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Lexikon der Neurowissenschaft: TNF-alpha

TNF-α, Abk. für Tumor-Nekrose-Faktor-α, Cachectin, Makrophagen-Cytotoxin (Abk. MCT), E tumor necrosis factor-α, macrophage cytotoxic factor (Abk. MCF), nach Stimulation mit Lipopolysaccharid, Interferonen, Il-2, Bradykinin, GMCSF, Antigen-Antikörper-Komplexen, Substanz P u.a. von verschiedenen Zellen gebildetes Cytokin. Unter physiologischen Bedingungen wird TNF-α von Makrophagen, Mikrogliazellen, T-Lymphocyten und NK-Zellen sezerniert. Stimulierte Astrocyten, glatte Muskelzellen und Fibroblasten können ebenfalls TNF-α sezernieren. Humanes TNF-α ist ein 17 kDa großes Protein mit 157 Aminosäureresten und bildet Dimere und Trimere aus. Es gibt eine weitere 26 kDa-Form, die als Transmembranprotein in der Zell-Membran verankert ist und juxtakrin wirken kann. Die biologische Aktivität von TNF-α wird über Rezeptoren vermittelt, an die auch TNF-β bindet. Zwei Rezeptortypen existieren für TNF: TNF-R55 findet sich auf einer Vielzahl von Zellen, TNF-R75 ist auf lymphoide und myeloide Zellen beschränkt. Die high-affinity-Form des Rezeptors (high affinity receptor) zeigt Sequenzhomologie mit dem den Nervenwachstumsfaktor bindenden low-affinity-Rezeptor. TNF-α hat ein äußerst breites Spektrum biologischer Aktivität und wirkt auf fast alle Zellen. Er ist ein wesentlicher Mediator bei Immun- und Entzündungsreaktionen. In der Blutbahn bewirkt TNF-α eine Erhöhung der Körpertemperatur und eine Erhöhung der Akutphasenproteine (Akutphasenreaktion). Im Nervensystem kann TNF-α sowohl cytotoxisch als auch neuroprotektiv wirken ( siehe Abb. ). TNF-α kann in Oligodendrocyten Apoptose induzieren. In Neuronen verzögert TNF-α eine ischämisch bedingte Schädigung der Zellen (Ischämie).



TNF-α

Die durch TNF-α/FasL beziehungsweise ihre dimeren Rezeptoren ausgelöste intraneuronale Signal-Transkriptions-Kaskade. Während die Aktivierung des Fas-Rezeptors überwiegend apoptotisch wirkt, kann der TNF-α-Rezeptor verschiedene intraneuronale Reaktionen hervorrufen, wie die Bildung von Ceramid durch Aktivierung von sauren oder neutralen Sphingomyelinasen (sSMase, nSMase), Aktivierung von JNK/SAPK und ERK, sowie die Aktivierung von NFκB und c-Jun mit nachfolgender Induktion von immunresponsiven Genen (ir-Gene, z.B. Il-2 oder Il-6, MHC-1). Neben Apoptose können auch eine ERK-vermittelte Neuroprotektion oder Entzündungsprozesse induziert werden. Das für den Stoffwechsel der Arachidonsäuren wichtige Enzym Cyclooxygenase 2 (Cox-2) ist ein Zielgen von AP-1/c-Jun. In der linken Bildhälfte sind die überwiegend apoptotischen, in der rechten Bildhälfte die entzündlichen oder protektiven Vorgänge dargestellt. Diese Abbildung soll die möglichen intraneuronalen Prozesse durch immunogene Signale verdeutlichen, wobei die exakte Wirkung der einzelnen Komponenten noch nicht endgültig bestimmt ist.

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