Gentherapie w [von griech. genesis = Entstehung, therapeuein = bedienen, heilen], E gene therapy,bisher meist noch im experimentellen Stadium befindliche Methode, durch gezielte Veränderungen des menschlichen Erbguts erblich bedingte Krankheiten (Erbkrankheiten) zu korrigieren. Die Gentherapie bedient sich molekularbiologischer Verfahren, mit deren Hilfe ein oder mehrere Gene zu medizinisch-therapeutischen Zwecken in Zellen eines Gewebes eingeschleust werden, um dort exprimiert zu werden. Wichtige Voraussetzungen zur klinischen Anwendung gentherapeutischer Methoden wurden in den letzten Jahren geschaffen: die Entwicklung rekombinanter DNA-Technologie, die Identifikation und Charakterisierung von Genen und Mutationen, welche menschliche Erkrankungen verursachen, die Herstellung von transgenen Mäusen als Modelle menschlicher Erkrankungen sowie die Entwicklung viraler Vektoren (z.B. Retroviren, Adenoviren) für den Gentransfer (Gentechnologie). – Die Forschung auf dem Gebiet der somatischenGentherapie beschäftigt sich mit dem Einbringen körperfremder Nucleinsäuren in differenzierte Körperzellen (Somazellen) eines Organismus oder deren Vorläuferzellen und die Expression der codierten Proteine mit therapeutischer Zielsetzung, z.B. um Defekte der Zellen zu kompensieren ( siehe Zusatzinfo ). Die Therapie bleibt auf den Empfänger beschränkt, und die übertragenen Gene können nicht weitervererbt werden; der Vorgang entspricht einer Gentransplantation, wobei das eingeschleuste Gen den Ausfall eines mutierten Gens ausgleichen soll. – Generell lassen sich zwei Ansätze zum Gentransfer unterscheiden: Bei der Ex-vivo-Gentherapie werden dem Patienten Zellen (z.B. Leukocyten, Fibroblasten, Hepatocyten, Stammzellen des Knochenmarks) entnommen, in Zellkultur gehalten und außerhalb des Körpers (in vitro) mit gesunden Kopien des betroffenen Gens ausgestattet. Anschließend erfolgt die Rückübertragung der rekombinanten Zellen in den Körper, mit der Hoffnung, daß das entsprechende Gen abgelesen und ein funktionierendes Genprodukt gebildet wird. Bei der In-vivo-Gentherapie werden gesunde Gene vor Ort (in situ) in das zu behandelnde Gewebe gebracht (ohne Umweg über die Zellkultur). Dies ist natürlich nur sinnvoll, wenn sich die Gendefekte an einem definierten Ort äußern, z.B. in einem Tumor oder in einem bestimmten Organ. Der Gentransfer kann z.B. mit Hilfe von viralen Vektoren, Lipidkomplexen oder auch als "nackte" DNA erfolgen. – Zur Zeit können nur monogene und rezessive Erbkrankheiten behandelt werden, und es sind nur konstitutiv exprimierte Gene ersetzbar. Liegt eine komplizierte Genregulation vor, müssen mehrere Genprodukte koordiniert exprimiert werden oder muß zur Heilung die Expression eines defekten Gens ausgeschaltet werden, so ist eine gentherapeutische Behandlung noch nicht möglich. Ebenso sind Erbkrankheiten, die auf chromosomalen Aberrationen oder auf der Vermehrung einzelner Chromosomen beruhen (z.B. Down-Syndrom), mit der somatischen Gentherapie nicht zu heilen. Die therapeutischen Erfolge der Gentherapie sind bislang noch recht bescheiden, u.a. weil die Effizienz der Genübertragung in die Zielzellen sehr gering ist, die Expression der Gene nach wenigen Wochen abnimmt oder verschwindet und beim Einschleusen von Genen mit Hilfe von abgeschwächten Retroviren die Insertion ins Genom der Wirtszelle auf nicht kontrollierbare Weise erfolgt. – Die meisten Gentherapieanträge im Bereich des Zentralnervensystems wurden in den letzten Jahren in der Tumortherapie gestellt, vor allem zur Therapie maligner Hirntumore wie des Glioblastoms. Bei neurodegenerativen Krankheiten wurden Versuche zur Applikation neurotropher Faktoren unternommen. Ferner wurden verstärkt die molekularen Mechanismen der Infektion und der Immunsuppression bei HIV-Infektionen erforscht (AIDS). Das tiefere Verständnis immunpathologischer Mechanismen wird auch gentherapeutische Ansätze für andere immunvermittelte Erkrankungen, wie z.B. der multiplen Sklerose ermöglichen. In der Neurologie könnte sich als Modell für die Testung gentherapeutischer Strategien das verfügbare Mausmodell der amyotrophen Lateralsklerose etablieren. Alle Versuche, den angeborenen Muskelschwund (Duchenne-Muskeldystrophie) gentherapeutisch zu heilen, schlugen bisher fehl. Bei diesen Forschungen wurde aber ein zum defekten Muskelprotein Dystrophin eng verwandtes Protein, das Utrophin, entdeckt, das bei Mäusen die Funktion des Dystrophins übernehmen kann. Nächster Schritt der Forscher ist jetzt die gezielte Stimulierung des in den Zellen vorhandenen Utrophin-Gens. – Die bisher beschriebenen Ansätze der somatischen Gentherapie haben eine Linderung von Beschwerden oder eine Heilung angeborener oder erworbener Erkrankungen zum Ziel. Strategien des fetalen (intrauterinen) Gentransfers sind ebenfalls denkbar, um beispielsweise Stoffwechseldefekte zu beheben, die in der frühen Embryonalentwicklung schwere Schäden verursachen. Gentechnische Eingriffe an Keimzellen (Ei- und Samenzelle), die Keimbahntherapie, hätten jedoch unüberschaubare Auswirkungen auf nachfolgende Generationen und sind nach derzeitigem Recht in Deutschland nicht erlaubt. Das bisher lückenhafte Verständnis der genetischen Grundlagen von Krankheiten wird in den nächsten Jahren enorm wachsen; im Rahmen des Human-Genom-Projekts wird die Anordnung der menschlichen Gene, ihre Funktion und Regulation in absehbarer Zeit weitgehend entschlüsselt werden. Die experimentellen Ansätze der Gentherapie beinhalten heute auch bereits degenerative Erkrankungen ohne charakteristischen Gendefekt, Tumoren und Infektionen, ein Ausdruck der großen Hoffnungen, die in diese Therapien gesetzt werden. Allerdings steht die Gentherapie insgesamt, und insbesondere die im Nervensystem, gewiß heute noch am Anfang, hier ist noch viel Entwicklungsarbeit zu leisten. Mit der Möglichkeit der gezielten Manipulation des Erbguts, auch über Artgrenzen hinweg, ist eine Diskussion über die Gentherapie bzw. -technologie in Gang gekommen, die die ethisch und moralisch vertretbaren Grenzen des gentechnologisch Machbaren, die Auswirkungen gentechnisch veränderter Organismen auf die Umwelt und die möglichen sozialen Folgen für die Gesellschaft in den Mittelpunkt stellt. Ethische Probleme in der Neurowissenschaft.

Sa.K.

Gentherapie

Wenn Zellen aufgrund von fehlerhaften Genen bestimmte Proteine nicht oder in fehlerhafter Menge bzw. Struktur herstellen, so kann dies krankhafte Veränderungen hervorrufen. Derzeit sind mehr als 4000 Erbkrankheiten bekannt, die auf angeborenen Defekten jeweils einzelner Gene beruhen. Andere Leiden, wie etwa Krebs (Tumore) und AIDS werden zu einem gewissen Grade durch Fehlfunktionen einzelner oder mehrerer Gene, die z.B. Proteine des Abwehrsystems produzieren, verursacht. Bei den neurodegenerativen Erkrankungen, die durch einen fortschreitenden Verlust von definierten Neuronenpopulationen im Zentralnervensystem charakterisiert sind, z.B. die Alzheimer-Krankheit oder die Parkinson-Krankheit, liegt der Forschungsschwerpunkt derzeit auf der Aufdeckung genetischer Ursachen von familiären Formen dieser Erkrankungen. V