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Lexikon der Neurowissenschaft: Neuroimmunologie

Essay

Harald Neumann

Neuroimmunologie

Die Neuroimmunologie (E neuroimmunology) beschreibt die vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Nervensystem und Immunsystem. Nervensystem und Immunsystem wurden früher sowohl anatomisch als auch funktionell als weitgehend voneinander getrennte und unabhängige Systeme angesehen. Es stellte sich aber heraus, daß das Nervensystem mit dem Immunsystem vielfach kommuniziert und in einer engen funktionellen Wechselbeziehung mit diesem steht. Im wesentlichen befaßt sich die neuroimmunologische Forschung mit drei Schwerpunkten: Immunreaktionen im Nervensystem, Interaktionen des Nervensystems mit dem Immunsystem (einerseits die Wirkungen des Immunsystems auf das Nervensystem, anderseits der Einfluß des Nervensystems auf das Immunsystem) und neuroimmunologische Erkrankungen.

Immunantwort im Nervensystem

Während einer Immunantwort werden den T-Lymphocyten körpereigene und fremde Antigene von Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert und von diesen erkannt. B-Lymphocyten können native Proteine erkennen und sich nach Antigenkontakt in Antikörper-produzierende Plasmazellen entwickeln. Die T- und B-Lymphocyten sind Träger der Antigen-spezifischen Immunantwort.
Das immunologische Verhalten und die Immunantwort im Zentralnervensystem unterscheiden sich deutlich von anderen Geweben. Die Immunantwort im Nervengewebe zeichnet sich durch einen besonderen Immunstatus mit einer verzögerten und abgeschwächten Immunantwort aus. Beispielsweise wird Gewebe mit anderen Histokompatibilitäts-Antigenen, das in das Zentralnervensystem transplantiert wurde, nur langsam abgestoßen. Das Nervensystem ist bis zu einem gewissen Grad vom Immunsystem abgeschirmt. Man bezeichnet diesen Immunstatus des Nervensystems als Immunprivileg. Ein wesentlicher Grund für das Immunprivileg des Nervensystems ist die Blut-Hirn-Schranke, die von eng miteinander vernetzten Endothelzellen gebildet wird und die das Hirnparenchym von den Immunzellen des Blutstroms trennt. Sie verhindert das unkontrollierte Eindringen von zirkulierenden Immunzellen und Serumproteinen wie Immunglobulinen und anderen löslichen Mediatoren in das Nervensystem. Weiterhin existiert im Zentralnervensystem keine klassische Lymphdrainage, die den Transport von Antigenen in das lymphatische Gewebe übernimmt. Ein weiterer wichtiger Grund für das Immunprivileg des Nervensystems ist die fehlende bzw. nicht nachweisbare Expression von MHC-Molekülen (Histokompatibilitäts-Antigene) im gesunden Nervensystem. Im Krankheitsfall hingegen wird die Expression von MHC-Molekülen auf verschiedenen Hirnzelltypen angeregt.
Trotz dieser immunologischen Besonderheiten des Zentralnervensystems gibt es dennoch eine effiziente Immunüberwachung des Nervengewebes. Die Aufgabe der Immunüberwachung wird vorwiegend von T-Zellen ausgeführt. Aktivierte T-Lymphocyten können im Gegensatz zu ruhenden die Blut-Hirn-Schranke passieren und das Gewebe des Zentralnervensystems durchstreifen, wahrscheinlich um Infektionen oder Tumoren zu verhindern. Die Einwanderung der T-Zellen in das Nervensystem ist unabhängig von der Antigen-Spezifität der T-Zellen. Für die Penetration der Blut-Hirn-Schranke wichtig sind Zelladhäsionsmoleküle (z.B. ICAM, VCAM, Selectine) auf den cerebralen Endothelzellen. Diese durch das Zentralnervensystem wandernden T-Lymphocyten können ihre Antigen-spezifische Wirkung erst entfalten, wenn ihnen "ihr" Antigen von den MHC-Molekülen präsentiert wird. Um mit den Antigen-präsentierenden Zellen in Kontakt treten zu können, produzieren die aktivierten T-Lymphocyten die pro-inflammatorischen Cytokine Interferon γ und TNF-α, die in fast allen Zelltypen MHC-Moleküle induzieren oder deren Expression erhöhen können. Im gesunden Nervensystem, das ein besonders anti-inflammatorisches Milieu aufweist, werden durch die entzündungsfördernden Cytokine (Entzündung) der vereinzelt eingewanderten T-Lymphocyten keine MHC-Moleküle aktiviert. Erst nach einer Schädigung des Nervengewebes lassen sich MHC-Moleküle auf verschiedenen Hirnzelltypen nachweisen. Von dem geschädigten Nervengewebe werden weitere inflammatorische und chemotaktische Mediatoren (Chemokine) freigesetzt, die die Infiltration von Immunzellen (Lymphocyten, Monocyten) aus der Blutzirkulation in das Nervengewebe fördern.

Interaktionen des Nervensystems mit dem Immunsystem

Immunsystem und Nervensystem können miteinander bidirektionell kommunizieren. Lösliche Mediatoren des Immunsystems können Einfluß auf die neuronale Funktion, Entwicklung und Differenzierung ausüben. Die Nervenzellen besitzen dazu Rezeptoren für klassische Mediatoren (Cytokine, Wachstumsfaktoren) des Immunsystems. Auf Nervenzellen wurden beispielsweise TNF-Rezeptoren, Interleukinrezeptoren und Interferonrezeptoren nachgewiesen. Cytokine des Immunsystems, die von infiltrierenden Immunzellen im Verlauf von entzündlichen Erkrankungen freigesetzt werden, können an diese Rezeptoren binden und den Funktionszustand der Neuronen verändern. Die Immunzellen und deren Cytokine haben nicht nur cytotoxische Effekte. Leukocyten und Makrophagen, die lokal in verletztes Nervengewebe appliziert wurden, können die neuronale Regeneration unterstützen. Diese bipolaren Effekte konnten auch für inflammatorische Cytokine gezeigt werden. Das pro-inflammatorische Cytokin TNF-α kann beispielsweise sowohl cytotoxische als auch neuroprotektive Wirkungen im Nervensystem entfalten. Auch komplexe Funktionen, wie Psyche und Verhalten, werden wahrscheinlich von inflammatorischen Cytokinen des Immunsystems beeinflußt. Die Konzentration der pro-inflammatorischen Cytokine Il-1, TNF-α und Il-6 ist im Rahmen von schweren infektiösen Erkrankungen im Blut erhöht und ruft bestimmte Funktionsveränderungen (z.B. Fieber, Schlafverhalten) im Zentralnervensystem hervor. Weiterhin konnte im Tierexperiment gezeigt werden, daß periphere oder intrathekale Injektion von inflammatorischen Cytokinen (z.B. Il-1) Fieber, Schlaf, Schmerz-Empfindung, Appetit und Verhaltensänderungen auslösen kann. Die Cytokine als neuromodulatorische Mediatoren können das Nervensystem entweder über die Blut-Hirn-Schranke erreichen, über Stimulation von peripheren Nervenfasern wirken oder direkt im Nervensystem produziert werden.
Das Immunsystem moduliert nicht nur das Nervensystem, sondern die immunologische Reaktionsbereitschaft und Funktion der Immunzellen wird auch durch das Nervensystem beeinflußt. Dazu exprimieren die Immunzellen Rezeptoren für neuronale Mediatoren (Neurotransmitter, Neuropeptide und neurotrophe Faktoren) auf ihrer Zellmembran. Auf T-Lymphocyten wurden Dopaminrezeptoren, Serotoninrezeptoren, VIP-Rezeptoren und trkA-Rezeptoren nachgewiesen. Der neuro-immune Dialog findet sowohl lokal als auch systemisch über lösliche, neuroendokrine Mediatoren der Blutzirkulation statt. Der lokale neuro-immune Dialog ist im Zentralnervensystem besonders vielfältig. Dort wird die Expression von MHC-Molekülen und damit die immunologische Reaktionsbereitschaft von Nervenzellen kontrolliert. Elektrisch aktive Neuronen können auf die immunologische Funktion von Gliazellen wirken und deren durch IFN-γ vermittelte Expression von MHC-Molekülen der Klasse II verhindern. Auch die Induzierbarkeit von MHC-Klasse-I-Molekülen in den Neuronen selbst wird durch den Aktivitätszustand der Neuronen moduliert. Neurotrophine (z.B. der Nervenwachstumsfaktor), die von aktiven Neuronen produziert und sezerniert werden, können die Expression von MHC-Klasse-II der Mikrogliazellen herunterregulieren. Einen lokalen neuro-immunen Dialog gibt es auch in den von peripheren Nervenfasern innervierten Immunorganen. Primäre und sekundäre Immunorgane werden von sympathischen, sensiblen und parasympathischen Nervenfasern innerviert. In Lymphknoten und Milz werden die Immunzellareale (die Keimzentren der B-Zellen ausgenommen) von einem dichten neuronalen Fasernetz durchzogen. Auch in der Darmschleimhaut lassen sich Neuropeptid-haltige Nervenfasern (Substanz P, CGRP, vasoaktives intestinales Peptid) in enger anatomischer Beziehung zu den Immunzellen des Abwehrgürtels nachweisen. Bei Entzündungen werden aus den peripheren Endigungen der innervierenden Spinalganglienneuronen in das Entzündungsgebiet Substanz P und CGRP freigesetzt. Diese Neuropeptidtransmitter können eine neurogene Entzündungsreaktion unterstützen, indem sie direkt auf Makrophagen wirken und die Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen (TNF-α, Il-1β) steigern. Neuere Befunde zeigen, daß typische neuronale Mediatoren auch von Immunzellen und vice versa Immunzellmediatoren auch von neuronalen Zellen produziert werden. Dies erweitert die komplexen neuroimmunologischen Interaktionen und läßt das Nerven- und das Immunsystem als ein integratives System erscheinen.
Die Auswirkungen von Streß, Verhaltenseinflüssen und psychosozialen Faktoren auf das Immunsystem und das neuroendokrine System sind Gegenstand der Psychoneuroimmunologie.

Neuroimmunologische Erkrankungen

Neuroimmunologische Erkrankungen sind primär nicht-infektiöse Krankheiten, die durch Entzündungsreaktionen im zentralen und peripheren Nervensystem oder im neuromuskulären System gekennzeichnet sind. Die multiple Sklerose, das Guillain-Barré-Syndrom und die Myasthenia gravis sind als neurologische Autoimmunkrankheiten typische neuroimmunologische Erkrankungen. Das körpereigene Gewebe wird durch einen immunologischen Angriff in seiner Funktion oder Struktur gestört bzw. zerstört, d.h., die Immunreaktion ist gegen körpereigene Antigene gerichtet.
Die Fähigkeit zwischen körpereigenen Antigenen (Autoantigenen) und fremden Antigenen zu unterscheiden, ist eine Grundvoraussetzung für das Immunsystem, um eingedrungene Mikroorganismen zu erkennen und zu zerstören. Diese Fähigkeit, unterschiedlich auf Fremdproteine und Autoantigene zu reagieren, müssen die T-Lymphocyten und B-Lymphocyten erst während ihrer Entwicklung lernen. Primär werden während der Lymphocytenreifung durch einen Prozeß der genomischen Rekombination heterogene B- und T-Lymphocyten gebildet, die die unterschiedlichsten Antigene erkennen können. Dieses vielfältige Immunrepertoire wird während der Entwicklung auf die körpereigenen Antigene abgestimmt. T-Lymphocyten durchwandern während der Reifung den Thymus und werden dort selektioniert, d.h., autoreaktive T-Lymphocyten werden im Thymus durch programmierten Zelltod (Apoptose) ausgesondert. Autoreaktive B-Lymphocyten werden bereits im Knochenmark zerstört. Diese Elimination von autoreaktiven Zellen durch Selektion der Lymphocytenklone ist jedoch nicht vollständig. Es lassen sich im Blut vereinzelt autoreaktive Lymphocyten nachweisen, die nach Aktivierung körpereigenes Gewebe angreifen können. Viele der neuroimmunologischen Autoimmunerkrankungen können im Tiermodell durch Aktivierung von autoreaktiven Lymphocyten imitiert werden. Die aktivierten, autoreaktiven Lymphocyten wandern über die Blutzirkulation durch den gesamten Körper und können in dem Zielorgan, in dem ihr Autoantigen exprimiert wird, ihre zerstörerische Wirkung entfalten. Der Angriff auf körpereigene Strukturen kann durch direkte cytotoxische T-Lymphocyten, Antikörper-vermittelte Makrophagenaktivität oder durch Antikörper-vermittelte Aktivierung des Komplement-Systems bewirkt werden. Die experimentelle allergische Encephalomyelitis (EAE) ist der Prototyp einer Gewebe-spezifischen, zellvermittelten Autoimmunerkrankung, die mit einer Entzündung des Zentralnervensystems einhergeht. Die Erkrankung wird in empfänglichen Tierstämmen durch Immunisierung mit körpereigenen Myelinproteinen (basisches Myelin-Protein, Proteolipid-Protein usw.) ausgelöst. Die Gabe des Myelin-Autoantigens zusammen mit einem Adjuvans (Mykobakterien-Öl-Gemisch) aktiviert autoreaktive T-Zellen, die das Gehirn infiltrieren und eine entzündliche Schädigung auslösen. Für Myelinproteine spezifische T-Zellen lassen sich aus Lymphknoten isolieren und kultivieren. Der Transfer der kultivierten Zellen in ein gesundes syngenes Tier zeigte, daß die T-Zellen für die entzündliche Erkrankung bei der experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis verantwortlich sind. Verlauf und Histologie des zerstörerischen Angriffs des Immunsystems gegen Hirnstrukturen in der EAE ähnelt denen der multiplen Sklerose ( siehe Zusatzinfo ).
Die Immunantwort ist nicht nur von Bedeutung bei Autoimmunerkrankungen des Nervensystems. Auch bei Infektionen und bei Tumoren des Nervensystems hat die Immunreaktion mit ihren Besonderheiten im zentralnervösen Parenchym eine wesentliche Bedeutung. In der Regel ist jedoch die Immunantwort im Zentralnervensystem verzögert und hat einen milderen Verlauf im Vergleich zu anderen Geweben. Neurodegenerative Krankheiten (Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit) werden ebenfalls von einer Entzündungsreaktion im Nervensystem begleitet. Histologisch lassen sich bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen sowohl eine Expression von MHC-Molekülen und Cytokinen als auch eine Aktivierung von Mikrogliazellen und eine Infiltration von T-Zellen nachweisen. Die Bedeutung der Aktivierung des Immunsystems im Verlauf von neurodegenerativen oder anderen Erkrankungen ist ein aktuelles Thema neuroimmunologischer Forschung.

Neuroimmunologie

Die multiple Sklerose ist die häufigste neuroimmunologische Erkrankung. Histologisch findet man eine Zerstörung der Myelinscheiden sowie perivaskuläre Infiltrate aus Lymphocyten, Plasmazellen und Makrophagen. Trotz der Analogien zum Tiermodell der EAE ist nicht gesichert, gegen welches Antigen die zerstörerische Immunantwort gerichtet ist. Autoreaktive T-Lymphocyten, die gegen basisches Myelinprotein (MBP) gerichtet sind, lassen sich nicht nur von Patienten mit multipler Sklerose, sondern auch von Normalpersonen isolieren.

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