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Lexikon der Neurowissenschaft: nicotinischer Acetylcholinrezeptor

nicotinischer Acetylcholinrezeptor, nicotinischer Acetylcholinrezeptor-Kanal (Abk. nAChRK), nicotinerger Acetylcholinrezeptor, n-Cholinozeptor, Abk. nAChR, E nicotinic acetylcholine receptor, ein Ionenkanal (intrinsisches Membranprotein), der aus fünf Untereinheiten besteht und sich nach Binden des Neurotransmitters Acetylcholin öffnet. Jede Untereinheit besteht aus vier membranspannenden Segmenten. Die Benennung dieses Acetylcholinrezeptor-Subtyps leitet sich von seinem selektiven Agonisten Nicotin ab, dem Hauptalkaloid der Tabakpflanze (Nicotiana tabacum). Nicotinische ACh-Rezeptoren gehören zu den Klasse-I-Rezeptoren, den ligandengesteuerten Ionenkanälen. Die Bindungsstelle für den Transmitter bzw. Agonist und die Transmembranpore sind in einem Makromolekül zusammengefaßt. Aktivierung des nicotinischen Rezeptors führt mit kurzer zeitlicher Verzögerung (Latenz < 5 ms) zum Öffnen der Kanalpore; er ist also ein Vermittler der schnellen synaptischen Übertragung. nAChR haben große transmembranäre Poren (0,65 nm × 0,65 nm). Sie sind für eine Vielzahl von Kationen durchlässig (Tl+ > Cs+ > K+ > Na+ > Li+ > Ca2+) und nicht permeabel für Anionen, gehören also zu den unselektiven Kationenkanälen. Von den physiologisch relevanten Kationen strömen nach Öffnen der Kanäle Na+ und in geringerem Umfang auch Ca2+ entlang ihrem elektrochemischen Gradienten in das Zellinnere ein, K+ verläßt es. Netto resultiert ein in das Zellinnere gerichteter Ionenstrom, die Zelle depolarisiert (Depolarisation); der nAChR ist also excitatorisch. Man findet ihn an erregbaren Zellen (z.B. zentrale, periphere sympathische und parasympathische Nervenzellen, Skelettmuskelzellen und sekretorische Zellen). In Muskeln werden über sie Endplattenpotentiale als Antwort auf neuronal freigesetztes Acetylcholin ausgelöst. Summierung dieser Endplattenpotentiale führt dann zur Entstehung von Muskelaktionspotentialen und letztendlich zur Muskelkontraktion. – Der muskuläre nAChR der motorischen Endplatte ist aus 2 α-, 1 β-, 1 γ- und 1 δ- Untereinheit zusammengesetzt ( siehe Abb. ). Die neuronalen nAChR sind nur aus α- und β-Untereinheiten zusammengesetzt, wobei insgesamt 8 verschiedene α-Untereinheiten und 3 verschiedene β-Untereinheiten bekannt sind. Die neuronalen nAChR kommen in unterschiedlichen Kombinationen aus ein, zwei, drei oder vier verschiedenen Untereinheiten vor. Zwei Schlangentoxine aus dem Gift der malaysischen Krait (Bungarus multicinctus) können als pharmakologisches Werkzeug zur Unterscheidung zwischen beiden Typen benutzt werden. Jeweils in nanomolaren Konzentrationen blockiert das α-Bungarotoxin selektiv muskuläre, das κ-Bungarotoxin selektiv neuronale nAChRK (Bungarotoxine). Alle nAChR besitzen zwei Bindungsstellen für Acetylcholin, die auf den α-Untereinheiten lokalisiert sind. nAChR desensibilisieren in fortgesetzter Gegenwart von Acetylcholin binnen einiger Sekunden, d.h., sie schließen und gewinnen ihre Sensitivität gegenüber Acetylcholin erst einige Sekunden bis Minuten nachdem der Agonist entfernt wurde wieder zurück. Der größte Teil der Informationen über die Struktur des nAChR stammt vom elektrischen Organ des Zitterrochens (Torpedo). Dieses besteht aus modifizerten Muskelzellen mit einer sehr hohen Dichte an nAChR.

W.N./S.Lz.



nicotinischer Acetylcholinrezeptor

Strukturmodell des nicotinischen Acetylcholin-Rezeptors:
Auf der linken Seite ist das Modell des Pentamers, bestehend aus α-, β-, γ- und δ-Untereinheiten, aus dem elektrischen Organ des Zitterrochens dargestellt. Eine der beiden α-Untereinheiten ist nicht abgebildet. Der extrazelluläre Teil des Kanals bildet einen trichterförmigen Eingang, der sich innerhalb der Lipidmembran verengt (0,65 nm × 0,65 nm). Jede Polypeptidkette der einzelnen Moleküluntereinheiten besteht aus vier transmembranären Segmenten (M1-M5). Wahrscheinlich begrenzt jeweils das Transmembransegment M2 der fünf Untereinheiten die Pore wie eingezeichnet. M2 bildet dabei die räumliche Struktur einer α-Helix, wie auf der rechten Seite der Abb. für die M2-Segmente der β- und γ-Untereinheit gezeigt wird.
Die Selektivität des Ionenkanals für Kationen beruht auf negativ geladenen hydrophilen Aminosäureseitenketten, die zur Pore hin weisen, während hydrophobe Aminosäuren ihre Reste zur Lipidschicht orientieren. Diese negativen Seitenketten von jeder der fünf Untereinheiten des Rezeptors ergänzen sich zu drei Ladungsringen an der Porenwand (1, 2, 3), die die Durchtrittsstelle für die Kationen markieren. Wenn ein Ion den Kanal passiert, trifft es auf diese drei negativ geladenen Ringe, von denen der äußere und innere möglicherweise als Vorfilter dienen, während der mittlere Ring vermutlich als eigentlicher Selektivitätsfilter für die Kationen fungiert. Ein zusätzlicher Ring (zentraler Ring) wird durch ungeladene polare Aminosäurereste gebildet. Der anionische mittlere Ring und der zentrale Ring formen zusammen einen kurzen engen Abschnitt der Kanalpore. Einen ähnlichen Aufbau aus unterschiedlichen, wenn auch homologen Proteinuntereinheiten zeigen auch andere Mitglieder der Klasse der ligandengesteuerten Ionenkanäle, wie Glutamat-, Serotonin-, GABA- und Glycin-aktivierte Rezeptorkanäle.
Abk.: A Alanin, C Cystein, D Aspartat, E Glutamat, F Phenylalanin, G Glycin, I Isoleucin, K Lysin, L Leucin, M Methionin, P Prolin, Q Glutamin, S Serin, T Threonin, V Valin.

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