Noch vor wenigen Jahren entstanden viele der neuen Medikamente, indem man bereits etablierte Wirkstoffe experimentell veränderte und dann testete. In der modernen Arzneimittelforschung sucht man hingegen vor allem nach neuartigen chemischen Strukturen mit vielversprechenden und möglichst spezifischen pharmakologischen Eigenschaften. Techniken wie das Modellieren von Molekülen per Computer – das im letzten Jahrzehnt die Pharmaforschung grundlegend verändert hat – erleichtern einen solchen Entwurf.

Dieses Verfahren ist im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Chemie als Wissenschaft seit dem Ende des 19. Jahrhunderts zu sehen. Vermochte ein Chemiker bis dahin im wesentlichen bloß makroskopische Phänomene zu beschreiben, kann er sie mittlerweile auch aus mikroskopischen Bedingungen erklären. So schließt man etwa aus der Elektronenverteilung eines Farbstoffmoleküls auf seine Farbe oder aus der Bindungsenergie eines Monomerbausteins auf die Zugfestigkeit des daraus hergestellten Polymers. Dazu bedarf es aber einer geeigneten Sprache, bestehend aus Symbolen und Modellen.

Beispielsweise begründete die Vorstellung, miteinander verbundene Kohlenstoffatome bildeten Tetraeder, die Stereochemie genannte Lehre vom räumlichen Aufbau der Moleküle; der niederländische Physikochemiker Jacobus Henricus van't Hoff (1852 bis 1911) und der französische Chemiker Joseph-Achille Le Bel (1847 bis 1930) hatten sie 1874 unabhängig voneinander entwickelt. Damit vermochte man Phänomene wie das Drehen der Schwingungsebene eines polarisierten Lichtstrahls beim Passieren organischer Lösungen zu verstehen, und Begriffe wie Valenz (die Zahl der noch bindungsfähigen Außenelektronen) und Isomere (Moleküle mit gleicher Summenformel, aber verschiedener Sequenz oder räumlicher Anordnung) fanden Eingang in die Chemie.

Je nach dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt dienten Modelle unterschiedlicher Dimensionalität dazu, die beobachteten Eigenschaften zu beschreiben und zu interpretieren. Gibt die Summenformel lediglich an, welche Elemente in welcher Häufigkeit im Molekül vertreten sind, beschreibt eine Strukturformel schon in zwei Dimensionen deren Verbindungsmuster; so läßt sich Benzol als C6H6 schreiben, doch erst der Graph enthüllt seine Ringstruktur aus sechs verbundenen Kohlenstoffatomen, an die jeweils ein Wasserstoffatom gebunden ist. Der gegenwärtige Kenntnisstand der Stereochemie beziehungsweise der Raumstruktur von Verbindungen im allgemeinen ermöglicht es dem Wissenschaftler, aus solch zweidimensionaler Darstellung auf die räumliche Gestalt zu schließen.

Sie ist nach moderner Auffassung für die physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften grundlegend, und ein Moleküldesign bedarf deshalb dreidimensionaler Modelle. Die realitätsnahe theoretische Beschreibung einer Vielzahl von Atomen, die untereinander wechselwirken, wird aber schnell zu komplex für das menschliche Vorstellungsvermögen.


Molecular Modeling – eine etablierte Methode

Computer haben die Arbeitsweise des forschenden Industriechemikers in den letzten Jahren deutlich verändert. In Datenbanken sucht der Synthetiker nach Herstellungsvorschriften, Patenten oder käuflichen beziehungsweise hausintern verfügbaren Ausgangsverbindungen, um seine Produktivität und Effektivität zu steigern, während dem Entwickler graphische Darstellungen zur Inspiration und als Werkzeug der Analyse dienen.

Grundlage sind Verfahren der chemischen Informations- und Datenverarbeitung, im Fachjargon computational chemistry genannt. Der häufig synonym verwandte Begriff molecular modeling umfaßt das rechnerische Erzeugen, Manipulieren und Darstellen von Molekülstrukturen sowie ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften (Spektrum der Wissenschaft, Januar 1993, Seite 74). Wie beim Gebrauch herkömmlicher Molekülbaukästen aus Kunststoffkomponenten setzen sich die noch virtuellen Strukturen auf dem Bildschirm aus Stäbchen, geschlossenen Oberflächen oder einer Kombination von beidem zusammen (Bild 1), und Charakteristika wie das elektrostatische Potential bildet man in Form geschlossener Oberflächen oder Punktwolken ab. Das so konzipierte Objekt läßt sich auf Hochleistungs-Graphikrechnern ohne Zeitverzögerung um beliebige Achsen drehen, vergrößern und in Schnitte zerlegen. Bei der Manipulation überwacht das Programm beispielsweise, daß Abstände zwischen nichtgebundenen Atomen erhalten bleiben oder daß keine unmöglichen Anordnungen entstehen.

Die Verfahren eignen sich zum Vergleich der Raumgestalt verschiedener Moleküle, zur Simulation von Ablauf und Ergebnis einer Proteinfaltung, zur Ähnlichkeitsanalyse großer Molekülkollektionen und um chemische Informationen für Datenbanken aufzubereiten. Auch eine quantitative Struktur-Wirkungs-Vorhersage läßt sich darauf aufbauen. Dabei postuliert man einen Zusammenhang zwischen der biologischen Wirkung organischer Substanzen und den Eigenschaften der mit den Kohlenstoffen verbundenen Atome oder Atomgruppen; eine gegebene Testreihe erlaubt dann, durch eine statistische Analyse auf die Wirksamkeit von neuen Stoffen zu schließen.

Weltweit setzen inzwischen alle forschenden Chemiefirmen diese Techniken ein, wobei die meisten jeweils fünf bis zwanzig Wissenschaftler damit beschäftigen. Eine entsprechende Infrastruktur mit speziellen Fachzeitschriften, Konferenzen und sogar einer eigenen Industrie hat sich etabliert.


Anwendungen und Grenzen

Die meisten der gegenwärtig erhältlichen Medikamente basieren noch auf zufälligen Entdeckungen. Dabei lieferte oft das Durchmustern von Substanzsammlungen die Ausgangsmoleküle, die experimentell variiert und nach Kriterien bewertet wurden, die meist nur indirekt mit der beabsichtigten Wirkung zusammenhängen. Gegen diese sogenannten Screening-Verfahren traten in den letzten Jahren Methoden an, die von den molekularen Ursachen der Erkrankungen ausgehen. Bei dieser gezielten Wirkstoffentwicklung (rational drug design) betrachtet man körpereigene Zielmoleküle, insbesondere Proteine wie Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle, Signal- und Transportproteine, um aus ihrem räumlichen Aufbau und ihren Wechselwirkungen mit kleineren Partnern (Liganden) abzuleiten, wie geeignete Wirkstoffe aussehen könnten.

In diesem Zusammenhang gebrauchte Begriffe wie "gezielt" und "rational" können leicht darüber täuschen, wie schwierig der Weg zu einem neuen Arzneimittel gleichwohl ist – nur vermag man nun folgerichtig vorzugehen. Zu Anfang steht das Modellieren des Krankheitsgeschehens auf molekularer Ebene. Dabei sucht man insbesondere jene Struktur abzubilden, die für die krankmachenden Wechselwirkungen verantwortlich ist oder sein könnte; mitunter gibt es davon mehrere. Des weiteren benötigt man biochemische Testsysteme (Assays) und Tiermodelle, um potentielle Wirkstoffe auf ihren biologischen Effekt zu prüfen. Dann gilt es, eine geeignete chemische Leitstruktur zu entdecken und so lange zu modifizieren, bis sich bei geringsten Konzentrationen eine hohe Wirksamkeit einstellt. Bei dieser Optimierung sind noch weitere Anforderungen zu erfüllen wie Bioverfügbarkeit (der Wirkstoff muß im Körper an den entsprechenden Ort gelangen, statt vorher umgewandelt oder ausgeschieden zu werden) und geringe Schädlichkeit.

Dieses Finden und Verbessern von Wirkstoffen ist das Hauptanwendungsfeld des Modellierens und Manipulierens von Molekülen auf dem Computer. Hat man dann entschieden, welche Substanzen aussichtsreiche Kandidaten sind, werden sie synthetisiert und den vorbereiteten Prüfungen unterzogen. Deren Ergebnisse dienen wiederum dazu, die theoretischen Vorstellungen zu verfeinern. In der Regel muß man diese mehrfach korrigieren, manchmal sogar verwerfen, um Erfolg zu haben. Die letzte Etappe, auf der noch mancher Ansatz scheitert, ist die klinische Prüfung, die strikt kontrollierte erstmalige Behandlung von Kranken.

Besonders erfolgreich sind Modeling-Verfahren, wenn die Kristallstruktur des Protein-Ligand-Komplexes bekannt ist. Zu den ersten so gefundenen Arzneimitteln zählt ein Hemmstoff für die HIV-Protease, den die Dupont-Merck-Gruppe in den USA entwickelt hat (diese Protease ist ein Enzym, das größere Proteine zu kürzeren zerschneidet, aus denen sich dann die Hülle neuer AIDS-Viren bildet). Ausgehend von einer bekannten Leitstruktur, deren Protein-Anlagerungskomplex mit Röntgenverfahren bestimmt worden war, ließ sich eine neue durch das Studium der Interaktion beider Partner finden (Bild 1).

Die Beschränkung auf bloßes Verbessern eines bekannten Liganden versuchen sogenannte De-novo-Verfahren zu überwinden. So erlaubt das von Hans-Joachim Böhm bei der BASF in Ludwigshafen entwickelte Programm LUDI, bei gegebener 3D-Repräsentation der aktiven Bindungsstelle eines Proteins aus einer Art Fragmentbaukasten Liganden zu konstruieren, die optimal ankoppeln. Als Fragmente dienen dabei chemische Baugruppen, wie sie typischerweise in bekannten Wirkstoffen enthalten sind, etwa wasserstoffbrücken-bildende Verbindungen oder fettlösliche Aromaten. Der Wirkstoff-Forscher wählt nach den Vorschlägen des Programms Kandidaten mit den größten Erfolgsaussichten aus. Ein wichtiges Kriterium ist dabei die mögliche Bindungsstärke, die sich aus einem Vergleich mit bereits bekannten Kristallstrukturen von Protein-Ligand-Komplexen folgern läßt.

Allerdings sind die publizierten Daten bislang nur über die Protein-Datenbank von Brookhaven auf Long Island (New York) zugänglich, die eine gezielte Suche nach Informationen zu Liganden leider nicht unterstützt. Im Rahmen des vom Bundesministerium für Wissenschaft, Bildung, Forschung und Technologie (BMBF) geförderten Programms Molekulare Bioinformatik wird nun im Projekt "Berechnung und Vorhersage von Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen" eine objektorientierte Datenbank erstellt, die aufbereitete und mit zusätzlichen Informationen versehene Daten enthält. In Verbindung mit einem Docking-Programm, das die Liganden automatisch in die Bindungsstelle einpaßt, wird es damit möglich sein, die Wechselwirkungen der Fragmente im Detail zu studieren.

Allerdings kennt man die meisten krankheitsrelevanten biologischen Zielstrukturen auf zellulärer Ebene noch gar nicht oder nicht hinreichend genau. Häufig konzentriert man sich noch auf einzelne Rezeptoren. Sie sind jedoch in komplexe biochemische Regelkreisläufe eingebunden – so wurde in den letzten Jahren für fast jeden bereits bekannten Rezeptortyp (meist definiert durch die Wechselwirkung mit einem körpereigenen Hormon, Transmitter oder dergleichen) eine große Zahl von Untertypen entdeckt. Geeignete Liganden für einen Rezeptor unbekannter biologischer Funktion vermag man mit dem theoretischen Drug-Design derzeit noch nicht vorherzusagen.


Massenscreening als Alternative?

Außer fortwährenden Verbesserungen der beschriebenen Verfahren sind es vor allem drei technologische Fortschritte, welche die moderne Wirkstofforschung tiefgreifend verändern werden:

-nDie Genomforschung liefert aus der Analyse der menschlichen Erbinformation eine Vielzahl von Proteinsequenzen, die sich als bislang unbekannte Rezeptoren herausstellen könnten. Mit molekularbiologischen Verfahren ließen sie sich in ausreichenden Mengen produzieren und in biochemischen Assays auf die Wechselwirkung mit potentiellen Liganden prüfen.

-nHochleistungsscreening-Verfahren erlauben, mittels computergesteuerter Maschinen in wenigen Wochen die Wirkung von hunderttausend und mehr chemischen Substanzen auf biologische Zielmoleküle wie Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle und die Erbsubstanz selbst experimentell zu testen.

-nSchließlich ermöglicht die kombinatorische Chemie mit ihrer automatisch ablaufenden Parallelsynthese, Hunderte von Substanzen in kurzer Zeit – statt eine in mehreren Tagen – herzustellen. Zwar gibt es damit noch erhebliche Probleme, doch dürfte sich der Fundus an chemischen Verbindungen in naher Zukunft drastisch vermehren lassen.

Kritiker der computergestützten Verfahren prophezeiten dementsprechend bereits deren Bedeutungsverlust, doch erkennt man bei näherer Betrachtung das Gegenteil. So lassen sich Sequenzdaten aus der Genomanalyse ohne Bioinformatik nur schwer interpretieren, weil sie die Brücke zur biologischen Funktion der entsprechenden Proteine schlägt. Wissenschaftler dieses Fachgebietes sind auf dem amerikanischen Arbeitsmarkt bereits sehr gesucht.

Zudem sind beim Hochleistungsscreening sowohl für die Analyse der gefundenen wirksamen Moleküle als auch für die Auswahl der Prüfsubstanzen, die als Leitstruktur geeignet sind, Modellierungsverfahren vonnöten. Beschränkt man sich von vornherein auf Substanzen einer engen chemischen Klasse, so begrenzt man die Chance, unterschiedlich neuartige zu finden. Meist bedarf es mehrerer Durchgänge, aus deren Ergebnissen man ableitet, wie die eingesetzte Substanzkollektion zu verändern beziehungsweise zu erweitern sei.

Die chemische Vielfalt von Substanzbibliotheken wird deshalb immer bedeutsamer. Sinnvoll zu nutzen ist sie allerdings erst dann, wenn man über topologische beziehungsweise räumliche physikochemische Deskriptoren wie die elektrostatische Oberfläche der Moleküle unterschiedliche Verbindungen zueinander in Beziehung setzen kann. Partner aus Hochschule und Industrie entwickeln nun in dem ebenfalls vom BMBF geförderten Projekt "Ähnlichkeitsanalyse von biologisch aktiven Molekülen" Verfahren, um die Substanzen einer großen Bibliothek aufgrund der molekularen Oberflächeneigenschaften zu analysieren und zu kartieren. Für den schnellen Vergleich scheinen sogenannte Kohonen-Karten (Spektrum der Wissenschaft, April 1996, Seite 38), die mittels neuronaler Netzwerk-Verfahren dreidimensionale Moleküloberflächen in die Ebene projizieren, sehr aussichtsreich (Bild 2).

In der kombinatorischen Chemie werden insbesondere die Verfahren der quantitativen Struktur-Wirkungs-Analyse zum Design geeigneter Serien beitragen. Zur Auswahl von Molekülgrundgerüsten und erforderlichen Funktionalitäten eignen sich Datenbanktechniken und Syntheseplanungsprogramme.

Die Arzneistoffsuche wird sich infolge der technologischen Neuerungen bei den experimentellen Verfahren in den nächsten Jahren nachhaltig verändern. Das computergestützte Modellieren dürfte dabei eine wichtige Rolle spielen, etwa um Substanzen auszuwählen, die Auswertung der experimentellen Ergebnisse zu automatisieren und den Gesamtprozeß der Forschungskette zu steuern. In ferner Zukunft wird möglicherweise ein durch vielfältige Computerverfahren getriebenes Robotersystem Stoffe herstellen, ihre biologische Wirkung ermitteln und direkt mit den theoretischen Vorhersagen vergleichen.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 6 / 1996, Seite 98
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