Lexikon der Neurowissenschaft: Agrin
Agrin s, E agrin, Heparansulfat-Proteoglykan mit einer mittleren Molekülmasse von 400000, das an der synaptischen Basallamina der motorischen Endplatte und an anderen Basalmembranen lokalisiert ist. Etwa 50% der Molekülmasse von Agrin beruht auf der enormen Glykosylierung seiner Polypeptidkette. In den meisten Basalmembranen ist die Funktion von Agrin noch weitgehend unbekannt. Eine entscheidende Rolle spielt dieses Molekül bei der Ausbildung synaptischer Strukturen an der motorischen Endplatte während der embryonalen Entwicklung und der Regeneration. Bei der embryonalen Entwicklung einer neuromuskulären Synapse wird Agrin lokal am Nervenende des heranwachsenden Motoaxons sekretiert und stabil in die neuentstehende Basallamina eingebaut. Die spezifische Bindung von Agrin an einen Rezeptor (Agrinrezeptor) auf der Muskelfaser löst einen Signaltransduktions-Mechanismus aus, welcher in der Folge zur Entstehung postsynaptischer Strukturen wie z.B. die Aggregation von Acetylcholinrezeptoren oder Acetylcholin-Esterase an der Kontaktstelle zur Nervenzelle führt (Agrinhypothese). – Agrin besteht aus vielen verschiedenen Domänen, was typisch für große, extrazelluläre Proteoglykane ist. Der N-Terminus enthält eine Laminin-bindende Domäne, die dafür sorgt, daß das Molekül nach der Sekretion von der Nervenzelle in die synaptische Basallamina eingebaut wird und fester Bestandteil dieser Struktur bleibt. Im weiteren besteht Agrin aus vielen Follistatin-, Laminin- und EGF-ähnlichen Domänen. Die letzteren zwei Domänentypen bilden den C-terminalen Bereich des Moleküls, der insbesondere für die Bindung an den Agrinrezeptor und somit der Bildung synaptischer Strukturen verantwortlich ist. Alternatives mRNA-Spleißen in diesem Molekülteil – drei Spleißstellen sind beschrieben – führt zu Isoformen, die unterschiedliche Aktivitäten beim Aufbau synaptischer Strukturen aufweisen. Eine Spleißstelle erweist sich dabei als besonders kritisch. Von insgesamt fünf bislang nachgewiesenen Isoformen – theoretisch sind insgesamt 16 Isoformen denkbar – haben zwei überhaupt keine synaptische Aktivität. Im Gegensatz zu den aktiven Agrinisoformen werden solche inaktiven Isoformen auch von nicht-neuronalen Zellen wie z.B. Muskelzellen hergestellt. – Die enorme Bedeutung von Agrin für die Entwicklung neuromuskulärer Synapsen konnte mit gentechnisch veränderten Mäusen, die keine aktiven Agrinisoformen mehr herstellen, gezeigt werden. Diese Mäuse bilden keine funktionstüchtigen neuromuskulären Synapsen und sterben folglich bei der Geburt, wahrscheinlich weil sie nicht atmen können. In einem weiteren Experiment konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß ein kompletter postsynaptischer Apparat aufgebaut wird, wenn eine neuronale, aktive Agrinisoform ektopisch in der Muskelfaserbasalmembran deponiert wird, d.h., daß Agrin die Bildung einer synaptischen Struktur induzieren kann. – Agrin kommt auch im Zentralnervensystem, z.B. auch in der Netzhaut, vor und ist dort wahrscheinlich wie in der motorischen Endplatte an der Synapsendifferenzierung beteiligt. Agrinhypothese.
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