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Anhäufung genetischer Defekte bei Krebs

Die meisten Tumoren gehen offensichtlich auf eine einzige entartete Zelle zurück. Für zwei Formen von Krebs wurden jetzt wichtige genetische Schritte ermittelt, die eine Zelle und ihre Nachkommen fehlprogrammieren und immer aggressiver werden lassen.

Menschen mit Krebs kommt es oft so vor, als hätte etwas Fremdes ihren Körper befallen. Doch geht ein bösartiger Tumor aus körpereigenem Gewebe hervor, gewichtigen wissenschaftlichen Indizien zufolge im allgemeinen sogar aus nur einer einzigen Zelle; sukzessive genetische Veränderungen haben sie dramatisch umprogrammiert.

Jede gesunde Zelle hat eine angestammte Form und Funktion und fügt sich ordnungsgemäß in den Verband ihrer Nachbarzellen ein. Sie unterwirft sich dem Diktat ihrer Umgebung und teilt sich nur dann, wenn das Gleichgewicht der von außen kommenden stimulierenden und hemmenden Signale sich entsprechend verschoben hat. Aber jeder Vermehrungsschritt – mit der ihm vorausgehenden Verdopplung des Erbgutes – birgt auch ein Risiko: die Entstehung von genetischen Fehlern. Solche Mutationen sind potentiell besonders gefährlich, wenn sie die zellulären Regelkreise beeinträchtigen.

Schon ein einziger Defekt, der die Ansprechbarkeit auf äußere Signale leicht mindert, kann zur Folge haben, daß die Zelle sich – obwohl äußerlich unverändert – gelegentlich außerhalb der Reihe teilt. Schließlich, mit mehr und mehr solchen genetischen Schäden, wird womöglich eine der Tochterzellen gegenüber äußeren Befehlen so gut wie taub und entwickelt die typischen Kennzeichen maligner Entartung: Insbesondere verliert sie ihre angestammte Gestalt und ihre Begrenzung, reagiert nicht mehr auf wachstums-hemmende Signale und vermehrt sich nur noch unkontrolliert. Die entstehende Zellmasse drückt auf das umgebende gesunde Gewebe, das unter Umständen bereits dadurch geschädigt wird. Schlimmer noch – die wuchernden Zellen können die Grenzen ihres Stammgewebes oder des befallenen Organs überschreiten und zu metastasieren beginnen, so daß in entfernten Körperbereichen Tochtergeschwülste entstehen.

In den vergangenen 20 Jahren hat man zahlreiche Gene identifiziert, die bei der Tumorprogression, der fortschreitenden Entwicklung vom Normal- zum Krebsstadium, mitspielen. Mit diesen Forschungen bestätigten und erweiterten sich schon früher geäußerte Vermutungen, Krebs entstehe vor allem durch irreversible Schäden in bestimmten Klassen von Genen. Dieses Wissen läßt sich vielleicht in eine bessere Diagnose und Behandlung von Krebs umsetzen.

Zum Verständnis der Tumorprogression, wie es sich heute darstellt, haben verschiedene Forschungszweige beigetragen, zuerst die Zellbiologie. So hatte 1914 der in Würzburg lehrende Zoologe Theodor Boveri (1862 bis 1915), ein Mitbegründer der Zellgenetik, aufgrund sorgfältiger lichtmikroskopischer Untersuchungen von Krebszellen geschlossen, daß sie abnorme Chromosomen enthalten und daß jedes Ereignis, das solche Veränderungen hervorruft, Krebs verursachen würde.

Die Fortschritte der letzten 25 Jahre in den feingeweblichen Färbemethoden und in der Gerätetechnik haben dann wesentlich spezifischere Untersuchungen von Chromosomen ermöglicht. Je nach Art des Farbstoffs und der Vorbehandlung der Präparate werden einzelne Abschnitte auf diesen Trägern der Gene stärker angefärbt als andere. Es entsteht eine Abfolge heller und dunkler Querstreifen, und dieses Bandenmuster – ähnlich dem Strichcode auf den Preisetiketten für Computerkassen – ist für das jeweilige Chromosom charakteristisch. Jede menschliche Körperzelle, außer den Ei- und Samenzellen (den Geschlechtszellen), enthält 23 Chromosomenpaare, einen Satz von der Mutter und einen vom Vater des Individuums.

Bei Krebszellen fanden sich nun zahlreiche Anzeichen für genetische Veränderungen: Oft waren Chromosomen auseinandergebrochen, manche der Teile hatten sich an andere Chromosomen geheftet (Bild 6), weitere schienen völlig verschwunden; mitunter lagen sogar einzelne Chromosomen in Überzahl vor oder fehlten. Aber bis in die achtziger Jahre gab es im allgemeinen kein Verfahren zu entscheiden, ob solche Veränderungen Ursache oder Folge der Krebsentstehung waren.


Zwei-Treffer-Theorie

Als ein Indiz ganz anderer Art für die Beteiligung von Genen erkannte man, daß in manchen Familien über die Generationen hinweg gewisse Formen von Krebs gehäuft vorkommen. Liegt eine Krankheit gewissermaßen in der Verwandtschaft und tritt nach einem vorhersagbaren Muster auf, ist gewöhnlich ein erblicher Defekt im Spiel.

Die Entdeckung, daß die Disposition für einige Krebsarten offensichtlich ererbt sein kann, warf jedoch auch neue, verwirrende Fragen auf. Ein ererbter genetischer Defekt bedeutet, daß alle Zellen des Organismus ihn tragen. Warum entwickelt sich dann aber bei Mitgliedern betroffener Familien im typischen Fall nur eine einzige Krebsart oder ein Formenkreis einiger weniger, und zwar lediglich in bestimmten Geweben oder Organen? Und bedeutet die Existenz erblicher Formen unbedingt, daß auch die in der Bevölkerung viel häufigeren vereinzelt auftretenden Krebsarten eine genetische Ursache haben? Oder entstehen diese neuen Formen sporadisch durch völlig andere Prozesse?

Bereits 1971 schien eine Hypothese von Alfred G. Knudson jr., der jetzt am Fox-Chase-Krebszentrum in Philadelphia (Pennsylvania) tätig ist, beide Fragen zu beantworten; aber es dauerte noch etwa zehn Jahre, bis sie allgemeine Anerkennung fand. Knudson hatte sich mit den Ursachen des Retinoblastoms beschäftigt, eines seltenen Tumors der Augennetzhaut (Retina), der bei Kindern unter sechs Jahren vorkommt. Meist trat die bösartige Wucherung, wie er feststellte, nur in einem Auge auf, gelegentlich aber auch in beiden – und in solchen Fällen waren oft auch nahe Verwandte betroffen.

Der beidseitige Typ machte sich zudem gewöhnlich früher bemerkbar als der einseitige. Aus der statistischen Altersverteilung bei Ausbruch schloß Knudson, daß Retinoblastome auf zwei Defekten beruhen, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten in den Zellen entstanden sind. Am plausibelsten war dann zu vermuten, daß beim beidseitigen Typ der erste Defekt ererbt, also in allen Körperzellen vorhanden sei, beim einseitigen Typ hingegen erst während der Entwicklung oder später zufällig aufträte, möglicherweise sogar ausschließlich in den Zellen der Netzhaut. In beiden Fällen sollte sich jedoch nur dann ein Tumor bilden, wenn später ein zweiter unabhängiger Defekt in einer der Netzhautzellen hinzukäme.

Knudsons Zwei-Treffer-Theorie, wie sie im molekularbiologischen Fachjargon genannt wird, erwies sich nicht nur für Retinoblastome, sondern im wesentlichen auch für alle anderen Krebsarten als korrekt – allerdings brechen sie häufig erst aus, wenn mehr als nur zwei Schäden zusammenkommen. Dies erklärt, warum sich bei einer familiären Disposition nicht überall im Körper Tumoren ausbilden: Die Vererbung von nur einem genetischen Defekt macht einen Menschen zwar für Krebs empfänglich, läßt ihn aber nicht direkt erkranken.

Knudsons Verdacht, daß an sporadischen und erblichen Retinoblastomen dieselben biochemischen Anomalitäten beteiligt sein könnten, hat sich ebenfalls später bestätigt. Aber bereits in den siebziger Jahren berechtigten seine Einsichten zu der Hoffnung, die Suche nach genetischen und anderen zellulären Abweichungen bei seltenen familiären Krebsarten könnte auch jene Prozesse verstehen helfen, die sporadische Tumoren entstehen lassen.


Onkogene

Während ein Teil der Wissenschaftler sich auf die Genetik erblicher Tumoren konzentrierte, verfolgte ein weiterer einen gänzlich anderen Ansatz, um an Krebs beteiligte Gene zu finden. Es war damals schon länger bekannt, daß Viren bei Wirbeltieren Krebs verursachen können; man suchte deshalb fieberhaft die verantwortlichen Virus- wie auch die betroffenen Wirtsgene zu identifizieren.

Überraschenderweise zeigte sich, daß die vermeintlich viralen Krebs- oder Onkogene, wie sie genannt wurden, oft veränderte Formen ursprünglich zelleigener Gene sind, die von den Viren vor entwicklungsgeschichtlich nicht allzu langer Zeit in ihr Erbgut aufgenommen worden waren. In anderen Fällen wirken Viren onkogen, weil sie Wirtsgene aktivieren, die in den befallenen Zellen sonst abgeschaltet sind.

Die normalen, gesunden Versionen der vereinnahmten oder aktivierten Zellgene – inzwischen als Proto-Onkogene bezeichnet – codieren, wie sich zeigte, für Proteine, die Zellen zur Vermehrung anregen. Davon gibt es viele Sorten: Bei einigen handelt es sich um Rezeptorproteine auf der Zelloberfläche, die spezifisch Wachstumsfaktoren binden und daraufhin ein Signal ins Zellinnere weiterleiten, das die Zelle schließlich zur Teilung anregt (Bild 2 links). Andere steuern die Weiterleitung von Wachstumssignalen innerhalb der Zelle. Wieder andere regulieren die Zellteilung.

Mit der Entdeckung, daß die von Viren vereinnahmten Gene auch normale Gegenstücke in menschlichen Zellen haben, eröffnete sich eine faszinierende Möglichkeit: Menschliche Tumoren – und zwar nicht nur die vergleichsweise wenigen, die von Viren ausgelöst werden – könnten von Mutationen herrühren, die nützliche Proto-Onkogene in bösartige, eben in Onkogene verwandeln.

Experimente zeigten denn auch, daß mitunter bereits ein Defekt in nur einer Kopie dieser Proto-Onkogene ausreicht, gewisse Typen kultivierter Nagerzellen zu transformieren, also sie gewisse Charakteristika von Krebszellen annehmen zu lassen. Man bezeichnet solche Mutationen als dominant, weil sie die Information der zweiten – gesunden – Genkopie gewissermaßen übertönen. Sie bewirken, daß die Zellen ein normales Protein im Übermaß produzieren oder eine abweichende, überaktive Variante herstellen (Bild 3 links). Beides hat zur Folge, daß die stimulatorischen Signale innerhalb der Zelle zunehmen, selbst wenn keine von außen eingehen.

Weitere Untersuchungen stützten die Annahme einer Beteiligung von Onkogenen – und komplizierten die Sache. Für die ursprünglichen Experimente hatte man eine Zell-Linie gewählt, die sich anders als normale Zellen ungewöhnlich lange in Kultur weitervermehrt. Um diesen das Ergebnis möglicherweise verfälschenden Einfluß auszuschalten, wiederholten französische und amerikanische Wissenschaftler solche Experimente an normalen Nagerzellen. Wie François Cuzin von der Universität Nizza, Robert A. Weinberg vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge und H. Earl Ruley, damals am Cold-Spring-Harbor-Laboratorium im US-Bundesstaat New York, 1982 und 1983 feststellten, mußten mindestens zwei Proto-Onkogene mutiert sein, damit eine Transformation stattfand; und es bewirkten auch nur bestimmte Kombinationen von Mutationen eine Entartung. Dies deutete darauf hin, daß einzelne Onkogene – obwohl an sich sehr wirkungsvoll – nicht selbst eine Tumorbildung auszulösen vermögen. Die Frage war nun, ob menschliche Tumoren vergleichbare onkogene Veränderungen aufwiesen wie transformierte Zellen in Kultur.

Eine Zeitlang schien es, als ließen sich die meisten Krebserkrankungen mit Onkogenen erklären; immerhin mehr als ein Dutzend wurden in menschlichen Tumoren entdeckt (siehe Spektrum der Wissenschaft, Mai 1982, Seite 44). Letzten Endes aber waren die Ergebnisse enttäuschend: Lediglich 20 Prozent der menschlichen Krebsgeschwülste enthielten einzelne der erwarteten onkogenen Veränderungen, und in keiner fanden sich die gleichen zwei sich paarweise ergänzenden Defekte, wie man sie von den Zellkultur-Experimenten kannte. Etwa um diese Zeit zeigte sich auch, daß die ererbten Mutationen, die für die familiäre Krebsdisposition verantwortlich sind, kein Proto-Onkogen betrafen. Man kannte also erst die halbe Wahrheit.


Tumor-Suppressorgene

Noch bevor diese Rückschläge viel Aufmerksamkeit erweckten, keimte in uns der Verdacht, daß Schäden innerhalb einer anderen Klasse von Genen bei Krebs mitwirken könnten. Solche Erbfaktoren wurden später als Anti-Onkogene oder Tumor-Suppressorgene (wörtlich: Krebs-Unterdrücker) bekannt, da viele von ihnen für Proteine codieren, welche die Zellvermehrung hemmen (Bild 2 rechts). Anders als im Falle der Onkogene würden Mutationen in solchen Genen, wie wir annahmen, rezessiv sein, also die Zellfunktion nur dann beeinflussen, wenn das Gen auf beiden Chromosomen eines Paares geschädigt oder verlorengegangen ist.

Um das zu prüfen, griffen wir auf ein neues Verfahren zurück, das wir entwickelt hatten, um den Erbgang von Genen und Chromosomen in Großfamilien mit mehreren lebenden Generationen zu verfolgen (siehe Spektrum der Wissenschaft, April 1988, Seite 80). Dabei geht es darum, genetische Marker auf der Erbsubstanz DNA zu finden, die möglichst immer gemeinsam mit einem bestimmten Merkmal vererbt werden. Als solche Markierungen können beispielsweise die Distanzen zwischen Spaltstellen für bestimmte Enzyme dienen, welche die DNA dort gezielt zerschneiden. Mit dieser Methode läßt sich auch feststellen, ob Tumorzellen bestimmte Chromosomenstücke fehlen; ein Marker, der normalerweise gekoppelt mit einer solchen Region vererbt wird, fehlt dann ebenfalls.

Unsere Experimente, die wir in den frühen achtziger Jahren während unserer Zusammenarbeit an der Universität von Utah in Salt Lake City durchführten, konzentrierten sich auf Chromosom 13. Denn nach früheren Erkenntnissen von Jorge J. Yunis von der Universität von Minnesota in Minneapolis und Uta Francke von der Yale-Universität in New Haven (Connecticut) sollte möglicherweise ein noch nicht isoliertes Gen darauf beim Retinoblastom mitspielen. Mit Hilfe unserer DNA-Marker konnten wir 1983 demonstrieren, daß sowohl Zellen von sporadischen als auch von erblichen Retinoblastomen große Abschnitte des Chromosoms fehlten. Dies sprach stark zugunsten unserer Idee, die zwei von Knudson postulierten Treffer könnten nacheinander erst das Gen auf dem einen der beiden Chromosomen 13 beseitigt oder funktionell ausgeschaltet haben und dann auf dem anderen (Bild 3 rechts). Den betroffenen Erbfaktor – mittlerweile als Retinoblastom-Gen (RB) bekannt – hat dann 1986 Stephen H. Friend in Weinbergs Labor aus dem Pendant zu dem fehlenden DNA-Bereich isoliert (siehe Spektrum der Wissenschaft, November 1988, Seite 92).

Wie weitere Untersuchungen ergaben, geht das RB-Gen auch bei anderen Krebsarten rezessiv verloren. Mehr noch, die Inaktivierung oder der Verlust von DNA erwies sich als ein Hauptmerkmal bei der Entstehung jeder bisher untersuchten geschwulstbildenden Form von Krebs – darunter denen der Brust, Prostata, Lunge, Blase und Bauchspeicheldrüse.

Damals, in den späten achtziger Jahren, hatte man also deutliche Belege, daß Mutationen sowohl in Proto-Onkogenen als auch in Tumor-Suppressorgenen an der Entstehung von Krebs beteiligt sein können. Die Vermutung lag nahe, daß gewisse Arten von Krebs auf einer Kombination solcher Mutationen beruhten. Aber mußten sie alle in ein und derselben Zelle zusammenkommen?

Nach dem Modell der klonalen Evolution, das Leslie Foulds vom Chester- Beatty-Forschungsinstitut in London in den fünfziger Jahren vorgeschlagen und das Peter C. Nowell von der Universität von Pennsylvania in den siebziger Jahren erweitert hat, sollten die Mutationen sich in einer Zelle und ihren direkten Nachkommen (dem resultierenden Klon) mit der Zeit anhäufen. Es erklärt die Entstehung und zunehmende Aggressivität von Krebs nämlich folgendermaßen (Bild 4): Ganz am Anfang steht eine Genmutation in einer einzelnen Zelle, durch die sie sich unter Bedingungen teilen kann, unter denen ihre normalen Pendants sich nicht vermehren. Ihre Tochterzellen erben diesen Defekt und teilen sich ebenso unangemessen. In einem zweiten Schritt mutiert einer ihrer Nachkommen in einer Weise, daß er sich noch besser der normalen Kontrolle entziehen kann; vielleicht sind er und seine Abkömmlinge sogar schon imstande, in das umgebende Gewebe und in die Blutbahn überzutreten. Durch Wiederholung dieser Vorgänge können schließlich in einer Zelle die nötigen Mutationen zusammenkommen, die sie befähigen, sich in einem anderen Organ wieder anzusiedeln und dort Tochtergeschwülste hervorzubringen.

Nach diesem Modell müßte die Mehrzahl der Zellen in einem Tumor dieselben Defekte tragen. Wenn dem so ist, ließen sich mit einer Therapie, die einen oder mehrere dieser Defekte auszugleichen vermag, die meisten, wenn nicht gar sämtliche der Krebszellen wirksam bekämpfen – und das ist für die Ausrottung jeglicher Wucherung entscheidend. Eben auch deshalb begannen wir, nach einer Bestätigung für die Theorie der klonalen Evolution von Tumoren zu suchen. Einer von uns (White) konzentrierte sich vor allem auf Darmkrebs, der andere (Carvenee) auf Gehirntumoren. Im Zuge dieser Forschungsarbeiten galt es, erst einmal viele der Gene zu identifizieren, die an diesen Formen von Krebs beteiligt sind.


Schritte zum Dickdarmkrebs

Dickdarmkrebs bot sich unter anderem deshalb für diese Untersuchung an, weil sich ein solcher Tumor gewöhnlich aus einem klar definierten Vorstadium entwickelt: einem Darmpolypen, einer Wucherung der Darmschleimhaut. Bei klonaler Entwicklung wäre zu erwarten, daß Mutationen aus einem früheren Stadium der Tumorentstehung auch in späteren vorhanden sind und daß sich jede Etappe durch zusätzliche Mutationen auszeichnet. Das für die genetischen Studien benötigte Material von aufeinanderfolgenden Stadien ist bei Darmkrebs vergleichsweise einfach zu bekommen; Darmpolypen werden, wenn sie größer und unregelmäßiger werden, ohnehin aus therapeutischen Gründen entfernt.

Dickdarmkrebs war für das Forschungsprogramm noch aus einem anderen Grund besonders geeignet: Bei einer seltenen Erbkrankheit, der familiären Dickdarmpolypose, entwickeln sich Hunderte oder gar Tausende von Polypen an der Darminnenwand, von denen aller Wahrscheinlichkeit nach mindestens einer bis zum mittleren Lebensalter bösartig wird; und betroffene Familien standen für Studien zur Verfügung.

Zweifellos war bei solchen Patienten ein erblicher Defekt in einem noch nicht näher identifizierten Gen – APC genannt (für adenomatöse Polyposis coli) – notwendige Voraussetzung für die Polypenbildung und damit wiederum für die Entwicklung von Dickdarmkrebs. Denkbar schien zudem, daß auch bei sporadischem Darmkrebs ein – diesmal neu aufgetretener – Fehler im APC-Gen häufig einer der ersten Schritte, wenn nicht der erste überhaupt, zur Entartung sei. Sobald dieses Gen isoliert wäre, ließe sich das prüfen, und damit würde man zumindest an einem der erforderlichen Gene beurteilen können, ob sich Darmkrebs wirklich klonal entwickelt.

Mit Hilfe der Marker-Technik konnten Mark Leppert in Whites Labor in Utah sowie Walter F. Bodmer und seine Kollegen vom Imperial Cancer Research Fund in London 1987 unabhängig voneinander seine Lage im Erbgut einkreisen: Es saß etwa in der Mitte des langen Arms von Chromosom 5. Die exakte Position bestimmt haben schließlich in eingehender, oft gemeinsamer Arbeit drei Teams: die von Yusuke Nakamura am Krebsforschungsinstitut in Tokio, Bert Vogelstein von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore (Maryland) und White. Dabei wurden auch mehrere APC-Mutationen identifiziert, die nicht nur bei der erblichen, sondern auch bei der sporadischen Form von Dickdarmkrebs vorkommen. Somit war ein erster Schritt in der Entstehung von Darmkrebs bestimmt und zugleich der Verdacht bestätigt, daß bei erblichen und sporadischen Tumoren häufig dieselben Gene mutiert sind (Bild 5 links).

Ferner stellten die Arbeitsgruppen fest, daß alle Mutationen im APC-Gen, die mit Krebs zusammenhingen, die Herstellung eines verkürzten Proteins zur Folge hatten. Offenkundig konnten die Zellen einigermaßen normal arbeiten, solange sie noch eine gesunde Kopie des APC-Gens behielten: Sie produzierten zusätzlich eine gewisse Menge an komplettem APC-Protein. Mit der zweiten Kopie geht dann jedoch eine notwendige Teilungsbremse verloren. Die genaue normale Funktion des APC-Gens und seine Rolle bei Krebs sind zwar noch unklar, sollten sich aber, nun da es identifiziert ist, bald ermitteln lassen.

Noch ungeklärt ist auch, welche Schritte unmittelbar der Inaktivierung des APC-Gens folgen. In vielen Fällen jedoch scheint eine spätere Mutation in einer Kopie eines bestimmten Proto-Onkogens einen Polypen weiter entarten zu lassen. Es gehört zur Gruppe der ras-Gene, wie Manuel Perucho während seiner Tätigkeit am Cold-Spring-Harbor-Laboratorium feststellte. (Das Kürzel steht für Ratten-Sarkom; in solchen Gewebetumoren hat man die erste onkogene Form entdeckt.) Das vom gesunden Gen hergestellte Protein sitzt direkt unter der Zellmembran und leitet stimulierende Signale, die über Wachstumsfaktor-Rezeptoren einlaufen, an Moleküle im Zellplasma weiter. Seine mutierte Version verhält sich hingegen so, als würden unablässig Signale eingehen.

Wie die Gruppe um Vogelstein feststellte, sind in großen Polypen und Dickdarmtumoren oft zwei weitere Tumor-Suppressorgene nur mutiert vorhanden. Das eine, p53, befindet sich auf Chromosom 17 und spielt bei vielen verschiedenen Arten von Krebs eine Rolle. Das normale Protein dieses Gens ist an etlichen biochemischen Vorgängen beteiligt; unter anderem hilft es der Zelle, Schäden an der DNA zu reparieren. Bei dem anderen Tumor-Suppressorgen – es sitzt auf Chromosom 18 – handelt es sich wahrscheinlich um das DCC-Gen (für englisch deleted in colorectal cancer; fehlend bei Dickdarm-Mastdarmkrebs). Sein Protein sorgt als Haftmolekül auf der Zelloberfläche dafür, daß Darmzellen im Verband bleiben.

Die Folgerung, daß genetische Veränderungen im APC-Gen vergleichsweise früh auftreten und in bösartigen Tumoren weiterbestehen, während andere Veränderungen erst später auftauchen, fügte sich gut in die Vorstellung einer klonalen Evolution (Bild 5 links). Sie fußte jedoch zunächst auf statistischen Aussagen aufgrund von Gewebeproben vieler verschiedener Patienten. Damit ließ sich nicht schlüssig belegen, daß Mutationen von Vorläuferzellen aus früheren Generationen stammten.

Überzeugendere Ergebnisse lieferte schließlich ein anderer Ansatz. Manchmal ist nämlich der Polyp, von dem der Tumor ausgeht, noch am Rand der Wucherung zu erkennen. Durch Vergleich der DNA aus beiden Geweben konnte Vogelstein zeigen, daß jede Mutation in einem solchen Polypen auch im zugehörigen Tumor vorhanden ist – wie bei klonaler Entwicklung zu erwarten. Ferner enthielten die Krebszellen stets Mutationen, die den Polypenzellen fehlten; auch das würde man erwarten, wenn zusätzliche Mutationen für die zunehmende Aggressivität des Tumors verantwortlich sind. So enthielten zum Beispiel manche Polypen eine ras-Mutation, die aus ihnen erwachsenen Tumoren außerdem eine im p53-Gen.

Bisher gibt es allerdings kein starkes Indiz für eine feste Reihenfolge der Mutationen in den ras-, p53- und DCC-Genen, die einen Polypen maligne entarten lassen. Lediglich die ras-Mutation scheint relativ oft vor den beiden anderen aufzutreten.


Hirntumoren

Trotz allem stößt die Analyse von Dickdarmkrebs auf ein wesentliches Hindernis. Um wirklich zeigen zu können, daß sich irgendein Zellklon sukzessive genetisch verändert, müßte man die Entwicklung eines Tumors über einen längeren Zeitraum bis zur stark aggressiven Form verfolgen. Geschwülste des Darmes werden aber aus verständlichen Gründen fast immer baldmöglichst großräumig entfernt. Deshalb suchte der andere von uns (Cavenee) eine Krebsart, bei der gelegentlich Rezidive auftreten, der Krebs also nach Entfernung des primären Tumors in aggressiverer Form an derselben Stelle wiederkehrt. Die Wahl fiel auf das Astrozytom, den häufigsten Hirntumor (Bild 1).

Die Gefährlichkeit von Tumoren im Gehirn wird anders eingestuft als die solcher im übrigen Körper, wo Kriterien wie nur verdrängendes oder schon invasives Wachstum sowie Tochtergeschwülste zählen. In diesem Organ müssen Krebszellen nicht erst ins Bindegewebe vordringen oder gar metastasieren, um tödlich zu werden – manchmal reicht schon die bloße unangemessene Vermehrung an lebenswichtiger Stelle. (Hirntumoren bilden ohnehin selten Metastasen außerhalb des Zentralnervensystems.) Darum werden die meisten Neubildungen im Gehirn bereits als bösartig, als maligne Entartung bezeichnet.

Cavenees Arbeitsgruppe untersuchte nun, wie Astrozytome von weniger zu stärker bösartigen Stadien fortschreiten, die aus Größe und Form des Tumors sowie aus der Struktur seiner Zellen bestimmt wurden (Bild 5 rechts). Als sie diese Arbeit 1987 am Ludwig-Institut für Krebsforschung der McGill-Universität in Montréal (Kanada) aufnahm, gab es noch kein Schema genetischer Veränderungen, wie es sich bei Darmkrebs abzeichnete. Das Team mußte darum erst einmal die Grundlagen für künftige Untersuchungen an einzelnen Patienten schaffen. Dazu wurden Hirntumoren vieler verschiedener Patienten nach ihrem Stadium eingeteilt und die dann jeweils zu findenden genetischen Veränderungen verglichen.

Während der folgenden vier Jahre machte die Arbeit gute Fortschritte. So zeigten sich in jedem Tumorstadium Veränderungen im Chromosom 17, die ein noch zu identifizierendes Gen inaktivierten. Der Anteil an Tumoren mit dieser Mutation war sogar in allen Stadien gleich, was darauf hinwies, daß der Defekt früh auftritt. Erschiene eine Mutation hingegen generell später im Krankheitsverlauf, käme sie in den fortgeschritteneren Stadien entsprechend öfter vor.

Ende der achtziger Jahre wies Vogelsteins Gruppe nach, daß Mutationen im p53-Gen auf Chromosom 17 zu den häufigsten Veränderungen bei menschlichen Krebsarten gehören. Analysen von Cavenees Gewebeproben bestätigten dann den wachsenden Verdacht, daß es sich bei der Mutation auf Chromosom 17 in Hirntumoren tatsächlich um einen Defekt im p53-Gen handelt.

Da bei anderen Arten von Hirntumoren oft eine Region von Chromosom 9 fehlt, prüfte C. David James aus Cavenees Arbeitsgruppe zusammen mit V. Peter Collins vom Ludwig-Institut in Stockholm Astrozytome auch daraufhin: Nur Zellen der mittleren und späten Stadien, nicht aber der frühen, fehlte häufig dieses Stück auf beiden Exemplaren von Chromosom 9. Vermutlich fördert also dieser Deletion genannte Stückverlust das Fortschreiten von einem früheren zu einem mittleren Stadium.

Die verlorengegangene Region enthält eine Gruppe von Genen, die für Interferone codieren. Angeregt durch eingedrungene Viren oder andere Stoffe schütten Zellen beispielsweise solche Proteine aus und können so die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf sich lenken. Vermutlich hilft ein Fehlen dieser Gene den Krebszellen, einer Zerstörung durch das Abwehrsystem zu entgehen. Die Region enthält möglicherweise überdies zwei erst kürzlich entdeckte Gene, die multiplen Tumor-Suppressorgene 1 und 2, deren Proteine an der Regulation der Zellteilung beteiligt sind. Ein Verlust von einem dieser Gene könnte zu einer Reihe von Krebsarten beitragen.

Aufgegriffen wurden auch Berichte von Axel Ullrich von der Firma Genentech in San Francisco (Kalifornien), Michael D. Waterfield vom Ludwig-Institut in London und Joseph Schlessinger vom Weizmann-Institut in Rehovot (Israel), wonach in Astrozytom-Zellen häufig ein Gen vervielfacht ist, das für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors codiert. Da jede Kopie für die Herstellung des Proteins genutzt werden kann, enthalten solche Zellen mehr dieser Rezeptoren auf ihrer Oberfläche als gewöhnlich. So ist es möglich, daß sie auf den Wachstumsfaktor übermäßig stark ansprechen. Wie die Gewebeuntersuchungen zeigten, scheint diese genetische Veränderung am Fortschreiten des Tumors von einem mittleren zu einem späteren Stadium beteiligt zu sein.

Wie Cavenees Arbeitsgruppe schließlich noch feststellte, fehlt bei praktisch allen untersuchten Tumorzellen im Endstadium ein Exemplar von Chromosom 10. Da dieser Verlust in früheren Stadien selten ist, hat er vermutlich mit dem Fortschreiten zum bösartigsten Stadium zu tun. Leider wissen wir noch nicht, welches Gen oder welche Gene auf dem Chromosom die dafür wichtigsten sind.

Bis 1991 waren mithin zumindest vier Schritte ermittelt, die offenbar an der Entwicklung von Hirntumoren beteiligt sind: die Inaktivierung des p53-Gens, der Verlust eines Gens auf Chromosom 9, die Vervielfachung des Gens für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors und der Verlust von mindestens einem Exemplar von Chromosom 10 (Bild 5 rechts). Für einen echten Nachweis, daß eine Anhäufung dieser und möglicherweise weiterer Defekte diesen Krebs verursachen, mußte allerdings der Ablauf genetischer Veränderungen bei jeweils individuellen Patienten verfolgt werden.

Etwa zu der Zeit begann Tom Mikkelsen, ein neuer Mitarbeiter in Cavenees Labor, primäre Astrozytome und spätere Rezidive an selber Stelle genetisch zu vergleichen. Die beiden Haupthindernisse waren ausgeräumt – Unkenntnis über beteiligte Gene sowie mangelnde Verfügbarkeit solcher zusammengehöriger Tumor-Paare. Rar ist solches Material deshalb, weil ein Patient mit späterem Rezidiv nicht immer in dieselbe Klinik wie zuvor eingewiesen wird. Außerdem entfernt ein Chirurg einen wiederauflebenden Tumor nur dann, wenn er die Maßnahme für lebensverlängernd hält. Zwei Mediziner – Mark L. Rosenblum von der Universität von Kalifornien in San Francisco und Karl Schwechheimer von der Universität Freiburg – hatten jedoch Sammlungen eingefrorener Gewebeproben angelegt, darunter einige zusammengehörige Paare.

Die genetische Analyse dieser Proben, an der Vogelsteins Mitarbeiter David Sidransky wesentlich beteiligt war, bestätigte glänzend die Theorie der klonalen Evolution: Die Primärtumoren wiesen weniger Mutationen als ihre Rezidive auf, darunter mindestens eine, die zuvor als charakteristisch für frühe Stadien erkannt worden war – wie Schäden am Chromosom 17, wo das p53-Gen sitzt. Noch wichtiger war, daß die Rezidiv-Zellen sämtliche der ursprünglichen Mutationen enthielten sowie weitere Defekte derselben Art, wie sie bei den beschriebenen Vorarbeiten ermittelt worden waren. Aus noch ungeklärten Gründen scheint das Fortschreiten eines Astrozytoms mit einer strikter eingehaltenen Abfolge genetischer Veränderungen einherzugehen als das von Dickdarmkrebs.


Weitere Konzepte

Die beschriebenen Ergebnisse sprechen stark für die Vorstellung, Krebs entstehe vor allem deswegen und werde gefährlicher, weil sich in Zellen einer einzigen Abstammungslinie Schäden in Genen anhäufen, die normalerweise die Zellvermehrung steuern. Defekte in anderen Genen – von denen viele noch gar nicht näher bekannt sind – erleichtern es den Tumoren vermutlich, zu wachsen, in das umgebende Gewebe einzudringen und Zellen abzusiedeln, die Metastasen in anderen Körperregionen bilden. Hormone und weitere Faktoren in der Umgebung der entarteten Zellen verstärken mit ziemlicher Sicherheit die Fehlfunktionen.

Viele Fragen sind jedoch noch immer offen: Warum unterscheiden sich verschiedene Arten von Zellen in der Kombination von Mutationen, die sie zu Krebszellen werden läßt? Nach allem, was wir wissen, ist die Wahrscheinlichkeit sehr gering, daß sich in einer Zelle mit einer dauerhaften Mutation in einem Gen, das bei Krebs mitspielt, unabhängig davon anderswo eine weitere entsprechende Mutation ereignet. Wie sollen sich dann in einer Zelle sogar fünf oder mehr solcher Mutationen anhäufen?

Eine Teilantwort darauf geben möglicherweise kürzlich entdeckte genetische Veränderungen bei der erblichen, aber nichtpolypösen Form von Dickdarmkrebs. Die betroffenen Gene codieren für Proteine, die für die Erkennung und Reparatur von Fehlern verantwortlich sind, wie sie bei der Vervielfältigung der DNA während der Zellteilung auftreten können. Sind diese Reparaturgene selbst beschädigt, steigt die Zahl der Mutationen, die an die Tochterzelle weitergegeben werden, dramatisch; und die Tochterzellen könnten wiederum an ihre Nachkommen eine DNA mit noch mehr Mutationen vererben. Schäden an Reparaturgenen tragen denn auch möglicherweise dazu bei, daß Tumoren im Spätstadium hochaggressiv werden. Damit ließe sich sogar die erstaunlich hohe Geschwindigkeit erklären, mit der einige Tumoren entstehen, wachsen und dann tödlich werden.

Mutationen in einem einzelnen Gen können auch dann besonders verheerend sein, wenn sie vielfältige Folgen haben. So vermag zum Beispiel ein Fehler im p53-Gen offensichtlich mehr als nur eine Zellteilungsbremse zu lockern. Gewisse Mutationen darin scheinen nämlich die Fähigkeit der Zelle einzuschränken, die Bildung von Blutgefäßen in Grenzen zu halten. Zusätzlich in einen Tumor einwachsende Gefäße versorgen ihn besser mit Nährstoffen und verhelfen sich absiedelnden Krebszellen zur Ausbreitung. Vielleicht tragen die mutanten Proteine außerdem zu einer höheren Strahlenresistenz der Tumorzellen bei.

Mit wachsender Einsicht, welche Gruppen spezifischer genetischer Veränderungen bestimmte Formen von Krebs fördern oder verschlimmern, sollten sich auch Wege zur diagnostischen und therapeutischen Anwendung eröffnen. Wenn die Mutationen in einigermaßen fester Reihenfolge auftreten, dürfte sich anhand ihrer Identifikation für einen Patienten das Stadium seiner Krankheit besser abklären und eine individuell optimale Therapie entwickeln lassen. Ferner könnte man in Kenntnis der Gene, die im Primärtumor mutiert sind, Rezidive mancher Krebsarten wohl früher als bisher erkennen, indem man mit molekularen Sonden die Mutationen in Geweben aufspürt, in denen sich noch keine sichtbare Tumormasse ausgebildet hat.

Von einem besseren Verständnis der genetischen Grundlagen von Krebs sind schließlich Medikamente gegen die Auswirkungen bestimmter Mutationen zu erwarten, also Mittel, welche die Tumorentwicklung verlangsamen oder sogar stoppen. Womöglich muß nicht jeder einzelnen Mutation gegengesteuert werden; gelingt dies bei ein oder zwei Genen, würden gewissen Indizien zufolge entartete Zellen wohl hinreichend gezügelt werden.

Die Vorgänge, durch die gesunde Zellen entarten und zunehmend gefährlicher werden, sind zweifellos noch weit komplizierter als bisher bekannt. Doch scheint es ein logischer Ansatz zu sein, die Hintergründe bestimmter Formen von Krebs weiter zu entwirren – und so neue Wege der Behandlung zu finden.

Literaturhinweise


– The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations. Von Peter C. Nowell in: Science, Band 194, Seiten 23 bis 28, 1. Oktober 1976.

– Genetic and Epigenetic Losses of Heterozygosity in Cancer Predisposition and Progression. Von Heidi J. Scrable, Carmen Sapienza und Webster K. Cavenee in: Advances in Cancer Research, Band 54, Seiten 25 bis 62, 1990.

– A Genetic Model for Colorectal Tumorigenesis. Von Eric R. Fearon und Bert Vogelstein in: Cell, Band 61, Heft 5 Seiten 759 bis 767, 1. Juni 1990.

– Tumor Suppressor Genes. Von Robert A. Weinberg in: Science, Band 254, Seiten 1138 bis 1146, 22. November 1991.

– Multiple Pathways Leading to Genomic Instability and Tumorigenesis. Von M.A. Sweezy und R. Fishel in: DNA-Damage. Annals of the New York Academy of Sciences, Nr. 726, Seiten 165 bis 177, 1994.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 5 / 1995, Seite 36
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
5 / 1995

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 5 / 1995

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