Chronobiologie [von griech. chronos = Zeit, bios = Leben, logos = Lehre] E chronobiology, die Wissenschaft von der Erforschung und Quantifizierung der Phänomene und Mechanismen biologischer Rhythmen bzw. der zeitlichen Organisation der Lebewesen. Sie beschreibt und erforscht die Zeitstruktur von Einzellern und komplexen Organismen, von Populationen und Ökosystemen. Der Aufbau von Struktur und Funktion der Lebewesen vollzieht sich in einem präzisen zeitlichen Raster sich periodisch wiederholender Vorgänge oder physiologischer Rhythmen. Biologische Oszillationen können auf allen Organisationsstufen des Lebens beobachtet werden und scheinen eine grundlegende Eigenschaft aller Lebewesen zu sein. Bereits in Einzellern sind sie nachgewiesen (z.B. Acetabularia, Euglena, Gonyaulax, Paramecium oder Pyrocystis). Der Funktionszustand von Einzelzellen oder Geweben, die Aktivität von Enzymen, die Wirkung von Hormonen, die Tätigkeit von Organen oder physiologischen Systemen, wie Atmung oder Blutkreislauf, die Ansprechbarkeit auf Gifte und Arzneimittel sowie die physische und psychische Leistungsfähigkeit sind zeitlichen Veränderungen unterworfen, die sich mit einer bestimmten Periodik wiederholen. – Das Frequenzspektrum biologischer Rhythmen reicht vom Millisekundenbereich (z.B. Aktivität einer Nervenzelle) über Sekunden (z.B. Herzschlag- und Atemfrequenz) über Stunden und Tage (z.B. Schlaf-Wach-Rhythmus) bis zu Monaten und Jahren (z.B. Fruchtbarkeitszyklus, Winterschlafrhythmen einiger Tiere usw.). Im wesentlichen zeigen zyklische biologische Prozesse und Funktionen eine Periodik, die synchron mit periodischen Schwankungen von Außenfaktoren läuft. Besonders wirksam sind geophysikalische Zyklen, die aus den Relativbewegungen von Sonne, Mond und Erde resultieren, wie der Wechsel von Tag und Nacht, der Gezeitenwechsel und der Mondphasenwechsel oder der Wechsel der Jahreszeiten. Die Organismen folgen nicht passiv den Umweltzyklen, sondern haben im Laufe der Evolution entsprechend der Außenrhythmik endogene Rhythmen entwickelt. Rhythmisches Verhalten biologischer Systeme ist systemimmanent und war offenbar von großem Selektionsvorteil. Die Biorhythmen erlauben es den Organismen, sich an geophysikalische Periodizitäten anzupassen, sich in Populationen zu koordinieren und ihre interne Zeitstruktur durch Synchronisation mit den Außenzyklen zu stabilisieren. Geophysikalische, ökologische und soziale Umwelt-Periodizitäten wirken als Synchronisatoren auf die endogenen biologischen Oszillatoren zellulären Ursprungs ein. Die Frequenzen der biologischen Oszillatoren haben sich im Laufe der biologischen Evolution ungefähr den wesentlichsten Umweltzyklen angeglichen, so daß sie durch diese im Rahmen eines bestimmten Mitnahmebereichs synchronisiert werden können. Außenrhythmen, die eine endogene Periodik synchronisieren, nicht aber Ursache dieser Periodik sind, werden als Zeitgeber (J. Aschoff, 1951) bezeichnet. Die wichtigsten Zeitgeber sind Licht und Temperatur. Licht wird von speziellen Photorezeptoren wahrgenommen; bei Tieren über die Augen oder das Pinealauge, oder über Photorezeptoren in der Epiphyse direkt im Gehirn oder über die Haut (Cryptochrome; Hautlichtsinn). Für die in den Erbanlagen programmierte und über den Stoffwechsel realisierte Circa-24-Stunden-Periodik hat F. Halberg 1954 den Begriff "circadian" (circa = ungefähr; dies = Tag) eingeführt (circadianer Rhythmus). – Bei der Synchronisation zellulärer Oszillation in Geweben und Organen des gesamten Organismus spielen neurale und humorale Funktionen eine entscheidende Rolle. Die durch den Tagesrhythmus ermöglichte Chronometrie (innere Uhr) ist die Grundlage sowohl zeitlicher und räumlicher Orientierung (Sonnenkompaß, Kompaßorientierung) als auch der Synchronisation von Entwicklungs- und Fortpflanzungszyklen im Lunar- und Jahresrhythmus, z.B. bei der Meeresmücke Clunio und dem Palolowurm der Südsee (Lunarperiodizität). Die Synchronisation an die äußeren Zeitgeber bedeutet eine Frequenzsynchronisation der circadianen Rhythmik und keine Phasensynchronisation. Die Phasenlage der einzelnen Tagesrhythmen eines Organismus zur Umweltperiodik und zueinander gehorcht einer funktionalen Ordnung, die als circadiane Organisation bezeichnet wird. Unter Bedingungen externer Desynchronisation durch unphysiologische Zeitgeberzyklen oder Ausschaltung aller äußeren Zeitgeber in konstanten Laborbedingungen kann eine interne Desynchronisation entstehen, die zu chronopathologischen Reaktionen führt. Solche "Desynchronosen" werden z.B. beobachtet nach transmeridionalen Flügen (jet-lag) und bei Schichtarbeit. Durch eine "Chronodiät" oder eine Ganzkörperbestrahlung im Rhythmus des lokalen Licht-Dunkel-Wechsels ist es möglich, die Stoffwechseldesynchronisation gezielt zu behandeln. – Die Spontanperioden endogener circadianer Rhythmen werden sichtbar unter konstanten Bedingungen von Licht und Temperatur (sogenannte freilaufende Bedingungen). Dies beweist, daß die biologische Uhr auch ohne äußere Zeitgeber weiterlaufen kann. So wurde beim Menschen in speziell für die Untersuchung der endogenen Uhr konstruierten Bunkern eine Aktivitätsperiodik von ca. 24 Stunden festgestellt, häufig etwas länger, wobei den Probanden jegliches Zeitgefühl abhanden kam. Über längere Zeiträume kann es zu einer kontinuierlichen Verschiebung der Phasenlage zur Uhrzeit kommen. Für die Spontanperiode des endogenen Rhythmus sind die Erbanlagen verantwortlich. Bei "Frühaufstehern" läuft die innere Uhr schneller als bei "Nachteulen". – Die Steuerung von Wachstum, Entwicklung und Verhalten in Abhängigkeit von der jahreszeitlichen Änderung der Tageslänge stellt eine der bedeutendsten Anpassungen der Organismen dar, den Photoperiodismus. Die Erforschung des Photoperiodismus hat wesentlich zur Beschreibung der biologischen Uhren und ihrer Wechselwirkungen mit Photorezeptoren beigetragen. Die Organismen registrieren über Photorezeptoren den Licht-Dunkel-Wechsel und messen die Tageslänge mit Hilfe der circadianen Rhythmik. Diese ist eine Funktion des gesamten Stoffwechselgefüges der Zelle. Ihre Frequenz ist weitgehend unabhängig von der Umgebungstemperatur. Diese Stabilität oder Homöostase der Periodenlänge ist eine wichtige Voraussetzung dafür, daß die circadiane Rhythmik als präzise physiologische Uhr wirkt und selbst Änderungen der Tageslänge von nur 5 Minuten pro Woche noch messen kann. – Es besteht die Möglichkeit, daß eine circadiane Rhythmik im Energiestoffwechsel die Grundlage photoperiodischer Zeitmessung ist und daß die Rhythmik der Empfindlichkeit membrangebundener Photorezeptoren auf einer circadianen Rhythmik im Energiezustand der Membran beruht. Auf dieser Basis kann eine Rhythmik im Energiestoffwechsel das Wachstum und die Differenzierung sowie das Verhalten zeitlich und räumlich koordinieren und kontrollieren (siehe unten). – Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der endogenen Zeitmessung hat besonders von Rhythmikmutanten von Drosophila melanogaster und Neurospora profitiert. Es konnte z.B. gezeigt werden, welche Genprodukte für die Synthese von Komponenten der circadianen Rhythmik von Drosophila verantwortlich sind. Aus einem Zusammenwirken der durch die Gene period (per) und timeless (tim) codierten Proteine mit ihrer eigenen mRNA kommt es zu Rhythmen der Protein- und Transkriptgehalte im Tagesverlauf, die sich auch unter konstanten Außenbedingungen fortsetzen ( siehe Zusatzinfo ). Bei Maus und Mensch wurde ein Gen isoliert, das starke Homologie zum per-Gen von Drosophila aufweist. PER, TIM u.a. beeinflussen als Transkriptionsfaktoren in Rückkopplungsschleifen ihre eigene Produktion über Schwellenwerte. Für die Interaktion der Transkriptionsfaktoren spielen Phosphorylierungs-/Dephosphorylierungsreaktionen eine entscheidende Rolle – und somit eine Kopplung an den Energiestoffwechsel. Die Wechselwirkungen können in verschiedenen Organismen stark variieren. Bei Säugern konnte z.B. gezeigt werden, daß Cryptochrom, ein lichtempfindliches Protein, zusammen mit PER die Produktion der Proteine clock und Bma1 hemmt. Bei Fliegen (und auch bei Pflanzen) sind Cryptochrome Photorezeptoren, mit denen die circadiane Rhythmik durch Licht-Dunkel-Wechsel frequenzsynchronisiert wird. Wesentlich für die Regelkreise der rhythmischen Proteinsynthese bei Eukaryoten sind Transportvorgänge zwischen Kern und Cytoplasma, die die circadian-rhythmische Verfügbarkeit von Transkriptionsfaktoren steuern. Die Feedback-Regelung oszillierender Transkriptionsraten scheint ein universelles Prinzip (circadian-)rhythmischer Proteinsynthese zu sein. Die Regelung von Entwicklung und Verhalten erfordert die Integration einer Vielzahl von endogenen (z.B. Ca²⁺, pH-Wert) und exogenen (Licht, Temperatur, biotische und abiotische Stressoren) Signalen, die das komplexe Muster der Genexpression regeln. Die Anpassung der biologischen Systeme erfordert das kombinatorische Zusammenspiel einer begrenzten Zahl von Transkriptionsfaktoren als Grundlage für ein komplexes Spektrum der Genexpression. – Da die circadiane Rhythmik eine Systemeigenschaft der Zelle ist, müssen in Vielzellern die einzelnen Zellen, Gewebe und Organe zur endogenen Rhythmik des Organismus synchronisiert werden. Die z.B. in der Lauf-Aktivität von Tieren zum Ausdruck kommende circadiane Periodik beruht entweder auf einer Interaktion vieler Oszillatoren zu einer gemeinsamen Frequenz oder auf der Schrittmacherfunktion bestimmter Zellen oder Gewebe. Gerade bei tierischen Systemen findet sich häufig ein zentralnervös lokalisierter Schrittmacher (Nucleus suprachiasmaticus, Epiphyse ; siehe Abb. 1 ). Beim Ausfall des übergeordneten Schrittmachers können einzelne Gewebe oder Organe eine eigene Periodizität ausprägen und zu einer Desynchronisation der zeitlichen Organisation des Lebewesens führen, die unter Umständen den Zusammenbruch des Organismus zur Folge hat. – Der Nucleus suprachiasmaticus (Abk. NSC) ist ein bilaterales Geflecht aus ca. 10000 Neuronen im vorderen Hypothalamus unterhalb des Chiasma opticum. Er erhält Informationen aus den retinalen Photorezeptoren über den monosynaptischen retinohypothalamischen Trakt. Eine totale bilaterale Zerstörung des NSC oder seine chirurgische Isolation (Läsion der Efferenzen) unterbricht viele, aber nicht alle circadianen Rhythmen. Eine elektrische Stimulation des NSC kann die Periodenlänge eines Rhythmus verändern. Die Periodenlänge ist sogar mit dem NSC transplantierbar (z.B. bei Ratten und Hamster), wobei sich immer das Transplantat durchsetzt. Der NSC wirkt auch bei Erblindung infolge einer Durchtrennung der Sehnerven (Opticus). Er projiziert in den Thalamus und verwendet u.a. Vasopressin, Neurophysin und das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) als Transmitter. Er beeinflußt die motorische Aktivität, das Trink- und Sexualverhalten, die Körpertemperatur, den Schlaf-Wachzyklus und die Synthese oder Sekretion von Hormonen wie adrenocorticotropes Hormon, Corticosteron (Corticosteroide), Prolactin, Melatonin und die Gonadotropine. Aber auch ohne den NSC persistieren viele endogene Rhythmen. – Bei Wirbeltieren kommt dem Pinealorgan (Epiphyse) eine zentrale Bedeutung bei der Übersetzung von photoperiodischen Signalen in eine Umsteuerung des Stoffwechsels zu ( siehe Abb. 2 ). Bei niederen Wirbeltieren, wie Fischen, Amphibien und Reptilien, ist das Pinealorgan vorwiegend Photorezeptor, dessen elektrische Aktivität in Abhängigkeit von der Belichtung wechselt. Bei Vögeln zeigt das Pinealorgan eine circadiane Rhythmik, ist Photorezeptor und kontrolliert höchstwahrscheinlich die Bewegungsaktivität und die Körpertemperatur durch die Sekretion des Hormons Melatonin. Bei Säugetieren ist das Pinealorgan eine Drüse (Zirbeldrüse), die nicht auf direkte Beleuchtung reagiert, jedoch über Signale, die von den Augen kommen, gesteuert wird. Die Produktion von Melatonin wird über eine Rhythmik des Schlüsselenzyms N-Acetyl-Transferase geregelt. Auch beim Menschen wird eine photoperiodische Steuerung der Melatoninproduktion beobachtet ( siehe Abb. 3 ). – Seit Beginn des 19. Jahrhunderts wurde ein Einfluß der diurnalen Rhythmen auf Gesundheit und Krankheit vermutet; die Sterblichkeit z.B. ist in frühen Morgenstunden höher als zu anderen Zeiten. Im Rahmen der Chronopharmakologie werden zeitabhängige Effekte von Arzneimittelwirkungen erforscht und genutzt. Nachgewiesen sind Rhythmizitäten in der Produktion bzw. Freisetzung von Hormonen, den Aktivitäten von Immunzellen, Herzschlagfrequenz, Blutdruckschwankungen usw. (Chronophysiologie). Auch die mentale Befindlichkeit (z.B. Stimmung, Aktivität, Leistungsfähigkeit, Lernen und Gedächtnis) schwankt im Laufe eines Tages, aber es existiert hier kein für alles gültiger Rhythmus. Relativ häufig ist die "Winterdepression" (seasonal affective disorder, SAD), die durch helles Licht gelindert werden kann (Lichttherapie, insbesondere morgens). – Störungen der zeitlichen Organisation von Entwicklungsabläufen sind vermutlich bei der Umschaltung vom normalen Wachstum zum Tumorwachstum beteiligt. Aufwachrhythmus, biologischer Rhythmus, Biorhythmik, clock, frequency, Nachtpause, period, Vogelzug.

E.W./R.V.

Lit.: Aschoff, J. (Hrsg.): Circadian clocks. Amsterdam 1965. Brady, J. (Hrsg.): Biological timekeeping. Cambridge, u.a. 1982. Bünning, E.: Die physiologische Uhr. Circadiane Rhythmik und Biochronometrie. Berlin, Heidelberg, New York 1977. Edmunds, L.N.: Cellular and molecular bases of biological clocks. Berlin u.a. 1988. Engelmann, W., Klemke, W.: Biorhythmen. Heidelberg 1983. Hildebrandt, G., Moog, A.R., Raschke, F. (Hrsg.): Chronobiology and chronomedicine. Frankfurt 1986. Hildebrandt, G., Moser, M., Lehofer, M.: Chronobiologie und Chronomedizin. Stuttgart 1998. Johnsson, A.: Zur Biophysik biologischer Oszillatoren. In: Hoppe, W., Lohmann, W., Markl, H., Ziegler, H. (Hg.): Biophysik. Berlin 21982. Lemmer, B.: Chronopharmakologie. Stuttgart 1984. Meier-Koll, A.: Chronobiologie. München 1995. Moore-Ede, M.C., Sulzmann, F.M., Fuller, C.A.: The Clocks That Time Us. Cambridge/Mass., London 1982. Rensing, L.: Biologische Rhythmen und Regulation. Stuttgart 1973. Saunders, D.S.: Insect Clocks. Oxford u.a. 1982. Touitou, Y., Haus, E. (Hrsg.): Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine. Berlin u.a. 1992. Winfree, A.T.: Biologische Uhren. Zeitstrukturen des Lebendigen. Heidelberg 1988.

Chronobiologie

Die maximalen Konzentrationen der PER- und TIM-Proteine sind zum maximalen Gehalt an per- und tim-mRNA zeitlich verschoben. Grundlage für dieses Zeitverhalten ist eine autoregulatorische negative Rückkopplung. PER und TIM bilden ein Heterodimer, das am Ende der Lichtphase aus dem Cytoplasma in den Zellkern gelangt und dort die Expression von per und tim hemmt. Zu Beginn der Lichtphase findet dadurch keine Transkription dieser Gene mehr statt. Im Tagesverlauf werden diese beiden Proteine wieder abgebaut, so daß die Expression von per und tim wieder beginnt, um einen neuen Zyklus einzuleiten.

Chronobiologie

Abb. 1: circadian rhythmische Verhaltenssteuerung des Menschen durch die Licht-Dunkel Synchronisation des Nucleus suprachiasmaticus als übergeordnetem Schrittmacher.

Chronobiologie

Abb. 2: schematische Darstellung der Photorezeptor-Oszillator-Systeme der Wirbeltiere

Chronobiologie

Abb. 3: grundlegende Regelvorgänge bei der Melatonin-Synthese in Säugern. Die circadiane Rhythmik des Nucleus suprachiasmaticus (NSC) wird über Signale von der Retina durch den täglichen Licht-Dunkel-Wechsel zu exakt 24 h synchronisiert. Der NSC steuert über den Nucleus paraventricularis (NPV) das Hinterhirn, das Rückenmark und das Ganglion cervicale superior (GCS) sowie über β- und α-adrenerge Rezeptoren mittels Noradrenalin (NA) die Melatoninproduktion des Pinealorgans.