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Antibiotikaresistenz

Dank der bakteriostatischen oder bakteriziden Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen und ihrer halb- oder vollsynthetischen Derivate haben viele Infektionskrankheiten an Schrecken verloren. Doch wegen des häufigen Einsatzes von Antibiotika mehren sich dagegen gefeite Erreger ein gravierendes medizinisches Problem und eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit.

Bei der Belagerung Neapels trat 1493 unter den Soldaten Karls VIII. von Frankreich erstmals in Europa eine Geschlechtskrankheit epidemisch auf, von der man später annahm, Matrosen des Christoph Kolumbus hätten sie im Jahr zuvor aus der neuen Welt eingeschleppt. Sie breitete sich so verheerend aus, daß die mittelalterliche Badstuben- und Bordellkultur rasch unterging; der italienische Humanist und Arzt Girolamo Fracastoro (1478 oder 1483 bis 1553) bezeichnete die alsbald allgemein morbus gallicus (Franzosenkrankheit) genannte Seuche in einem im Jahre 1530 gedruckten Lehrgedicht als Syphilis.

Ein wirksames Mittel fand sich erst aufgrund des Ansatzes der modernen Chemotherapie. Der deutsche Serologe Paul Ehrlich (1854 bis 1915; Nobelpreis 1908) entwickelte 1909 zusammen mit dem japanischen Bakteriologen Sahatshiro Hata (1873 bis 1938) das Salvarsan. Diese Arsenverbindung war allerdings hochtoxisch.

Als 1948 die Weltgesundheitsorganisation gegründet wurde, starben an der Syphilis in dem einen Jahr noch immer rund 20 Millionen Menschen. Denn die Ära der Antibiotika begann damals recht zögerlich, und um einiges verzögert: Bereits 1928 hatte der schottische Bakteriologe Alexander Fleming (1881 bis 1955) einen bakteriziden Naturstoff entdeckt, der schließlich auch die Infektion mit Treponema palladium – dem Erreger der Syphilis – zu einem vermeintlich harmlosen Mißgeschick machte.

Zufall war mit im Spiel. Nach einem Urlaub fand Fleming unter seinen Bakterienkulturen von Staphylokokken – häufigen Erregern unter anderem von Eiterungen, Wund- und Darminfektionen – eine, die schwer gelitten hatte. Die Schäden beruhten, wie sich zeigte, auf dem grünen Schimmelpilz Penicillium notatum (Bild 1 links oben; der Name ist abgeleitet von lateinisch penicillus, Pinsel, und der deutsche lautet Pinselschimmel); offenbar waren Sporen davon mit in das Gefäß gelangt und ausgekeimt. Das Filtrat, das der Forscher von Kulturen der kontaminierenden Mikroorganismen bereitete, nannte er Penicillin. Fleming erkannte zwar, daß dieser Schimmelsaft, wie er ihn bezeichnete, bestimmte Bakterien angreift, konnte ihn aber nicht rein gewinnen.

Die medizinische Anwendung ließ auch deswegen so lange auf sich warten, weil man damals noch glaubte, ein für Bakterienzellen schädlicher Stoff sei zwangläufig auch für den Menschen hochgiftig. Erst im Jahre 1940 gelang es einem Team an der Universität Oxford (England) um Howard Florey (1898 bis 1968) und Ernst Boris Chain (1906 bis 1979; von 1930 bis 1937 war er an der Berliner Charité), ein stabiles Penicillin aufzureinigen und anschließend an gesunden Testpersonen zu zeigen, daß der menschliche Organismus diese Substanz verträgt. Im folgenden Jahr wurden damit erstmals Patienten mit Blutvergiftung behandelt – erfolgreich. Zusammen mit Fleming erhielten Florey und Chain 1945 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Noch im Zweiten Weltkrieg begann die Großproduktion von Penicillin in den Vereinigten Staaten – zunächst vor allem zur Behandlung verletzter Soldaten mit Wundinfektionen. Wegen der Effizienz und des breiten Wirkungsspektrums glaubte man aber auch, endlich ein Heilmittel für Meningitis (Hirnhautentzündung), Typhus und eben auch Syphilis sowie viele andere oft tödliche bakterielle Infektionskrankheiten zu haben. In der Folge wurden zahlreiche weitere vielfältig wirksame Antibiotika entdeckt, darunter das bei Tuberkulose hilfreiche Streptomycin.


Frühe Warnzeichen

Doch schon 1945 warnte Fleming vor möglichen unerwünschten Folgen eines breiten Einsatzes von Antibiotika: Er hatte beobachtet, daß Bakterienkulturen, die anfangs gegen Penicillin empfindlich waren, plötzlich trotz gesteigerter Wirkstoffkonzentrationen wieder wuchsen. Er nahm an, daß sich einzelne gefeite Mikroben, nachdem die anderen vernichtet waren, praktisch ungehemmt zu vermehren vermochten, so als hätte man geradezu auf Resistenz selektioniert.

In einem Interview mit der "New York Times" mahnte er damals: "Die Folgen sind kaum auszudenken, wenn Patienten Antibiotika zur Selbstmedikation in die Hand bekommen und sie zu schwach dosieren. Statt daß man die Infektion ausmerzt, hat man dann penicillinresistente Erreger. Falls die aber auf andere Menschen übertragen werden und jemand, der sie beherbergt, eine Lungenentzündung oder eine Sepsis (Blutvergiftung) bekommt, hilft kein Penicillin mehr." Doch selbst Fleming hat die Gefahr erheblich unterschätzt.

Bakterien sind allgegenwärtig (Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1996, Seite 66, April 1997, Seite 78, und Juni 1997, Seite 86). Sie kommen so ziemlich unter allen Bedingungen vor, in Hitze und Kälte, an heißen Quellen der Tiefsee und im Gestein, in lebender und toter, organischer und anorganischer Materie. Die meisten sind allerdings für den Menschen nicht gefährlich, auch in der Regel die vielen nicht, die auf oder in seinem Körper leben. Nur einige wenige sind krankheitserregend, pathogen.

Den verschiedentlich in den sechziger und siebziger Jahren wieder vorgebrachten Warnungen mancher Mikrobiologen vor resistenten Stämmen hielt die Ärzteschaft lange die Überzeugung entgegen, solche Vorkommnisse seien ohnehin eher Randerscheinungen und ließen sich durch neue Antibiotika beherrschen. In den letzten Jahren aber ist diese Illusion verflogen: Mittlerweile gibt es für manche Erreger keine effizienten Präparate mehr. Dazu gehören Stämme von bestimmten pathogenen Bakterien, etwa von Pneumokokken, die Lungenentzündung hervorrufen können, aber auch von sogenannten opportunistischen Keimen, die einem gesunden Menschen normalerweise nichts anhaben, geschwächten unter Umständen jedoch schwer zusetzen.

Besonders oft bekommen Kranke solche Infektionen bei einem Klinikaufenthalt. Damit hat man mit einer Variante des klassischen Hospitalismus vor Einführung der Antisepsis und Asepsis zu kämpfen, die Gasbrand, Blutvergiftungen, Kindbettfieber und Wundrosen äußerst selten werden ließen. In den industrialisierten Ländern betrifft das neue Übel nahezu fünf Prozent der hospitalisierten Patienten. In den meisten Fällen läßt sich dem zwar mit bewährten Antibiotika begegnen; doch falls Keime gegen mehrere Familien dieser Wirkstoffe resistent geworden sind, ist dies vor allem für Patienten mit schlechten Abwehrkräften bedrohlich, so nach einer Krebs-Chemotherapie oder nach Operationen. Dann kann man oft nur noch versuchen, mit den neuesten – entsprechend teuren – Mitteln zu helfen.

Wie viele Todesfälle auf das Konto opportunistischer Krankenhauskeime gehen ist schwer festzustellen, schon weil die Patienten oft mit mehreren Krankheiten zugleich zu kämpfen haben. Nach einer Schätzung von Grace Emori und Robert Gaynes vom amerikanischen Zentrum für Krankheitsbekämpfung in Atlanta (Georgia) fallen in den USA jährlich immerhin mehrere tausend Personen einer Hospitalismus-Infektion jedweder Art zum Opfer. In Europa dürften es ähnlich viele sein.

In manchen Fällen sind die Therapeuten ebenso machtlos wie vor der Ära der Antibiotika. Gerade in Kliniken sind schon Stämme von Keimen zu finden, gegen die keines der verfügbaren Medikamente mehr wirkt, so bestimmte Pseudomonaden, die in der Lunge und bei großflächigen Verbrennungen schwere Infektionen hervorrufen, und Darmbakterien wie die in den USA isolierten Mutanten von Enterococcus faecium sowie solche von Staphylococcus aureus (Bild 1 rechts oben). Multiresistente Staphylokokken-Stämme sind zum Beispiel in Frankreich sehr häufig, weswegen in der Gesundheitspolitik des Landes Maßnahmen gegen ihre weitere Verbreitung höchste Priorität haben.

Seit einigen Jahren sind auch multiresistente Stämme des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis (Bild 1 links unten) aufgetaucht und haben vor allem unter AIDS-Kranken regelrechte kleine Epidemien ausgelöst. Vermutlich hat der bei ihnen erforderliche massive Antibiotika-Einsatz solche Keime selektioniert.

Was sind überhaupt Antibiotika? Den Begriff prägte 1941 der russisch-amerikanische Mikrobiologe Selman Waksman (1888 bis 1973), der 1952 für die Entdeckung des Streptomycins den Medizin-Nobelpreis erhielt (griechisch anti heißt gegen, biotikos zum Leben gehörig). Kurz gesagt, versteht man darunter niedermolekulare Substanzen, die schon in sehr geringen Konzentrationen Bakterien abtöten oder zumindest im Wachstum hemmen (in erweitertem Sinne solche, gegen die überhaupt Organismen empfindlich sind). Ursprünglich umfaßte die Gruppe von Wirkstoffen nur Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, inzwischen zählt man dazu manchmal auch welche aus Pflanzen oder Tieren. Außer natürlichen Antibiotika verwendet man inzwischen auch chemisch modifizierte, also halbsynthetische sowie vollsynthetische Verbindungen und ihre Varianten. Nach ihrer chemischen Ähnlichkeit pflegt man sie verschiedenen Familien zuzuordnen, deren Mitglieder oft in ähnlicher Weise agieren – was mitunter schwerwiegende Auswirkungen bei Therapien hat, wie wir noch sehen werden.

Die meisten antibakteriellen Naturstoffe – man kennt bereits etliche tausend – wären für den klinischen Gebrauch zu giftig; doch ungefähr 100 lassen sich in der Medizin verwenden. Ihre Toxizität für Säugerzellen beträgt nur ein Tausendstel bis ein Millionstel derjenigen für Bakterien, auch wenn Nebenwirkungen durchaus vorkommen. Diese im Grunde gute Verträglichkeit hat dem breiten Einsatz Vorschub geleistet.


Herkunft von Resistenzen

Möchte man das Entstehen von Multiresistenzen vermeiden, muß man zum einen wissen, wie Antibiotika angreifen, zum anderen, aufgrund welcher genetischen und evolutions-ökologischen Vorgänge Bakterien dem zu widerstehen vermögen. Die Wirkweise der Präparate beruht darauf, daß sie im Bakterium einen der lebensnotwendigen Synthese- oder Stoffwechselwege blockieren (Bild 2). Je nach Art des Antibiotikums ist der Angriffspunkt verschieden. Häufig wird ein Enzym entweder direkt inaktiviert oder sein Zielmolekül besetzt. So werden Proteine unwirksam, die an der Synthese der bakteriellen Zellwand oder der Zellmembran beteiligt oder aber für die Vermehrung der Erbsubstanz DNA zuständig sind beziehungsweise für die Transkription, das Abschreiben der Gensequenzen in Bauanleitungen für sonstige Proteine; wieder andere Antibiotika stören spätere Schritte der bakteriellen Proteinsynthese. Im allgemeinen haben die Substanzen derselben Familie einen ähnlichen oder sogar den gleichen Angriffspunkt, wie umgekehrt solche aus verschiedenen Gruppen sich darin unterscheiden.

Auch die Resistenzen äußern sich auf verschiedene Art (Bild 3). Möglich ist zum Beispiel, daß die hemmenden oder zerstörerischen Moleküle gar nicht bis zum Ziel vordringen, weil das Bakterium sie nicht aufnimmt – etwa wenn bestimmte Kanäle seiner äußeren Zellmembran funktionsunfähig oder dafür unpassierbar sind – oder sich ihrer unverzüglich wieder entledigt. In anderen Fällen ist das Antibiotikum deswegen unschädlich, weil entweder es selbst oder sein Zielmolekül so abgewandelt wurde, daß sie miteinander keine Bindung mehr eingehen können; derart modifizierte Zielmoleküle vermögen oft dennoch ihre Zellfunktion regulär auszuüben. Auf besondere Enzyme, die das Antibiotikum selbst angreifen und dadurch die Zellen regelrecht entgiften, kommen wir später noch zurück.

Von einer natürlichen Resistenz spricht man, wenn alle Bakterien einer Art gegen ein bestimmtes Antibiotikum gefeit sind; sie hat demnach vor dessen Anwendung existiert. Andernfalls handelt es sich um eine erworbene Resistenz. Konservierte Proben von Bakterienstämmen vom Beginn dieses Jahrhunderts erwiesen sich in der Regel als empfindlich gegenüber etlichen Antibiotika; sie müssen folglich erst mit deren Gebrauch Resistenzen erworben haben. Wie konnte das geschehen?

Resistenzen können einerseits durch Mutation in dem einzigen bakteriellen Chromosom neu entstehen (Bild 3). Oft handelt es sich dabei um einen punktuellen Austausch eines Bausteins der Erbsubstanz DNA. Geschieht dies an entscheidender Stelle in einem Gen, kann sich dadurch die Bauanleitung für das von ihm codierte Protein und damit unter Umständen dessen Struktur oder aktives Zentrum derart verändern, daß es nun für das antibiotische Molekül unzugänglich ist.

Solche spontanen Mutationen und ihre Lokalisationen sind zufallsbedingt. Ihre statistische Häufigkeit läßt sich aber abschätzen: Nur etwa eine unter einer Million oder sogar einer Milliarde Bakterienzellen dürfte aus diesem Grunde irgendeine bestimmte Resistenz aufweisen. Das sind nun so verschwindend wenige, daß sie in der Gesamtpopulation quasi untergehen und somit bei einer Infektion zunächst keine Auswirkung haben. Anders ist es aber bei einer Antibiotika-Therapie, weil dann der mutierte Mikroorganismus unter Umständen allein überlebt, sich ohne Konkurrenz vermehren kann und daraus schließlich eine große, insgesamt resistente Population hervorgeht.

Genau dies geschah offenbar, als Tuberkulose-Kranke 1947 erstmals Streptomycin erhielten: Nach anfänglicher rascher Besserung erlitten etwa 80 Prozent der Patienten bereits drei Monate später einen Rückfall, und das Medikament half nun nicht mehr. Um die widerstandsfähigen Stämme zu treffen, griff man später zu verschiedenartigen Antibiotika. Seitdem ist eine Kombinationstherapie die übliche, wenn auch aufwendigere Vorgehensweise gegen die mancherorts zurückkehrende Volksseuche.

Mit einer solchen Strategie sind Erreger mit einer bestimmten Resistenz deswegen recht gut anzugreifen, weil mutationsbedingt in der Zelle höchstwahrscheinlich nur ein möglicher Zielort verändert ist. Nehmen wir an, Unempfindlichkeit gegen Rifampicin träte spontan in einem von 100 Millionen Fällen auf (also mit einer Häufigkeit von 10-8), und eine gegen Fusidinsäure in einem von 10 Millionen (10-7), dann wäre die Wahrscheinlichkeit für beide zusammen 10-15. Deswegen wird eine Kombination verschiedener Präparate auch diverse Einzelmutanten treffen – irgendein Antibiotikum paßt gewöhnlich.

Das gleiche Prinzip scheint sich übrigens neuerdings bei der Bekämpfung des AIDS-Virus HIV zu bewähren. Eine Kombination dreier Virostatika, eines Protease-Hemmers und zweier Wirkstoffe gegen reverse Transkriptase, die zusammen die Aktivität dieser beiden essentiellen Enzyme stoppen, kann offenbar die Virusvermehrung hemmen.


Resistenzgene in Plasmiden

Der Sachverhalt ist freilich in vielen Fällen komplizierter, als wir ihn bisher dargestellt haben, denn es gibt für die Entstehung und Weitergabe von Resistenzen eine weitere Möglichkeit – und zwar eine von wohl größerer Tragweite. Die medizinischen Probleme infolge einer Mutation in einem Gen des Bakterienchromosoms sind auch deswegen einigermaßen beherrschbar, weil die Veränderung lediglich per Zellteilung an die Folgegenerationen weitergegeben wird – vertikal, wie man sagt. Doch vertrackterweise verfügen Bakterien außerdem über Mechanismen, genetische Eigenschaften innerhalb der gleichen Generation – horizontal – und, schlimmer noch, sogar zwischen verschiedenen Arten zu übertragen.

In dem Zusammenhang kommen wir auf die entgiftenden Enzyme zurück. Für sie codieren nämlich häufig zusätzliche, normalerweise im bakteriellen Genom nicht vorhandene Gene. Sie sind vielmehr in besonderen extrachromosomalen Erbmaterial-Einheiten enthalten, den Plasmiden – die auch noch andere Gene haben. Wie sich zeigte, trugen Plasmide vor dem medizinischen Einsatz von Antibiotika noch kaum Resistenzgene.

Diese ringförmigen DNA-Moleküle werden nicht nur mit dem Chromosom vermehrt, so daß ihre Gene – und mit ihnen gegebenenfalls eine Resistenz – einfach bei Zellteilungen auf die nächste Generation übergehen, sondern verbreiten sich zudem über einen Konjugation genannten Mechanismus: Dabei lagern Bakterien sich aneinander und übertragen Erbmaterial auf den Partner. Daß sie auf solche Weise auch Plasmide mit Resistenzgenen weitergeben leistet offenbar deren rascher Weiterverbreitung Vorschub (Bild 4).

Schon in den sechziger Jahren erkannte man, daß ein Plasmid auch mehrere verschiedenartige Resistenzgene enthalten kann, die oft benachbart liegen und als Einheit übertragen werden. Möglich wird ein derartiger gekoppelter Transfer durch Integrons, spezifische Strukturen im Plasmid, die den Ring für neue Gene oder Gengruppen öffnen, so daß diese dort eingebaut und fortan exprimiert werden können (Bild 4 unten).

Der Plasmid-Transfer und die Funktion der Integrons sind für die Resistenzausbreitung insofern folgenschwer, als sich dadurch eventuell in einem bakteriellen Organismus mehr und mehr Resistenzen anhäufen, die zudem komplett immer wieder vertikal und horizontal weitergegeben werden. Der Vorgang ist geradezu dafür prädestiniert, Vielfachresistenzen zu schaffen. Aber wohl noch schwerer wiegt, daß schon in Gegenwart eines einzigen Antibiotikums Populationen selektioniert werden, die nicht nur diesem, sondern zugleich mehreren völlig anderen widerstehen. Durch Wechsel des Medikaments kann man solch einem Pathogen dann eventuell trotzdem nichts anhaben.

Nachdem die Mechanismen der Resistenzübertragung insoweit verständlich waren, fragte man sich, woher die Resistenzgene eigentlich stammen. Erwähnt haben wir schon, daß Punktmutationen mit einer gewissen Regelmäßigkeit spontan und zufällig auftreten. Doch ein komplettes, funktionsfähiges Resistenzgen entsteht erst in vielen Schritten im Verlauf einer langen Evolution. Deswegen können diese Gene nicht erst innerhalb der letzten Jahrzehnte neu aufgekommen sein, seit man Antibiotika in der Medizin einsetzt. Mikrobiologen stellten denn auch 1970 die These auf, daß solchermaßen ausgerüstete Mikroorganismen auch früher schon in natürlichen Ökosystemen vorkamen. Als selektives Prinzip vermuteten sie eine Art Selbstschutz gegen eigene Antibiotika – also gegen Substanzen, mit denen sie sich mutmaßlich gegen Konkurrenten behaupten.

Als erstes haben dies Raoul Beneviste und Julian Davies von der Universität von Wisconsin in Madison für die Bakteriengattung Streptomyces bestätigt, die Antibiotika aus der Familie der Aminoglykoside bildet. In einigen Stämmen fanden sie nämlich Enzyme analog denen, die in humanpathogenen antibiotikaresistenten Bakterien vorkommen. Das gleiche Phänomen entdeckten kürzlich Juan Coque und seine Mitarbeiter von der Universität León (Spanien) bei Nocardia. Diese Mikroben produzieren ein Cephalosporin, einen mit den Penicillinen verwandten Stoff.

Von vielen Resistenzgenen kennt man den Ursprung allerdings noch nicht. Sicher ist aber, daß durch den Antibiotika-Einsatz beim Menschen weder neue solche Gene entstanden sind noch gar neuartige Bakterien. Die medizinische Verwendung dieser bakteriostatischen oder bakteriziden Substanzen hat lediglich die Selektion und Ausbreitung unempfindlicher Bakterien sowie die Weitergabe von diesen Genen an andere Arten gefördert.


Die Ökologie der Resistenz

Wenn nun aber Resistenzgene schon immer in der Umwelt existiert haben, muß man fragen, wie Mikroben des Menschen sie sich zuziehen. Seit rund zehn Jahren untersuchen zwei von uns (Andremon und Corpet) zusammen mit Pierre Raibaud und Cyrille Tancrède, welche Rolle dabei dem bakteriellen Ökosystem des Verdauungstraktes zukommt.

Es stellte sich heraus, daß die natürliche Darmflora am Resistenzerwerb mancher Mikroben – beispielsweise von Enterobakterien und Enterokokken – Anteil hat. Gerade im Verdauungssystem kommen besonders große Antibiotikamengen und verschiedenste umfangreiche Bakterienpopulationen zusammen, insbesondere bei oraler Medikation: Nur ein Teil der eingenommenen Dosis wird nämlich von der Darmschleimhaut absorbiert und gelangt ins Blut; der große Rest verbleibt im Darmlumen, und selbst von der absorbierten Menge geht einiges schließlich über die Leber und die Gallengänge wieder in den Darm zurück. Ebenso gibt die Leber auch erhebliche Anteile von intravenös oder intramuskulär verabreichten Medikamenten in den Darm weiter.

Der gesamte Darmtrakt ist mit Bakterien besiedelt, weitaus am stärksten aber der Dickdarm. Man schätzt ihre Gesamtzahl dort auf 100 Billionen, also auf zehnmal so viele, wie der menschliche Organismus selbst Zellen hat. Die Darmflora besteht aus mehreren hundert verschiedenen Bakterienarten, doch trotz dieser Vielfalt ist die Zusammensetzung normalerweise konstant.

Eine besonders wichtige physiologische Funktion haben die vorherrschenden Arten, denn sie erhalten das mikrobielle Gleichgewicht – die Homöostase – im Verdauungstrakt. Dieser Mechanismus, den Pierre Raibaud und Robert Ducluzeau vom französischen Nationalen Institut für landwirtschaftliche Forschung in Paris Barriereeffekt nannten, verhindert zum einen die feste Ansiedlung fremder, unter Umständen pathogener Keime und hemmt auch eine Überwucherung mit bestimmten Bakterien der normalen Darmflora – etwa mit Enterobakterien und Enterokokken, die bei abwehrgeschwächten Personen Infektionen auslösen können. Beim gesunden Menschen kommt von keiner Art dieser beiden Gruppen auf 10000 Bakerien jemals mehr als eines. Wozu sie dann überhaupt da sind, weiß man allerdings bisher noch nicht.

Der Barriereeffekt rührt daher, daß die verschiedenen Bakterienarten um begrenzte Ressourcen konkurrieren müssen, also um Anheftungsstellen auf der Darmschleimhaut und um Nährstoffe. Dies läßt sich gut an keimfrei aufgezogenen Mäusen, die zunächst überhaupt keine Darmflora haben, experimentell untersuchen. Führt man ihnen später verschiedene Stämme von Darmbakterien zu, deren spezifische Resistenzen man kennt, kann man beobachten, in welcher Weise diese sich vermehren und vor allem auch, wie sie untereinander Resistenzgene austauschen.

Eine wesentliche Nebenwirkung von Antibiotika ist damit offenkundig: Sie machen die Vorteile der natürlichen Barriere leicht zunichte. Falls sie ein breites Wirkspektrum haben und in hoher Konzentration vorliegen, erschüttern sie das gesunde Gleichgewicht der Bakterienpopulationen, weil sie den Stoffwechsel der normalerweise dominierenden Keime stören; dann haben die resistenten keine ernstliche Konkurrenz mehr und setzen sich durch.


Verbreitungin der Bevölkerung

Nun verbleiben die Bakterien der Darmflora nicht immer dort, wo sie hingehören. Vor allem bei abwehrgeschwächten Personen können bestimmte Mikroorganismen die Schleimhaut passieren und andere Organe befallen. Nach einer Studie von uns zusammen mit Tancrède beruhen Infektionen mit Darmbakterien bei Krebspatienten während oder nach einer Chemotherapie, die auch die Immunkräfte schwächt, praktisch immer auf diesem Translokation genannten Effekt. Sind resistente Stämme beteiligt, kann die zusätzliche Erkrankung schwer beherrschbar sein.

Eben diese Erreger akuter Infekte von Krankenhauspatienten haben, wie inzwischen festgestellt wurde, oft ungefähr das gleiche Resistenzspektrum wie die Darmflora der gesunden Bevölkerung aus derselben Ortschaft. Offenbar sind Anpassungen von Darmbakterien-Populationen an bestimmte Antibiotika (Bild 5) inzwischen häufig und regional verbreitet. Das gilt vor allem für seit Jahrzehnten eingesetzte Präparate wie Ampicillin oder die Tetracycline, aber auch für früher viel verordnete, mit denen man wegen ihrer schlechten Verträglichkeit jetzt zurückhaltender ist, wie Chloramphenicol und seine Derivate.

Derart gehäufte Resistenzen bei Bakterien der Darmflora scheinen tatsächlich ein recht neues Phänomen zu sein, denn offenbar sind sie noch sehr viel seltener in abgeschiedenen Bevölkerungsgruppen, die bisher kaum oder noch gar nicht Zugang zur modernen Medizin und mithin zu Antibiotika-Therapien hatten.

Dies haben mehrere Studien aufgewiesen – und überdies eine weitere Varianz der Verbreitungsmuster: Überraschenderweise enthält die Darmflora von Kindern aus Boston an der Ostküste der Vereinigten Staaten, also aus einer Region mit besonders guter ärztlicher Versorgung, weniger resistente Bakterien als die von Kindern aus Caracas in Venezuela, aus Peru oder aus Qin-Pu in China. Anscheinend begünstigen eine schlecht kontrollierte Medikation und mangelhafte hygienische Verhältnisse die Verbreitung. Aber auch die erwachsene Bevölkerung im Großraum Paris ist recht stark mit Resistenzen belastet, beinahe so schwer wie diejenige mancher weniger entwickelter Länder wie etwa Jordanien. Solche Häufigkeiten, wie immer sie zu erklären wären, scheinen über einige Zeit relativ konstant zu bleiben, denn der gegenwärtig für die Pariser Region ermittelte Resistenzgrad ist ähnlich dem von Françoise Lemozy vor 20 Jahren für Toulouse erhobenen.

Unseren Erhebungen zufolge dürfte sich das Risiko, daß sich resistente Bakterien in der Darmflora durchsetzen, mit zunehmender Dauer einer Antibiotika-Therapie erhöhen. Solche Keime können dann auf Menschen im Umkreis eines solchen Patienten übergehen, und zwar wohl auf den üblichen Wegen einer Infektion, also durch direkten Kontakt etwa von Mund zu Mund sowie mit Wasser oder kontaminierten Lebensmitteln.


Resistenzpassagen zwischen Mensch und Tier

Entsprechende Gradienten treten auch bereits bei wildlebenden Tieren auf, wie eine Studie an einer afrikanischen Primatenart ergab: Je weiter entfernt von menschlichen Siedlungen die Affen lebten, desto weniger antibiotikaresistente Darmbakterien hatten sie; die größte Menge fand sich bei Gruppen, die sich mitunter über Küchenabfälle hermachen.

Auch der umgekehrte Übertragungsweg scheint möglich. Zumindest haben Landwirte, die in der Viehzucht mit Antibiotika umgehen, sowie Anwohner solcher Betriebe mehr resistente Darmbakterien als die Allgemeinbevölkerung. Seit den fünfziger Jahren ist es üblich, Futtermitteln geringe Mengen an Antibiotika zuzusetzen, weil die Tiere dann besser gedeihen und viel rascher wachsen. Diese Wirkung dürfte darauf beruhen, daß durch sie bestimmte Darmbakterien am Wachstum gehemmt werden, die sonst Aminosäuren – die Bausteine von Proteinen – verwerten, so daß die Tiere das Futter nun besser ausnutzen; der Nachteil ist, daß auch dadurch resistente Keime selektioniert werden. Sie scheinen zwischen Tier und Mensch zu kreisen, insbesondere mit kontaminierten Lebensmitteln. Jedenfalls sind sie für einen erheblichen Anteil plötzlich auftretender Masseninfektionen verantwortlich: in Frankreich, schätzt man, für 10 bis 30 Prozent derartiger Fälle.

Heikel wird es, wenn diese Keime zugleich gegen Antibiotika gewappnet sind, die man in der Humanmedizin verwendet. So hat die Gruppe um Elisabeth Chaslus-Dancla vom französischen Nationalen Institut für landwirtschaftliche Forschung zusammen mit der Abteilung für antibakterielle Substanzen am Pasteur-Institut in Paris 1984 bei Bakterienstämmen aus Rindern ein Gen charakterisiert, das für die Resistenz gegen Apramycin verantwortlich ist. Dieses in der Tierzucht viel verwendete Antibiotikum soll zwar nicht in der Humanmedizin eingesetzt werden, eben um eine Selektion menschlicher Pathogene zu unterbinden; vertrackterweise aber verleiht das Resistenzgen auch Schutz gegen eine andere Substanz derselben Familie: Gentamycin. Das jedoch ist in der Humanmedizin durchaus gebräuchlich. Die Landwirtschaft müßte also mit solchen leistungsfördernden Substanzen sehr viel zurückhaltender oder zumindest umsichtiger verfahren.

Gene für Resistenz gegen eine weitere Antibiotika-Familie, die Glykopeptide, sind mittlerweile ebenfalls bekannt. Auf Bakterienstämme mit einer solchen Gengruppe gingen epidemieartige Infektionen mit teils dramatischem Verlauf in einigen amerikanischen Kliniken zurück. Zur Familie der Glykopeptide gehören nicht nur Vancomycin und Teicoplanin, die man Menschen bei bestimmten schweren Infektionen verabreicht, sondern auch das vielen Nutztierarten zugefütterte Avoparcin. Das ist ebenfalls bedenklich, weil Bakterien mit Avoparcin-Resistenz gleichzeitig vor Vancomycin geschützt sind.

In Europa ist Avoparcin in der Viehzucht bis vor kurzem bereits in solchen Mengen verwendet worden, daß dies sicherlich das Aufkommen bakterieller Resistenzen gefördert hat; man sollte sich nicht wundern, wenn sie auch schon auf menschliche Mikroben übergegangen sind. In den Vereinigten Staaten hingegen war Avoparcin nie Futterzusatzstoff. Bakterielle Infektionen von Menschen, die mit Glykopeptiden nicht zu behandeln sind, können dort deswegen nur auf den geballten Einsatz dieser Antibiotikagruppe in der Humanmedizin zurückgehen – und solche Krankheitsbilder sind in den USA zehnmal so häufig wie in Europa. Trotz der günstigeren Bilanz ist in Europa die Avoparcin-Fütterung an Milchvieh seit 1995 verboten; auch für die Schweine- und Geflügelmast wird das angestrebt.

Daß wir resistente Bakterien mit der Nahrung aufnehmen zeigte auch ein Versuch mit gesunden Freiwilligen, die steriles Essen bekamen. Ihre Darmflora enthielt viel weniger resistente Stämme als die von Testpersonen, die normal aßen. Insbesondere Rohkost dient als Überträger, Fleisch hingegen, das man meist gut gegart verzehrt, recht selten.

Nun bietet der Barriereeffekt der vorhandenen Darmflora an sich dagegen guten Schutz. Meistens können fremde resistente Keime sich gar nicht festsetzen, sondern werden bald ausgeschieden. Doch selbst bei kurzer Verweildauer können sie gelegentlich Resistenzen auf Bakterien übertragen, die im Milieu heimisch sind, wie Studien unserer Institute belegt haben.

Einstweilen ist schwer abzuschätzen, in welchem Maße Antibiotika-Zusätze in Futtermitteln auch zu Resistenzen von menschlichen Pathogenen beitragen. Deswegen läßt sich damit schlecht für Einschränkungen argumentieren, zumal man es mit einem immensen Markt zu tun hat. Solche Warnungen dringen mitunter nicht einmal in der Humanmedizin durch, wo die Risiken besser bekannt sind, weil auch da erhebliche wirtschaftliche Interessen mitspielen. So sind die Ausgaben amerikanischer Kliniken allein für Vancomycin zwischen 1982 und 1995 von 13 Millionen auf 300 Millionen Dollar gestiegen.

An sich sollte ein Arzt vor jeder Verschreibung von Antibiotika abwägen, ob der Patient sie wirklich braucht, und sich die Folgen einer Routine-Medikation für die Allgemeinheit klarmachen. Würden solche Medikamente seltener und in geringerer Menge verordnet, ließe der Selektionsdruck auf Bakterien nach, der resistente Stämme begünstigt. Allerdings kennt man bisher nur für einige wenige Infektionskrankheiten die sicher ausreichende minimale Dosierung und Behandlungsdauer – deswegen ist auf diesem Gebiet noch intensive klinische Forschung zu leisten.

Immerhin hat die besorgniserregende Situation in Kliniken, was potentiell gefährliche Keime mit Mehrfachresistenz anbelangt, die Gesundheitsbehörden alarmiert. Sie ziehen Mediziner, Mikrobiologen und Hygieniker zu Rate, um Gegenstrategien zu entwerfen. Praktikable Maßnahmen, die Hospitalismus-Infektionen verhüten, gibt es durchaus. Das Pflegepersonal muß wieder die Regeln der Asepsis ernster nehmen, und Patienten, die multiresistente Keime tragen, kann man isolieren. Das ist zwar ein wenig mühsam, dürfte sich aber auszahlen.

Obwohl fortwährend neue Antibiotika auf den Markt kommen, hat man seit 20 Jahren keine neue Familie mehr entdeckt. Die Pharma-Unternehmen suchen nach weiteren verwundbaren Stellen im bakteriellen Stoffwechsel, für die man passende Wirksubstanzen maßschneidern könnte. Genauso wichtig ist die Entwicklung von Mitteln, um bekann- te Resistenzmechanismen auszuschalten (Bild 6; siehe auch Spektrum der Wissenschaft, September 1994, Seite 30).

Seit man mit dem Penicillin unzählige Menschen vor Siechtum und frühem Tod bewahren konnte, sind unabsichtlich gefährliche Stämme von Krankheitserregern gleichsam gezüchtet worden. Nun müssen Mediziner, Pflegepersonal, Tierärzte, Landwirte, Pharmaindustrie und Gesundheitsbehörden gemeinsam alles dazu tun, die Risiken bakterieller Antibiotikaresistenzen einzudämmen, damit uns nicht Seuchen wie vor der Ära der Antibiotika heimsuchen.

Literaturhinweise

- Antibiotic Resistance from Food. Von D. Corpet in: New England Journal of Medicine, Band 318, Seiten 1206 bis 1207, 1988.

– The Antibiotic Paradox: How Miracle Drugs are Destroying the Miracle. Von Stuart Levy. Plenum Press, 1992.

– Colonisation intestinale par les bactéries résistant aux antibiotiques. Von A. Andremont und D. Corpet in: Encyclopédie Medico-Chirurgicale, Maladies infectueuses. Elsevier, Paris 1996.

– Evasion of Antibiotic Action by Bacteria. Von P. Courvalin in: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Band 37, Seiten 855 bis 869, 1996.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1997, Seite 50
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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