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Serie: Die Botschaft des Genoms (Teil IX): Antikörper

Hochvariable Wunderwaffe


Für gewöhnlich ist die Erbinformation so organisiert, dass ein Gen den Bauplan für genau ein Protein enthält, das eine bestimmte Funktion erfüllt. Die vielleicht spektakulärste Ausnahme von dieser Regel findet sich bei den Antikörpern, die Krankheitserreger abwehren helfen, indem sie sich selektiv an sie heften. Sie können in schier unvorstellbarer Vielfalt gebildet werden; denn der Körper weiß ja nicht im Voraus, wie ein künftiger Eindringling aussehen wird, und muss für jede Eventualität gewappnet sein. Deshalb vermag das Immunsystem gegen fast jede Art von Struktur, die es im molekularen Maßstab gibt, einen Antikörper herzustellen. Die Zahl solcher Strukturen wird auf 10E11 (hundert Milliarden) geschätzt. Das ist mehr als das Dreimillionenfache der Gesamtzahl unserer Gene. Deshalb kann es unmöglich für jeden Antikörper ein eigenes Gen geben. Tatsächlich bedient sich das Immunsystem einer Reihe von Tricks — von der Kombinatorik über die Mutation bis zur Schlampigkeit —, um aus nur rund 160 Genfragmenten die benötigte Vielfalt an Abwehrwaffen erzeugen zu können.

Folgen wir Schritt für Schritt der Entstehungsgeschichte eines Mitglieds der häufigsten Antikörperfamilie, den Immunglobulinen G (IgG). Vorab sei gesagt, dass das Endprodukt aus zwei Paaren von identischen Proteinmolekülen bestehen wird, die als schwere und leichte Ketten bezeichnet werden. Jede davon gleicht einer Perlenschnur aus mehreren Bereichen oder "Domänen", von denen einige konstant (also für alle IgGs gleich) und andere variabel sind.

Für die Herstellung von Antikörpern ist eine bestimmte Sorte von weißen Blutkörperchen zuständig, die so genannten B-Lymphozyten. Sie entstehen in einer Vorform — Stichwort Stammzellen — im Knochenmark und durchlaufen danach erst noch einen Reifungsprozess. Dabei ordnet eine solche Zelle die Fragmente für ihre Antikörpergene rein zufällig um und entscheidet sich damit dauerhaft, welche Art von Immunglobulinen sie und ihre durch Teilung entstandenen Nachkommen herstellen werden. Dies ist der erste Schritt zur Vielfalt: Das Genom enthält Dutzende Varianten von jedem der drei oder vier benötigten Genfragmente; die reifende B-Zelle verschiebt sie so, dass im Endeffekt ein neues Gen entsteht, das je ein Exemplar der benötigten Abschnitte enthält. Die Auswahl jeweils einer Variante sowie die Entscheidung für eine Kombination aus schwerer und leichter Kette ergibt bereits rund 2,5 Millionen verschiedene Möglichkeiten.

Eine zweite Quelle der Vielfalt liegt in dem Vorgang der DNA-Bearbeitung, der den Hauptteil einer variablen Domäne (V-Fragment) mit dem nachfolgenden J-Fragment zusammenbringt, das bis zu 13 Aminosäuren codiert. Dieser Vorgang ist unpräzise und kann zur Aufnahme von ein oder zwei zusätzlichen DNA-Bausteinen ("Buchstaben") führen, die aus dem Bereich zwischen den beiden Fragmenten stammen. Dadurch verschiebt sich beim Ablesen des nachfolgenden J-Fragments das Leseraster (das die Gruppierung von jeweils drei "Buchstaben" zu Codons oder "Wörtern" festlegt), und es kommen völlig andere Aminosäuren heraus, als in der ursprünglichen Sequenz verschlüsselt waren. All dies gilt sowohl für leichte als auch für schwere Ketten — mit dem einzigen Unterschied, dass bei den schweren Ketten ein weiterer kurzer Genabschnitt zwischen V- und J-Fragment eingefügt wird.

Nach dieser Umorganisation der Fragmente besitzt unsere B-Zelle vollständige Gene für eine schwere und eine leichte Kette. Diese können allerdings ungewöhnlich leicht mutieren, was wiederum zur Vielfalt beiträgt. Ansonsten werden sie wie jedes andere Protein-Gen über eine Boten-RNA (Blaupause des Gens) in den Ribosomen (Proteinfabriken der Zelle) in Aminosäureketten umgesetzt. Die fertigen schweren und leichten Ketten lagern sich zu der charakteristischen Y-Struktur zusammen, die zusätzlich durch so genannte Disulfidbrücken vernetzt und mit Kohlenhydratgruppen modifiziert wird. Und dann kann unser Antikörper auf die Jagd nach "seinen" Antigenen gehen. Sollte er welche finden, vermehrt sich die zugehörige B-Zelle durch wiederholte Teilungen, damit innerhalb kurzer Zeit möglichst viele Immunglobuline gebildet werden, die den Kampf mit dem Eindringling aufnehmen können.


Steckbrief


- Molekulargewicht: ca. 150000
– Aminosäuren: ca. 1300
– 2 schwere Ketten mit je 4 Domänen
– 2 leichte Ketten mit je 2 Domänen
– Immunabwehr
– Chromosom Nr. 2, Nr. 14 und Nr. 22

Aus: Spektrum der Wissenschaft 6 / 2001, Seite 14
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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