Parkinson-Krankheit w, idiopathisches Parkinson-Syndrom (Abk. IPS), Morbus Parkinson, Paralysis agitans, Schüttellähmung, E Parkinson´s disease (Abk. PD), eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des fortgeschrittenen Alters und die häufigste Form des primären Parkinson-Syndroms. Sie wurde erstmals von James Parkinson 1817 beschrieben. Klassischerweise beginnt die Erkrankung zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr (nur sehr selten vor dem 30. Lebensjahr) mit einem Erkrankungsgipfel in der 6. Lebensdekade. Männer scheinen häufiger betroffen. Schätzungsweise leidet 1% der über 65-jährigen an der Parkinson-Krankheit. Die Erkrankung wird in allen Ländern, ethnischen Gruppen und sozioökonomischen Klassen beobachtet, wobei jedoch bezüglich der Häufigkeit Unterschiede bestehen. Überzeugende für die Erkrankung prädisponierende Faktoren sind nicht bekannt. Eine Ausnahme bildet allenfalls der postencephalitische Parkinsonismus. Diese postinfektiöse Form kann schon während einer Encephalitis oder aber mit einer Latenz von Monaten bis zu Jahrzehnten auftreten. Am besten bekannt sind die Fälle im Anschluß an die in den späten 1910er Jahren epidemisch aufgetretene Encephalitis epidemica. Neben der primären oder idiopathischen Form werden auch sekundäre Formen der Parkinson-Krankheit unterschieden, wie beispielsweise die oben aufgeführte postencephalitische Form, toxisch (z.B. durch Mangan, Kohlenmonoxid, Methylalkohol) oder medikamentös bedingte Formen (z.B. durch Neuroleptika induziert; medikamentös ausgelöstes Parkinson-Syndrom) und Formen nach Schädel-Hirn-Trauma oder wiederholten Kopfschlägen bei Boxern (die sogenannte Boxer-Encephalopathie). Klinisch ist die Erkrankung durch die Symptomen-Trias Akinese oder Hypokinese, Rigor und Tremor charakterisiert. Weitere häufige Symptome sind unter anderem vegetative Störungen (Seborrhoe, Speichelfluß), trophische Störungen der Haut, Stimmungslabilität, Melancholie, Verlangsamung der Denkprozesse und Nachlassen der Sexualfunktionen. Bei der makroskopischen Hirnuntersuchung findet sich eine deutliche Abblassung der Substantia nigra und des Locus coeruleus, welche durch einen Verlust pigmentierter dopaminerger Neurone bedingt ist. Da Dopamin die Aktivität von Nervenzellen in verschiedenen Hirnarealen hemmt (unter anderem im Pallidum), führt der Dopaminverlust zu einer Überstimulierung dieser Hirnregionen. Der Zellverlust ist von einer reaktiven Gliose begleitet. Darüber hinaus zeigen viele der verbliebenen Zellen in den pigmentierten Kerngebieten eosinophile cytoplasmatische Einschlußkörperchen mit einem blassen Randsaum, die Lewy-Körper. Immunhistochemisch lassen sich diese besonders gut mit Antikörpern gegen Ubiquitin und α-Synuclein darstellen; mit letzteren finden sich auch zahlreiche sogenannte Lewy-Neuriten. α-Synuclein wurde kürzlich als Hauptbestandteil von Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten bei familiären und sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit und der Demenz mit Lewy-Körpern nachgewiesen. – Einzelne, jedoch bei weitem nicht alle Fälle insgesamt seltener Formen familiärer Parkinson-Krankheit sind durch eine Mutation auf dem α-Synuclein-Gen bedingt. Weshalb sowohl mutiertes als auch unverändertes α-Synuclein zu Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten aggregiert, ist nicht bekannt. Einige familiäre Formen der Parkinson-Krankheit sind ferner durch eine Mutation auf dem Gen Parkin bedingt, welches auf dem Chromosom 6 lokalisiert ist. Im Gegensatz zu der α-Synuclein-bedingten Parkinson-Erkrankung zeigen Fälle mit Parkin-Mutationen keine Lewy-Körper oder Lewy-Neuriten. Zusammen mit der multiplen Systematrophie wird die Parkinson-Krankheit und die Demenz mit Lewy-Körpern zu den α-Synucleinopathien gezählt. – Obwohl bis heute keine kausale Therapie der Parkinson-Krankheit besteht, gibt es doch Behandlungsmöglichkeiten mit erheblicher symptomatischer Besserung (Antiparkinsonmittel; siehe Zusatzinfo ). Eine erfolgreiche kausale Therapie der Parkinson-Krankheit wird wohl erst möglich sein, wenn die exakte Ursache der Erkrankung bekannt ist. Die Entwicklung transgener Tiermodelle könnte ein Schritt in diese Richtung sein.

M.T.

α-Synuclein: Neben dem Verlust dopaminerger Neurone ist die Parkinson-Krankheit pathologisch vor allem durch das reichliche Vorkommen intraneuronal gelegener Lewy-Körper und Lewy-Neuriten charakterisiert. Solche finden sich zudem auch bei der Demenz mit Lewy-Körpern. Das präsynaptische Protein α-Synuclein wurde als Hauptbestandteil von Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten bei familiären und sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit und der Demenz mit Lewy-Körpern nachgewiesen. Während bei einigen Formen von familiärer Parkinson-Krankheit eine Mutation auf dem α-Synuclein-Gen nachgewiesen wurde, akkumuliert bei der viel häufigeren sporadischen Form aus nicht geklärten Gründen die Wildtyp-Form des Proteins. Ungeklärt ist ferner auch der Zusammenhang zwischen filamentärer Aggregation von α-Synuclein und Neurodegeneration. – Ein wichtiges Forschungsinstrument zur Klärung pathogenetischer Mechanismen der Parkinson-Krankheit ist die Entwicklung von Tiermodellen. In jüngster Zeit wurden diesbezüglich verschiedene erfolgsversprechende Modelle publiziert. Eine Gruppe von Tiermodellen beinhaltet die Schaffung transgener Mausmodelle, welche einerseits mutiertes humanes α-Synuclein oder aber die Wildtyp-Form von α-Synuclein überexprimieren. Je nach Wahl des Promotors wurde eine Überexpression von humanem α-Synuclein (mutiert oder Wildtyp) in verschiedenen neuronalen Subpopulationen beobachtet. Die Überexpression führte zur Ausbildung typischer intraneuronaler Einschlußkörper, welche stark den Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten der Parkinson-Krankheit gleichen. Allerdings konnten mit Hilfe dieser Modelle noch keine typischen filamentären α-Synuclein-Aggregate nachgewiesen werden. Gleichwohl zeigten aber einige dieser transgenen Tiere markante Bewegungsstörungen, und vereinzelt wurde auch eine Verminderung an Dopamin beobachtet. Neben α-Synuclein-transgenen Mäusen wurde auch eine für humanes α-Synuclein transgene Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) publiziert. Die Überexpression von entweder mutiertem oder Wildtyp-α-Synuclein führte in diesen Tieren zu Bewegungsstörungen und einer Verminderung dopaminerger Neurone, welche mit der Ausbildung intraneuronaler filamentärer α-Synuclein-Einschlußkörper einhergingen.
MPTP und Rotenon: Ein weiterer interessanter tierexperimenteller Ansatz basiert auf 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin (MPTP), das bei Menschen und Primaten typische Symptome der Parkinson-Krankheit hervorrufen kann. MPTP bindet an Monoamin-Oxidase, wodurch es zum Pyridiniumion (MPP⁺) transformiert wird, welches in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra die mitochondriale Atmungskette blockiert. Darauf basierend wurde in einer kürzlich publizierten Studie Ratten systemisch das weitverbreitete Pestizid Rotenon verabreicht. Wie MPP⁺ blockiert Rotenon den Komplex I der mitochondrialen Atmungskette. Die so behandelten Tiere entwickelten Parkinson-ähnliche Symptome wie Hypokinese, Rigor und Tremor. Diesen Symptomen lag eine selektive Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Systems zugrunde. Interessanterweise fanden sich zudem in den noch verbliebenen Neuronen der Substantia nigra cytoplasmatische fibrilläre α-Synuclein-Aggregate. Dieses Tiermodell zeigt somit, daß die chronische Einwirkung eines weitverbreiteten Pestizids sowohl klinisch als auch neuropathologisch zu Veränderungen führen kann, wie sie bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit beobachtet werden können.
Vegetative Symptome: Parkinson-Patienten leiden zusätzlich zu den typischen motorischen Störungen häufig auch unter vegetativen s mptomen, unter anderem an der orthostatischen Hypotonie (ein plötzlicher Blutdruckabfall mit Schwindel und Benommenheit, teilweise bis zur Ohnmacht). Der Grund für diese Fehlregulation des Blutdrucks liegt in einer Degeneration der Synapsenendknöpfchen von sympathischen noradrenergen Nervenendigungen (Sympathicus) im Herzen. Dadurch werden Schwankungen des Blutdrucks nicht mehr ans Gehirn gemeldet, und es kann keine Gegenregulation erfolgen. Der Grund für die Degeneration der adrenergen Synapsen im Herzen ist noch unklar, es wird jedoch vermutet, daß der gleiche Mechanismus dafür verantwortlich ist, der auch die dopaminergen Zellen im Gehirn zerstört. Blutdruckregulation.

M.T./C.S.

Parkinson-Krankheit

Therapie:
Die Standardbehandlung besteht im Ersatz des fehlenden Neurotransmitters Dopamin. Gegenwärtig stellt L-Dihydroxyphenylalanin (Dopa) das wirksamste Medikament dar; die Behandlung ist allerdings insofern limitiert, als im Verlauf Dosissteigerungen notwendig werden und mit Fortschreiten der Krankheit die Patienten nicht mehr auf das Medikament ansprechen. Mit L-Dopa behandelte Patienten leiden außerdem häufig unter Dyskinesien und beginnen unwillkürliche Bewegungen zu machen. Eine neuere Studie ergab, daß der Dopamin-Agonist Ropinirol bei vergleichbarer Wirkungsweise wesentlich weniger zu diesen Dyskinesien führt. – Obschon der Schwerpunkt vor allem bei der medikamentösen Therapie liegt, gibt es auch chirurgische Therapieansätze. Im wesentlichen werden heute zwei Strategien verfolgt: Zum einen werden durch stereotaktisch-mikrochirurgische Eingriffe Läsionen im hinteren und ventromedialen Anteil des Pallidums gesetzt, wobei diese durch den Dopaminmangel überreaktiven Hirnareale zerstört werden. Durch diesen Eingriff kann es kurzfristig zu einer dramatischen Verbesserung der Symptome kommen, allerdings bleiben Langzeitergebnisse abzuwarten, da der kausale Krankheitsprozeß nicht beeinflußt wird. Ein weiterer Therapieansatz besteht in der cerebralen Implantation von Zellen aus dem ventralen Mesencephalon von acht bis zehn Wochen alten menschlichen Embryonen. Diese Methode hat zu einer zwar mäßigen, jedoch konsistenten Besserung motorischer Funktionen geführt. Schließlich gibt es inzwischen auch vielversprechende Ansätze zur Unterdrückung überaktiver Hirnregionen mittels elektrischer Stimulation (deep brain stimulation).