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Lexikon der Neurowissenschaft: Langzeitpotenzierung

Langzeitpotenzierung w, E long term potentiation (Abk. LTP), Stunden oder gar Tage anhaltende Verstärkung der synaptischen Übertragung nach einer kurzen Serie von Aktionspotentialen in einer präsynaptischen Nervenfaser. Die Langzeitpotenzierung wird überwiegend an erregenden Synapsen beobachtet und ist im Hippocampus besonders ausgeprägt, wo sie experimentell durch eine kurze, hochfrequente Reizung eines hippocampalen Faserbündels ausgelöst werden kann. LTP kommt aber z.B. auch an Synapsen des vegetativen Nervensystems vor. Hippocampale LTP wird als zelluläres Paradigma für Lernen angesehen; jedoch sind auch voneinander abweichende Veränderungen von hippocampaler LTP und Lernen beobachtet worden. Eine weitere mögliche Bedeutung der LTP liegt in der dauerhaften Ausbildung funktioneller synaptischer Verknüpfungen. Kennzeichen der LTP sind Eingangsspezifität, Kooperativität und Assoziativität. Bleibt die Verstärkung auf den aktivierten synaptischen Eingang beschränkt, spricht man von homosynaptischer Langzeitpotenzierung. Bei der heterosynaptischen Langzeitpotenzierung werden nicht stimulierte Synapsen an demselben Neuron ebenfalls verstärkt. An einigen Synapsen, den sogenannten Hebb-Synapsen, muß die präsynaptische Aktivität mit postsynaptischer Depolarisation durch andere erregende Zuflüsse einhergehen, um sich zu stabilisieren. Außerdem gibt es synaptische Eingänge, die selbst keine LTP auslösen, es sei denn, tetanische Stimulation eines solchen Eingangs wird mit Stimulation eines anderen Eingangs, der durch hohe Übertragungssicherheit (Synapsenstärke) gekennzeichnet ist, gepaart, so daß es zu Ausbildung einer assoziativen LTP kommt. Das Pendant zu assoziativer LTP könnte assoziatives Lernen sein, z.B. die Konditionierung des Lidschlußreflexes durch ein gleichzeitiges akustisches Signal. Der Extinktion der Konditionierung entspräche assoziative Langzeitdepression. Kooperativität bedeutet, daß eine gewisse Anzahl von Synapsen aktiviert werden muß, um LTP auszubilden. Sowohl prä- als auch postsynaptische Mechanismen können zu LTP beitragen. – Folgende Phasen werden unterschieden: Induktion, Expression und Aufrechterhaltung der LTP (Details siehe Abb. ). Für die Induktion spielen NMDA-Rezeptoren (Glutamatrezeptoren) und intrazelluläres Calcium als Koinzidenzdetektoren eine wichtige Rolle, allerdings gibt es auch Formen von LTP, die ohne die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren auftreten. Zur Expression kann die Aktivierung von metabotropen Glutamatrezeptoren und Dopaminrezeptoren beitragen, die selbst wieder Kaskaden intrazellulärer Reaktionen unter Vermittlung sekundärer Boten auslösen, die letztendlich Rezeptoren, Ionenkanäle und die synaptische Freisetzung von Neurotransmittern beeinflussen. Eine besondere Rolle spielt möglicherweise Stickoxid (NO), das retrograd von postsynaptischen Zellen freigesetzt werden kann. Genexpression, Proteinsynthese und "de novo" Bildung von Synapsen sind an der Aufrechterhaltung der LTP beteiligt. Die Vielzahl möglicher Faktoren erklärt sich daraus, daß sich hinter dem operational definierten Begriff LTP sehr unterschiedliche zelluläre Vorgänge verbergen. Langzeitdepression, Synapsen.

U.M.



Langzeitpotenzierung

Grundlegende Prinzipien von LTP am Beispiel der Synapsen der perforanten Fasern und Schaffer-Kollateralen im Gyrus dentatus und der CA1-Region des Hippocampus:
1) Normale Signalübertragung:
Glutamat wird freigesetzt, wenn die Aktionspotentiale an das synaptische Endknöpfchen gelangen. Es diffundiert zur nachgeschalteten Zelle und bindet dort an die AMPA-Kanalrezeptoren. Diese öffnen sich, so daß Natrium-Ionen in die Postsynapse einströmen können und dort zu einer Depolarisierung führen. 2) Calcium-Einstrom durch NMDA-Rezeptoren: Bei der LTP-Ausprägung erfolgt zusätzlich noch die Öffnung von NMDA-Rezeptoren. Dies geschieht ebenfalls durch Glutamat, erfordert aber zuvor die spannungsabhängige Entfernung eines Magnesium-Ions in dem Rezeptor. Dazu ist eine postsynaptische Depolarisation notwendig, die dieses nachgeschaltete Neuron kurz vorher erfahren hat, wenn benachbarte Synapsen erregt worden sind. Löst sich das Magnesium-Ion, können neben Natrium-Ionen nun auch Calcium-Ionen in die Postsynapse einströmen. Das ist der entscheidende LTP-Auslöser. 3) Enzymaktivierung: Das einströmende Calcium löst daraufhin eine Kaskade unterschiedlicher biochemischer Reaktionen aus, indem es Enzyme aktiviert, zum Beispiel Proteinkinasen (wie die Calcium-Calmodulin-abhängige Kinase II, eine Tyrosinkinase und die Proteinkinase C) und Phospholipasen, ferner Phosphatasen und die Protease Calpain (Gedächtnismutanten). 4) Synaptische Verstärkung: Postsynaptisch können die Enzyme entweder die AMPA- oder die NMDA-Rezeptoren oder beide in ihrer Empfindlichkeit steigern oder in ihrer Zahl vermehren. Dadurch hat die gleiche Menge eintreffender Transmitter eine erhöhte Wirkung. Es kommt aber auch zu präsynaptischen Veränderungen. Dies geschieht durch einen retrograden Messenger, der von der Postsynapse zur Präsynapse hinüberdiffundiert. Dort werden Enzyme, z.B. Guanylatcyclasen, aktiviert, was letztlich zu einer erhöhten Transmitter-Ausschüttung führt. Als retrograder Botenstoff werden diskutiert: Stickstoffmonoxid (NO), Kohlenmonoxid, Arachidonsäure und der Blättchen-aktivierende Faktor PAF. 5) Cytologische Veränderungen: Bei langfristiger LTP kommt es zur Genaktivierung. Das gilt als Übergang vom Kurzzeitgedächtnis, das auf der synaptischen Verstärkung basierend auf subzellulären Veränderungen beruht, ins Langzeitgedächtnis, für das strukturelle Veränderungen grundlegend sind: neue synaptische Verbindungen. Zunächst werden frühe Gene wie c-fos und c-jun angeschaltet, die ihrerseits an der Aktivierung anderer Gene beteiligt sind. Die Folge können anatomische Veränderungen sein, nämlich die Verstärkung der betreffenden Synapsen, ihre Verdopplung oder die Bildung zusätzlicher Kontakte.
Auch die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGlu) sind an der LTP-Entstehung beteiligt. Glutamat kann dort binden und über ein G-Protein die membranständige Phospholipase C aktivieren. Diese ist am Inositolphosphat-Turnover beteiligt. Sie hydrolysiert PIP2 zu IP3 und DAG, welche zu einer Aktivierung der Proteinkinase C führen. Diese scheint die Empfindlichkeit von NMDA-Rezeptoren zu steigern. Über die Adenylatcyclase dürften die mGlu-Rezeptoren auch an der Regulation des cAMP-Spiegels beteiligt sein.

R.V.

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