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Lexikon der Neurowissenschaft: Apoptose

Apoptose w [von griech. apoptosis = das Abfallen, z.B. eines Blattes], programmierter Zelltod, Selbstmordprogramm der Zelle, E apoptosis, ein streng geregelter physiologischer Vorgang in der Art eines "Zellselbstmords", der für Entwicklung, Erhaltung und Altern vielzelliger Organismen eine wichtige Rolle spielt und bei dem einzelne Zellen planmäßig eliminiert werden. Im Gegensatz zu typischen nekrotischen Zellen (Nekrose) erkennt man apoptotische Zellen im Mikroskop an distinkten morphologischen Veränderungen: Schrumpfung der Zelle, Chromatinkondensierung, Fragmentierung des Zellkerns und letztlich der ganzen Zelle. Die charakteristische DNA-Fragmentierung läßt sich mittels Gelelektrophorese als Leitermuster (DNA-laddering) darstellen. – Eine wichtige Rolle spielt die Apoptose bei Embryonalentwicklungen. Für die Entscheidung, welche Zellen durch diesen physiologischen Zelltod eliminiert werden, spielen Signale von anderen Zellen eine wichtige Rolle. Zum Beispiel gehen NGF-abhängige (Nervenwachstumsfaktor) sympathische Nervenzellen in Apoptose, wenn ihnen dieser Faktor vorenthalten wird. Gerade bei der Entwicklung des Nervensystems ist die gezielte Elimination von Nervenzellen durch Apoptose ein zentraler Vorgang. – Bei zahlreichen Krankheiten hat man inzwischen die Beteiligung apoptotischer Prozesse erkannt, so z.B. bei neurodegenerativen Krankheiten. Die Induktion der Apoptose bei sich nicht teilenden Zellen, wie z.B. den Nervenzellen, beeinträchtigt die Funktions- und Überlebensfähigkeit des betroffenen Organs. Ein unphysiologisch hohes Ausmaß an apoptotischen Prozessen im Nervensystem wird auch durch Sauerstoff- und Nährstoffmangel (Hirnischämie, Hypoxie, Schlaganfall) oder durch Neurotransmitter wie Glutaminsäure (Excitotoxizität) provoziert. Ob die Zelle einen apoptotischen oder nekrotischen Prozeß durchläuft, entscheiden Zeitpunkt und Intensität des auslösenden Reizes. So kommt es bei einem Hirninfarkt im Kernbereich des Gefäßverschlusses zu einem nekrotischen Zelluntergang, während in den minderdurchbluteten Randzonen des Infarktes (Penumbra) vornehmlich apoptotische Prozesse induziert werden, die zu einer Ausdehnung der Zelluntergänge und des Gewebeschadens führen. Viele Faktoren, die oxidativen Streß auslösen, sind gleichzeitig Apoptosesignale, so daß Sauerstoffradikalen (freie Radikale) eine entscheidende Bedeutung bei der Apoptoseinduktion zukommt. – Zahlreiche Gene sind mit der Apoptoseinduktion verbunden. Bei der Entwicklung des Nematoden Caenorhabditis elegans sterben 131 von insgesamt 1090 somatischen Zellen apoptotisch ab; ein Vorgang, der durch 14 Gene in geordneter zeitlicher Sequenz geregelt wird. An dem Zelltod sind 3 Gene beteiligt; 2 von ihnen, ced-3 und ced-4, müssen aktiv sein. Das dritte Gen (ced-9) muß inaktiv sein, damit die Zellen durch Apoptose eliminiert werden können. Gene, die in die Apoptose integriert sind, haben sich als sehr konserviert und damit homolog in verschiedenen Organismen erwiesen. Das Nematodengen ced-9 (ein Apoptoseinhibitor) zeigt 25% Sequenzhomologie zum Protoonkogen und Apoptoseblocker Bcl-2. Das ced-3-Genprodukt (ein Apoptosepromotor) der Nematoden besitzt Homologien zur Familie der Caspasen. Ein weiterer wichtiger Apoptose auslösender Faktor ist Bax. – Neben den Apoptosesignalen, die vom Kern kommen, gibt es Transmembranrezeptoren, die Apoptosesignale empfangen und in die Zelle weiterleiten können. CD95 (Fas-Rezeptor) ist für die Apoptoseeinleitung bei zahlreichen Krankheiten verantwortlich. Bei der Signaltransduktion über CD95 werden entweder rezeptorempfindliche Empfängerzellen über entsprechende Liganden gebunden (Fas-Ligand), oder die Rezeptoren selbst aggregieren infolge ihrer hohen Dichte und leiten das Apoptosesignal in die Zelle. Die CD95-Aktivierung führt ferner zur Spaltung von Sphingomyelin in der Membran und zur Freisetzung von Ceramiden. Ceramide sind daher weitere Mediatoren der Apoptose. - Die Aktivierung der Caspasen ist der entscheidende Schritt auf dem gemeinsamen Endweg der Apoptose ( siehe Abb. ). Ein kürzlich entdecktes Protein, "scaffold attachment factor" (SAF-A), das unter anderem an "scaffold-associated regions" (SAR-Regionen) der DNA bindet (Regionen, die ihrerseits an das Chromatingerüst binden), scheint für die Integrität des Kern-Chromatins von großer Bedeutung zu sein. Bald nach Eintritt der Zelle in die Apoptose wird es durch Caspasen gespalten, und im selben Zeitraum bricht das Chromatin im Kern zusammen. – Seit 1996 erscheinen viele Publikationen, in denen den Mitochondrien eine Hauptrolle bei der apoptotischen Signaltransduktion zugeschrieben wird. Der Zusammenbruch des mitochondrialen Transmembranpotentials ist neben der Chromatinkondensation und der DNA-Fragmentierung eines der frühesten Ereignisse im Apoptoseprozeß. Durch den Zusammenbruch des Protonengradienten wird die Atmungskette entkoppelt und damit die ATP-Bildung (Adenosintriphosphat) unterbrochen. Es kommt zur Bildung von freien Radikalen (Überproduktion von Superoxidradikal-Anionen), einer Oxidation von Coenzymen und Bildung von GSSG aus GSH.



Apoptose

Schematische Übersicht über Apoptoseereignisse:
Sowohl Schäden als auch physiologische Stimuli können über verschiedene Wege mit gemeinsamen Zwischenstufen zur Aktivierung von Caspasen und damit zur endgültigen Zellzerstörung führen. Über Kernrezeptoren (Transkriptionsfaktoren)wird die Expression Apoptose-auslösender Gene gesteuert; Cytokinrezeptoren aktivieren über Protein-Protein-Wechselwirkungen Caspasen direkt. Einige Inhibitoren (Bcl-2 und verschiedene Wachstumsfaktoren sowie virale Inhibitoren) können den Prozeß vor dem unwiderruflichen Ende blockieren, wobei crmA stabile Komplexe mit Caspasen bildet.
Abkürzungen: AIF = Apoptose initiierender Faktor, crmA = "cytokine response modifier A" (aus Kuhpocken isoliert), fas1 = fas-Ligand, IRF-1 = Interferon-Antwortfaktor 1, p35 = Baculovirus-Protein, SAPK = Streß-aktivierte Proteinkinase, TNF = Tumor-Nekrosis-Faktor, TNFR = Tumor-Nekrosis-Faktor-Rezeptor.

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