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Ansätze zur Gentherapie von Krebs

Trotz vieler Anläufe gibt es bislang nur wenige Erfolge. Die Konzepte sind gleichwohl vielversprechend - auch zur Behandlung schwerer Infektionskrankheiten wie AIDS.

In diesem Jahr sind allein in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 1,38 Millionen Menschen neu an Krebs erkrankt. Kaum die Hälfte davon wird man mit den derzeit gängigen Behandlungsverfahren – Operation sowie Strahlen- und Chemotherapie – heilen können. Diese ernüchternde Bilanz ist Anlaß genug, intensiv nach ergänzenden Strategien zu suchen – solchen, die an der Biologie des Krebsgeschehens ansetzen. Hoffnung erwecken nun gentherapeutische Verfahren: Eingeschleuste fremde DNA sollte bei der Bekämpfung von Tumoren helfen können.

Die ersten Ansätze zur Gentherapie zielten auf die Linderung, wenn nicht Behebung der Folgen von Erbdefekten ab; das zugeführte Gen sollte den am stärksten betroffenen Zellen die korrekte – nicht mutierte – Information bereitstellen. Doch Krebs ist nur selten auf diese Weise ererbt, sondern entsteht durch erworbene Mutationen, die ihrerseits das Resultat äußerer Einflüsse wie Tabakrauch oder energiereicher Strahlung sind – oder schlicht auch unglücklicher Fehler der Zellmaschinerie. Solche Defekte häufen sich mit der Zeit im Körper an, bis mitunter eine seiner Zellen so viele in sich vereint, daß sie unkontrolliert zu wachsen beginnt – Entartung ist die Folge (siehe "Wie Krebs entsteht" und "Wie Krebs sich ausbreitet", Spektrum Spezial 5: Krebsmedizin, Seite 7 und Seite 18).

Bei den versuchten Gentherapien stattet man erkrankte Zellen gewöhnlich mit einem molekularen Rezept aus: mit DNA-Sequenzen, die sie in die Lage versetzen, ein therapeutisch wirksames Protein herzustellen – und das muß im Falle von Krebs kein menschliches sein. Möglich ist eine solche Unterschiebung unter anderem, weil alle Lebensformen – von Viren über Bakterien bis zum Menschen – den praktisch gleichen genetischen Code verwenden. Geeignete regulatorische DNA-Sequenzen vorausgesetzt, können Zellen deshalb selbst völlig artfremde Synthesevorschriften lesen und umsetzen. Den Bemühungen um Gentransfers zu therapeutischen Zwecken kommt zudem entgegen, daß unser Wissen darüber, wie bestimmte Gene die fundamentalen Prozesse des Lebens steuern und wie sie zu Krankheiten beitragen, in der jüngsten Vergangenheit enorm gewachsen ist.

Zur Krebsbehandlung erprobt man experimentelle Gentherapien verschiedener Art (Bild 3). Ein Ansatz besteht beispielsweise darin, in die entarteten Zellen Gene für toxische Moleküle einzuschmuggeln. Wird ein solches Gen exprimiert (das heißt, seine Information abgelesen und das zugehörige Protein hergestellt), geht die Zelle zugrunde. Andere Konzepte suchen gewisse Krebsmutationen zu korrigieren oder zu kompensieren, beziehungsweise Prozesse zu aktivieren, die solche Defekte normalerweise beheben. Eine Vielzahl weiterer Ideen entspringt der Einsicht, wie Tumoren der Erkennung und Zerstörung durch das körpereigene Immunsystem entgehen, ihr Anbinden an die Blutversorgung erreichen oder mit sonstigen Tricks Fortbestand und Ausbreiten sichern und Metastasen, also Tochtergeschwülste, bilden.

Zwar sind die meisten dieser Ansätze noch nicht einmal in Grundzügen am Menschen auf Sicherheit und Wirksamkeit getestet, doch könnte ihre Weiterentwicklung einmal die Überlebenschancen künftiger Krebspatienten verbessern.

Anwendungen zur Therapiekontrolle

Die der Gentherapie zugrunde liegenden Techniken kommen bereits anderweitig in der Krebsmedizin zum Einsatz: zur Bewertung bestehender Methoden. Beispielsweise versucht man bei einigen Formen von Krebs, die sich ansonsten nicht (mehr) behandeln lassen, hochdosierte Bestrahlungen oder Cytostatika mit einer Knochenmarktransplantation zu kombinieren. Häufig angewandt wird die gefährliche Prozedur etwa bei Blutkrebs wie fortgeschrittener myeloischer Leukämie, einer Entartung der weißen Blutzellen, die aus dem Knochenmark stammen (siehe Spektrum der Wissenschaft, Spezial 5: Krebsmedizin, Seite 65). Dazu entnimmt man einem Patienten in Remission (in der Phase vor dem nächsten Schub) zunächst eigenes Knochenmark und unterzieht ihn dann einer extrem hochdosierten Chemo- oder Strahlentherapie, um möglichst alle noch vorhandenen Krebszellen zu vernichten. Eine solche Dosis wäre normalerweise für den Patienten tödlich, weil sie auch seine noch gesunden Knochenmarkzellen zugrunderichtet. Anschließend erhält er aber die aufbewahrten und mit speziellen Verfahren gereinigten Zellen zurück: Sie werden in seine Blutbahn injiziert, wandern zu ihren angestammten Plätzen und bauen das Knochenmark wieder auf.

Mit dieser Methode läßt sich Leukämie heilen, zumindest theoretisch. In der Praxis gibt es jedoch bisweilen Rückfälle. Haben in solchen Fällen einige Krebszellen im Körper überlebt, oder ist das gereinigte rückgeführte Knochenmark doch nicht völlig frei von Leukämiezellen gewesen? Um dies zu entscheiden, braucht man eine Möglichkeit, die entnommenen Knochenmarkzellen dauerhaft – und natürlich für den Patienten unschädlich – zu kennzeichnen, so daß sich ihre Abkömmlinge später im Organismus verfolgen lassen.

Eine solche Markierung gelang Malcolm K. Brenner an der pädiatrischen Forschungsklinik St. Jude in Memphis (US-Bundesstaat Tennessee). Ende 1991 schleuste er erstmals eine bestimmte bakterielle DNA-Sequenz, die im menschlichen Erbgut nicht vorkommt, in die rückzuführenden Zellen ein. Zum einen zeigt diese Sequenz an, welche Zellen den Wiederaufbau des Blutsystems übernommen haben – im Körper verbliebe-ne oder zurückübertragene. Und falls unter den markierten erneut Krebszellen auftauchen, müssen sie aus dem reimplantierten Knochenmark hervorgegangen sein.

Genau dies, so stellten Brenner und andere Wissenschaftler fest, ist bei manchen Patienten der Fall; das zwang zu einer kritischen Neubeurteilung der Eigenimplantat-Methode. So weiß man inzwischen, daß bei bestimmten Formen von Krebs das entnommene Knochenmark offenbar zusätzlicher Reinigungsschritte bedarf, damit es von allen restlichen Krebszellen befreit wird. Mit DNA-Markierungen wie der geschilderten läßt sich in Forschungsstudien die beste Methode ermitteln. Man kennzeichnet dazu unterschiedlich vorbehandelte Knochenmarkproben mit jeweils anderen DNA-Sequenzen. Anhand der Markierungen läßt sich dann feststellen, wie gut ein auf bestimmte Weise gereinigtes Knochenmark dem Patienten nach einer hochdosierten Strahlen- oder Chemotherapie zur Erholung verhilft und ob das geprüfte Verfahren weniger Rückfälle als ein anderes nach sich zieht.


Krebsimpfung mit manipulierten Tumorzellen

Seit mehr als drei Jahrzehnten versucht man, Immuntherapien zu entwickeln, die das Abwehrsystem gleichsam auf die Krebszellen hetzen. Die Hartnäckigkeit hat guten Grund: Eine Immunantwort, einmal in Gang gesetzt, erfaßt den ganzen Körper und könnte deshalb theoretisch alle Krebszellen eines Patienten vernichten – auch solche, die vom Ursprungstumor abgewandert sind oder am ehemaligen Herd nach Jahren trügerischer Symptomfreiheit wieder auftreten. Leider erkennt das Immunsystem aber Krebszellen nicht immer als angriffswürdiges Ziel. Tatsächlich beruht das ungehinderte Wachstum vieler Tumoren nicht zuletzt darauf, daß sie sich sozusagen tarnen. Neuere Erkenntnisse aus der immunologischen Grundlagenforschung eröffnen jedoch Mittel und Wege, die Deckung zu durchbrechen. So scheint es möglich, Krebszellen mit gewissen Genen auszustatten, deren Produkte sie auffälliger erscheinen lassen. Einmal auf die Gefahr aufmerksam gemacht, erkennt das Immunsystem dann oft sogar solche Krebszellen, die das zusätzliche Gen nicht tragen.

An einer Immunreaktion sind viele verschiedene Zellen und Substanzen des Körpers beteiligt. In Kooperation, aber auf jeweils unterschiedliche Weise, arbeiten sie auf die Beseitigung eingedrungener Krankheitserreger und auffällig gewordener körpereigener Zellen hin. Im allgemeinen machen sich befallene, geschädigte oder entartete Zellen dadurch verdächtig, daß auf ihrer Oberfläche andersartige Proteine erscheinen als auf gesunden Körperzellen. Diese Moleküle wirken als Antigene, ganz ähnlich wie die fremden Proteine auf einem Krankheitserreger. Allerdings löst nicht jedes Antigen zwangsläufig eine Immunreaktion aus. Ist das Immunsystem aber aktiviert, beginnen sogenannte B-Lymphocyten, die das Antigen erkannt haben, dagegen gerichtete Antikörper abzugeben. Diese zirkulieren im Körper, heften sich an die Antigen-Moleküle und markieren so das sie tragende Objekt für andere Komponenten des Immunsystems als zu zerstörendes Ziel. Weitere Lymphocyten – die T-Zellen mit ihren verschiedenen Typen – können fremde oder veränderte körpereigene Antigene ebenfalls erkennen. Als T-Helferzellen veranlassen sie weitere Immunzellen, einzugreifen, und als T-Killerzellen töten sie Zellen ab, die das erkannte Antigen tragen.

B- und T-Zellen verständigen sich untereinander durch eine Reihe abgegebener Signalproteine, Cytokine genannt. Unterstützt werden beide wiederum von wichtigen, ihnen zuarbeitenden Zellen, wie antigen-präsentierenden Makrophagen (großen Freßzellen) und dendritischen – verästelten – Zellen (nach griechisch dendron, Baum).

Eine gentherapeutische Strategie, die derzeit intensiv getestet wird, sucht Cytokine zur Krebsabwehr einzuspannen: Man entnimmt aus entferntem Tumorgewebe Zellen und stattet sie mit zusätzlichen Genen für einen dieser Botenstoffe aus – zum Beispiel für Interleukin-2 (einen Wachstumsfaktor für T-Zellen) oder für den Granulocyten-Makrophagen-Kolonien stimulierenden Faktor, kurz GM-CSF (einen Aktivator der dendritischen Zellen). Solchermaßen veränderte und zudem abgeschwächte Krebszellen bekommt der Patient in die Haut oder ins Muskelgewebe injiziert, wo sie Cytokin-Moleküle abgeben und dadurch die Abwehr auf sich aufmerksam machen. Im Idealfall würden sie in ihrer Umgebung eine lebhafte Aktivität von Immunzellen hervorrufen. Nunmehr vorgewarnt, könnten die derart mobilisierten Zellen bei ihrer Wanderung im Körper auch verbliebene Tumorherde angreifen.

Unter bestimmten Umständen scheint ein solches Impfen mit genetisch modifizierten Tumorzellen tatsächlich die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf den Krebs zu lenken, und man hat bereits einige eindrucksvolle klinische Ergebnisse erzielt. Doch alle entsprechenden Studien sind vorläufig. So fehlt es in den meisten Fällen an sorgfältigen Vergleichen zwischen den Ergebnissen dieser Therapie und denen konventioneller Behandlungsformen. Zudem ist kaum vorhersagbar, wie ein Patient auf die Immuntherapie anspricht; die Reaktionen schwanken je nach Tumortyp, oft sogar zwischen verschiedenen Patienten mit dem gleichen Typ.

Ein weiteres Problem solcher Studien ist, daß fast alle derzeit einbezogenen Patienten unter hochgradig metastasierendem Krebs im Endstadium leiden. Gewöhnlich ist ihr Immunsystem durch vergeblich angewandte intensive Strahlen- oder Chemotherapien geschwächt. Selbst wenn also die Impfung mit genetisch veränderten Tumorzellen eine Immunantwort hervorruft, ist diese unter Umständen zu wenig ausgeprägt, um sich leicht nachweisen zu lassen. Die Erfolgsaussichten sind wahrscheinlich bei geringer Tumorlast und guten Abwehrkräften am größten. Bevor man jedoch solche Patienten zu Studien heranziehen darf, muß die Erprobung an Schwerstkranken abgeschlossen und zudem das Behandlungsrisiko geklärt sein. Wie sich an diesen Forschungen deutlich zeigt, ist die Entwicklung neuer Krebstherapien ein hochkomplizierter, langwieriger Prozeß.


Gene als Krebsimpfstoff

Ein weiterer gentherapeutischer Ansatz beruht auf Oberflächenmolekülen, die vorwiegend auf Tumorzellen vorkommen. In den letzten Jahren hat man einige solcher tumor-assoziierten Antigene und ihre Gene identifizieren können. Namentlich gilt dies für die gefährlichste Form von Hautkrebs, das maligne Melanom. Damit rückt die Entwicklung von Impfstoffen zur Vorbeugung von Krebs in den Bereich des Möglichen; zudem könnte der Ansatz auch bei bereits bestehenden Tumoren hilfreich sein.

Wie schon bei der Impfstrategie mit Cytokinen überträgt man Gene – diesmal für das gewählte Antigen. Am besten eignen sich als Empfänger Körperzellen, die für das Immunsystem leicht zugänglich sind, etwa solche des Muskelgewebes. Daß hier sogar ein Gentransfer ohne jegliche Vehikel möglich ist, haben Philip L. Felgner, Jon A. Wolff und ihre Mitarbeiter bei Mäusen belegt. Zusammen mit anderen Wissenschaftlern hat Felgner schließlich an den Nagern nachgewiesen, daß nach intramuskulärer Injektion von nackter DNA, die für ein Hüllprotein des AIDS-Erregers codiert, eine schlagkräftige Immunantwort zustande kommt (siehe Spektrum der Wissenschaft, November 1997, Seite 50).

Die Reaktion läßt sich leicht erklären: Ein kleiner Teil der DNA dringt in Muskel- oder andere Zellen am Injektionsort ein und veranlaßt sie, vorübergehend geringe Mengen des codierten Proteins zu bilden. Dabei gelangt das virale Protein, zumindest in Bruchstücken, auch nach außen, wo patrouillierende B- und T-Zellen es zu erkennen vermögen. Die so sensibilisierten Komponenten des Immunsystems sind nunmehr darauf vorbereitet, bei neuerlichem Kontakt mit dem Virusmaterial gleich loszuschlagen. Dieses Verfahren eignet sich nicht nur zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten, sondern auch zur Krebsbekämpfung.

Gene für tumor-assoziierte Antigene überträgt man entweder auf nicht-viralem Wege – etwa in Form nackter DNA – oder mittels harmloser oder unschädlich gemachter Viren wie Kuhpocken- oder Adenoviren. Derzeit laufen solche Studien erst an Krebspatienten in weit fortgeschrittenem Krankheitsstadium. Dies ist zwar sicherlich zu spät für eine Eindämmung der Krankheit mittels Gen-Impfung; aber die Studien sollten zeigen, ob die verabreichten Gene im menschlichen Körper ihr jeweils codiertes Antigen so ausprägen, daß sich Abwehrreaktionen und letztlich ein immunologisches Gedächtnis ausbilden können. Zudem will man eine Vorstellung davon bekommen, inwieweit solche Impfungen bei einer bestehenden Krebserkrankung noch von Nutzen sind. Der Umstand, daß die meisten teilnehmenden Patienten bereits schwerkrank sind, macht die Interpretation der bisherigen Ergebnisse allerdings nicht gerade einfach.

Eine weitere derzeit im Labor und an Patienten erprobte gentherapeutische Immunisierungsstrategie gegen Krebs fußt auf Antikörpern. Aufgrund ihrer hochvariablen Fangarme sind diese Moleküle außerordentlich vielfältig und spezifisch. Ein gegebener Antikörper erkennt jeweils ein ganz bestimmtes Antigen – ein fremdes oder ein verändertes körpereigenes Molekül (selbst wenn dieses sich nur geringfügig von den normalen unterscheidet). Nun gibt es Krebsformen, die von B-Lymphocyten selbst ausgehen, denen ja die Herstellung von Antikörpern obliegt. Alle B-Zellen einer Abstammungslinie – eines Klons – produzieren den gleichen Antikörper, und das gilt ebenso für aus ihnen hervorgehende Krebszellen. Sie tragen ihn zudem in membranständiger Form als Rezepto-ren auf der Zelloberfläche. Damit hat man ein unverwechselbares molekulares Kennzeichen, das sie von gesunden B-Zellen unterscheidet.

Vereinzelt ist es gelungen, Antikörper gegen Membran-Antikörper auf solchen Krebszellen zu erzeugen. Und manche Lymphom-Patienten haben auf die Behandlung mit diesen sogenannten Anti-Antikörpern außerordentlich gut angesprochen. Freilich ist die Produktion sehr aufwendig, so daß das Verfahren trotz seines mitunter großen Nutzens bisher leider nur begrenzte Anwendung fand. Doch mittlerweile vermag man nach diesem Konzept DNA-Impfstoffe herzustellen. Sie enthalten das Gensegment für denjenigen Teil des Membran-Antikörpers, der die entscheidende Krebsmarkierung repräsentiert, kombiniert mit dem Gen für das Cytokin GM-CSF, um gleichsam zweigleisig zu fahren. Das produzierte Antikörper-Fragment vermag darum als Antigen zu wirken und Immunreaktionen auszulösen. Bis jetzt hat man diese Krebsvakzine nur im Tierversuch getestet, doch die Ergebnisse sind vielversprechend.

Bei einer anderen Doppelstrategie versucht man, Antikörper und T-Lymphocyten miteinander zu koppeln. Unter günstigen Umständen attackieren T-Killerzellen Tumoren, Erkennung vorausgesetzt; nur bei ganz wenigen Patienten ist dies aber der Fall. Deren T-Zellen greifen leider gewöhnlich nur körpereigene Krebszellen an, selten noch solche anderer Patienten mit demselben Krebs- und Gewebetyp. Ebenso gibt es kaum Patienten, deren Blut Antikörper gegen den eigenen Krebs enthält. Beimpft man jedoch Mäuse mit menschlichen Tumorzellen, so produzieren sie Antikörper, die kräftig damit reagieren. Mitunter heften sich solche Mäuse-Antikörper im Reagenzglas an fast alle Krebszellen eines Typs, selbst wenn diese von verschiedenen Patienten stammen. Im menschlichen Körper allerdings können Antikörper der Maus auf Dauer wenig ausrichten. Sie greifen den Tumor vielleicht zwar an, doch binnen kurzer Zeit wird das menschliche Abwehrsystem gegen diese fremden Moleküle Antikörper bilden, die sie abfangen.

Man begann daher nach Wegen zu suchen, das Zielfindevermögen solcher Mäuse-Antikörper mit den Killereigenschaften menschlicher T-Zellen zu kombinieren. Die Gentechnik bietet dafür die geeigneten Mittel. Mäuse-Gene für Antikörper gegen menschliche Tumortypen wurden isoliert und teilweise mit Gensegmenten für den menschlichen T-Zell-Rezeptor kombiniert, der gleichsam das Auge der T-Zellen ist. Mit ihm erkennen sie Antigen-Fragmente, die auf körpereigenen Zellen präsentiert werden. Das veränderte T-Rezeptor-Gen befähigt die Killerzellen, nun das als Angriffsziel zu werten, was die Mäuse-Antikörper sehen, die ja nicht – wie der Rezeptor – noch zwischen körpereigen und körperfremd zu unterscheiden haben (Selbst-Antigene dürfen normalerweise nicht angegriffen werden). Tatsächlich können derart umgerüstete Killerzellen in der Kulturschale Krebszellen recht effizient abtöten. Erste klinische Studien stellt man nicht nur mit Krebskranken an, sondern auch mit Patienten, die mit Erregern wie dem AIDS verursachenden Human-Immunschwäche-Virus (HIV) infiziert sind (siehe Kasten auf Seite 52).


Weitere Strategien

Außer verschiedenen Immuntherapien bieten sich noch andere Möglichkeiten, Krebs auf der Ebene der Gene zu bekämpfen. Denn inzwischen hat man eine Fülle von Erkenntnissen darüber gewonnen, welche Defekte in der Erbsubstanz im einzelnen an der Krebsentstehung beteiligt sind. So kommen einige Mutationen nur bei bestimmten Formen von Krebs vor, andere hingegen bei vielen verschiedenen. Außerdem fördern sie auf unterschiedliche Weise das Krebsgeschehen. Manche Mutationen lassen zum Beispiel Onkogene – Gene, welche die Zellteilung anregen – übermäßig aktiv werden; andere legen sogenannte Tumorsuppressor-Gene lahm, wodurch Zellen ihre normalen Wachstumsbremsen verlieren (siehe Spektrum der Wissenschaft Spezial 5: Krebsmedizin, Seite 7).

Bei Krebserkrankungen des Menschen ist sehr oft das Tumorsuppressor-Gen p53 mutiert. Sein Protein überwacht während der Zellteilung normalerweise den Zustand der Erbsubstanz. Bei Schäden kann es den Teilungsprozeß anhalten, bis der Fehler behoben ist, oder unter Umständen das Selbstmordprogramm der Zelle, die Apoptose, einleiten (siehe Spektrum der Wissenschaft, Februar 1997, Seite 26). Bekommen Krebszellen mit defektem p53-Gen in Kultur ein intaktes eingeschleust, kehren sie zu normalerem Wachstumsverhalten zurück oder zerstören sich selbst. Beide Konsequenzen wären zur Krebsbehandlung nützlich, und daher sucht man intensiv nach Verfahren, um normale p53-Gene in Tumoren innerhalb des Körpers einzubringen.

Doch dabei gilt es noch viele Hürden zu überwinden: Es gibt gegenwärtig weder ein effizientes Verfahren, Gene in definierte Organe oder Zelltypen einzuschleusen, noch eine ausgereifte Möglichkeit, die Effekte solcher lokal verabreichten Gene auf andere Körperbereiche auszuweiten. Solange dies nicht gelingt, werden sich allenfalls isolierte Tumorherde angehen lassen.

Zwar verzeichnete man deutliche Erfolge bei krebsbefallenen Labortieren, die das p53-Gen erhielten – gleich ob über das Blut (im Komplex mit Lipiden, die den Zellen die Aufnahme des Gens ermöglichen) oder direkt in den Tumor (mit Hilfe modifizierter Viren, die das Gen in Zellen einschmuggeln). Und in einer ersten klinischen Studie beobachtete man eine gewisse Rückbildung lokaler Tumorherde. Gleichwohl bleibt eine wesentliche Schwierigkeit bestehen: Will man defekte Tumorsuppressor-Gene ersetzen oder überaktive Onkogene auf DNA-Ebene neutralisieren, muß das entsprechende Korrektur-Gen in ausnahmslos jede Krebszelle gelangen. Sonst würden immer einige ihr unkontrolliertes Wachstum fortsetzen. Mit heutigen Verfahren ist es aber schlicht unmöglich, ein defektes Gen in sämtlichen Krebszellen im Körper – oder auch nur in einem einzigen Tumorherd – zu korrigieren. Zwar könnten Mehrfachbehandlungen den Anteil der genetisch gebändigten Krebszellen steigern, doch die modifizierten Viren, die man gewöhnlich als Genfähren benutzt, eignen sich dazu meist kaum: Das Immunsystem merkt sich ihr erstes Auftreten; bei einer Zweitbehandlung wird es sie in der Regel vernichten, bevor sie ihre genetische Fracht in den Tumorzellen abladen können.

Glücklicherweise scheint sich jedoch die Wirkung einer Erstbehandlung mitunter auch auf Zellen zu erstrecken, die das therapeutische Gen gar nicht empfangen haben. Ein solcher auf die Nachbarn gleichsam überschwappender Effekt ließ sich tatsächlich in einer Reihe verschiedener experimenteller Studien zur Gentherapie gegen Krebs beobachten: Gelegentlich starben mehr Tumorzellen ab, als das neue Gen tatsächlich ausprägten. Das geschah auch bei gewissen Therapieversuchen mit dem p53-Gen, und hier ist diese Diskrepanz freilich schwer zu erklären – wenn es eine solche Wirkung auf Nachbarzellen hat, dürfte Krebs eigentlich gar nicht erst entstehen. Intensiv untersucht ist der Mitnahmeeffekt bei Therapieversuchen mit anderen Genen, etwa solchen, die Krebszellen hochempfindlich gegen eine normalerweise für sie ungefährliche Substanz werden lassen. Man baut ihnen gewissermaßen das Instrument zum Selbstmord ein (nicht zu verwechseln mit Genen, die sie in den programmierten Zelltod treiben).

Bei der erstmaligen Anwendung dieser Strategie brachten Edward H. Oldfield, Zvi Ram, Ken Culver und ich das aus einem Herpesvirus stammende Gen für das Enzym Thymidinkinase (tk) in Hirntumoren von Patienten ein und verabreichten dann das Virostatikum Ganciclovir. Dieser falsche DNA-Baustein wird von dem Enzym in ein Produkt umgewandelt, das insbesondere die Synthese von viraler DNA behindert, aber auch die von teilungsaktiven Krebszellen. Diese sterben ab, und in manchen Tumoren reißen sie ihre tk-freien, sich ebenfalls teilenden Nachbarn mit in den Tod. (Normale Hirnnervenzellen teilen sich dagegen nicht mehr und sind deshalb, wenn das Gen unbeabsichtigt in ihnen landet, vor den Konsequenzen geschützt.) Das Umwandlungsprodukt war aus der herstellenden Zelle in die Nachbarzellen gewissermaßen eingesickert, und zwar über spezielle Verbindungskanäle (fachsprachlich gap junctions genannt), durch welche die Zellen kleinere Moleküle miteinander austauschen (Bild 2). Etwa ein Viertel der Patienten in unserer ursprünglichen Studie sprach auf die Behandlung an (Bild 1). Weitere klinische Tests zu solchen "Selbstmord"-Gentherapien sind unter Einsatz anderer tumorzerstörender Substanzen im Gang, und von einigen dieser Stoffe erhofft man sich ebenfalls einen auf Nachbarzellen übergreifenden Effekt.

Mit all diesen tastenden Versuchen beginnt man allmählich zu erkennen, welche Möglichkeiten die Gentherapie bietet – und wo ihre Grenzen sind. Wie in so vielen anderen neuen und unerforschten Feldern der Wissenschaft werden sich auch hier wahrscheinlich einige Ideen als brauchbar erweisen, andere hingegen – wohl weit mehr – als Sackgassen. Und mancher Idee, die sich gegenwärtig nicht verwirklichen läßt, könnte einmal, wenn erst die Technologien weiter gediehen sind, doch noch großer Erfolg beschieden sein. Wenn auch die Methoden noch grob und ineffizient sind, so haben sie uns doch wichtige Lektionen erteilt und viele neue Wege zur künftigen Krebsbekämpfung gewiesen.

Literaturhinweise

- Gene Transfer as Cancer Therapy. Von Glenn Dranoff und Richard C. Mulligan in: Advances in Immunology, Band 58, Seiten 417 bis 454, 1995.

– Steps toward Gene Therapy, 2: Cancer and AIDS. Von R. M. Blaese in: Hospital Practice, Band 30, Heft 12, Seiten 37 bis 45, 15. Dezember 1995.

– Gene Therapy Strategies for Novel Cancer Therapeutics. Von Maryland E. Rosenfeld und David T. Curiel in: Current Opinion in Oncology, Band 8, Heft 1, Seiten 72 bis 77, Januar 1996

Kasten: Gentherapie bei AIDS

Außer auf die Krebsbekämpfung – der etwa der Hälfte aller laufenden Studien gelten – zielt die gegenwärtige klinische Gentherapieforschung vor allem auf das Immunschwächesyndrom AIDS: Etwa zehn Prozent der Studien untersuchen, wie man dem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) Einhalt gebieten könnte. Zwei Strategien werden erprobt: Entweder soll die Vermehrung von HIV in bereits infizierten Zellen blockiert oder der Befall noch gesunder Zellen verhindert werden.



Ideales Ziel für diese Ansätze wären blutbildende Stammzellen, aus denen sich alle Blut- und Immunzellen entwickeln. Könnte man sie durch Gentranfer resistent gegen HIV machen, wären auch all ihre Nachkommen resistent. Testen lassen sich die verschiedenen Strategien derzeit aber bestenfalls an Monocyten (aus denen große Freßzellen werden) sowie an T-Helferzellen – jenen Immunzellen, unter denen HIV die größten Verheerungen anrichtet. Es ist nicht allzu schwierig, aus dem Blut T-Zellen zu isolieren, ihnen ein therapeutisches Gen einzupflanzen und sie dann dem Patienten wieder rückzuführen (gute Gewebsverträglichkeit vorausgesetzt, kann unter Umständen auch ein Gesunder als Spender dienen; Bild).



Man hofft, eines Tages therapeutische Gene mit Hilfe zielfindender Transfervehikel – Vektoren genannt – direkt verabreichen zu können; sie würden infizierte oder anfällige Zellen im Körper ansteuern und diese mit ihrer Genfracht beliefern. Gegenwärtig favorisiert man für diesen Einsatz vor allem Viren, darunter adeno-assoziierte, sowie Retroviren wie HIV selbst. Sie werden dabei so verändert, daß sie keine Krankheiten mehr auslösen können. Zu Vektoren umgebaute HIV-Partikel beispielsweise sind nicht mehr vermehrungsfähig und daher entschärft, doch docken sie nach wie vor an den T-Helferzellen an und schleusen somit ihr therapeutisches Gen genau dort ein, wo es am dringendsten gebraucht wird.



Zur Bekämpfung von HIV kommen eine ganze Reihe verschiedener Gene in Frage. Eine Strategie setzt auf dominant-negative Mutationen: Aus dem Erreger stammende Gene werden so verändert, daß sie für inaktive Versionen von Proteinen codieren, die der Erreger zu seiner Vermehrung benötigt. Eine damit ausgestattete, bereits infizierte Zelle kann das unbrauchbare Virusprotein herstellen, und dieses wird seine normalen Gegenstücke in ihrer Funktion stören – indem es entweder sich ihnen anlagert oder ihren Platz bei molekularen Reaktionen einnimmt, ohne die normale Aufgabe zu erfüllen. Seit 1995 laufen entsprechende klinische Studien über eine dominant-negative Mutation des HIV-Gens rev (es codiert für ein Regulatorprotein).



Ferner untersucht man den therapeutischen Nutzen von manipulierten Genen, deren kurze RNA-Abschriften Abwandlungen wichtiger Kontrollregionen auf den viralen RNA-Abschriften darstellen. Sie sollen als molekulare Köder regulatorische Proteine von HIV an sich binden und sie dadurch lahmlegen (das genannte Regulatorprotein heftet sich beispielsweise an eine bestimmte RNA-Bindungsstelle). Daneben könnten Gene für Ribozyme – das sind RNA-Moleküle, die andere RNA-Moleküle zerschneiden – das Virus ebenfalls an der Vermehrung hindern, wenn man sie spezifisch gegen seine RNAs maßschneidert.



HIV ist bei der Infektion auch auf Moleküle seiner Wirtszellen angewiesen, und damit bieten sich weitere gentherapeutische Angriffspunkte. Denkbar wäre zum Beispiel, Gene für im Blut lösliche Formen des CD4-Proteins einzusetzen. Diese Moleküle könnten sich an das Virus anlagern, es gleichsam zukleistern und so daran hindern, an den normalen CD4-Molekülen auf der Membranoberfläche gesunder T-Helferzellen anzudocken.



Auch Selbstmord-Gene, nicht unähnlich denen, die man zur Krebsbehandlung erprobt, sind Gegenstand der Forschung zur AIDS-Gentherapie. Da ein solches Gen aber wahrscheinlich in jede Zelle gelangt, die der gewählte Vektor ansteuert, muß man sicherstellen, daß es nur in denjenigen Empfängerzellen aktiv wird, die tatsächlich von HIV befallen sind. Man plant daher, derartige Gene mit Kontrollelementen zu versehen, die sie ausschließlich in infizierten Zellen zur Expression bringen.



Ebenfalls aus dem Arsenal der Gentherapien gegen Krebs stammt eine Strategie, durch die das Immunsystem befallene Zellen besser erkennen und eine Immunantwort gegen sie einleiten soll. Beispielsweise ließe sich zusammen mit Genen für die Bestandteile des T-Zell-Rezeptors, mit dem T-Killerzellen infizierte Körperzellen aufspüren, ein bestimmter DNA-Abschnitt einbauen, der aus dem Gen für einen Antikörper gegen das HIV-Oberflächenprotein gp120 stammt. Der entstehende chimäre T-Zell-Rezeptor sollte nun gp120 leichter erkennen und damit die ihn tragenden T-Zellen veranlassen, HIV-infizierte Zellen anzugreifen. Die Methode befindet sich in der Phase I der klinischen Prüfung, wird also derzeit auf ihre Sicherheit getestet.



Weitere auf ihren therapeutischen Nutzen untersuchte Gene codieren für Antikörperteile, die in der produzierenden Zelle selbst wirken. Solche intrazellulären Antikörper oder "Intrabodies" (Kürzel für englisch: intracellular antibodies) können sich in einer infizierten Zelle an ein neu erzeugtes Virusprotein heften und so den Zusammenbau kompletter infektiöser Viruspartikel behindern. Und schließlich sind klinische Prüfungen von AIDS-vorbeugenden DNA-Impfstoffen in Vorbereitung. Wie mit anderen DNA-Vakzinen will man dabei ausgewählte körpereigene Zellen, die für Immunzellen leicht zu überwachen sind, mit Genen für bestimmte als Antigen erkennbare Fremdmoleküle ausstatten – hier für spezielle Oberflächenstrukturen von HIV. Das Immunsystem reagiert darauf mit der Bildung von Antikörpern und ist für eine spätere HIV-Infektion gewappnet (sofern die Struktur nicht variiert).


Aus: Spektrum der Wissenschaft 12 / 1997, Seite 48
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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