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Bessere Chancen im Kampf gegen Prostatakrebs

Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung dieser häufigen Krebserkrankung versprechen vielen Betroffenen ein längeres Überleben bei besserer Lebensqualität.


Krebs der Prostata, der Vorsteherdrüse, fordert noch immer zu viele Leben. Im vergangenen Jahr wurde er in den USA bei schätzungsweise 184500 Männern erkannt, und 39200 starben daran. Das macht ihn für Männer dort – nach Lungenkrebs – zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache. Gleiches gilt für Deutschland, wo 1996 rund 12000 Männer daran starben. Daher suchen Forscher – darunter auch wir – nach immer besseren diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten. Eine Ideallösung für jeden der meist über 65jährigen Krebspatienten existiert zwar noch nicht, auch nicht für die ab 45 Jahren angebotene Früherkennung; doch was hierzu an neueren Erkenntnissen vorliegt, ist durchaus bemerkenswert.

Eine wichtige Rolle im Kampf gegen Prostatakrebs spielt die Früherkennung. Dazu setzt die USA seit Ende der achtziger Jahre mehr und mehr auf einen biochemischen Test. Einige der Bemühungen zielen deshalb darauf ab, die problematischen Schwächen dieses sogenannten PSA-Tests zu verringern, der als einziges nicht-invasives Verfahren ein Karzinom der Vorsteherdrüse schon in einem mikroskopisch kleinen und deshalb am ehesten heilbaren Stadium erfassen kann. Gemessen wird dazu der Gehalt an prostata-spezifischem Antigen im Blut (PSA). Diesen Eiweißstoff scheiden zwar sowohl normale als auch bösartige Prostatazellen aus, aber im Falle eines Karzinoms steigt die Konzentration im Blut häufig an. Sie kann sogar schon erhöht sein, wenn der Tumor noch zu klein ist, um vom Arzt rektal – vom Enddarm aus – mit dem Finger ertastet zu werden. (Erst nicht mehr mikroskopische Krebsherde sind mit dieser anderen wichtigen Methode zur Früherkennung als Verhärtung oder Knoten erfaßbar; zumindest die meisten aber liegen in dem über die Darmwand ertastbaren Bereich.)

Leider ist der PSA-Test nicht sonderlich spezifisch. Bis zu 25 Prozent der Männer mit Prostatakrebs haben einen normalen Spiegel – gewöhnlich definiert als eine Konzentration von höchstens vier Nanogramm PSA pro Milliliter Blut (millionstel Gramm pro Kubikzentimeter). Gleichzeitig sind mehr als die Hälfte der Männer mit erhöhtem Spiegel in Wirklichkeit frei von Krebs. Deshalb sind Fachleute keineswegs einhellig für einen Einsatz dieser Tests bei Reihenvorsorgeuntersuchungen (siehe Kasten auf Seite 64).



Verbesserte Früherkennung


Selbst die Befürworter des PSA-Tests sind natürlich mit der mangelnden Spezifität unzufrieden. Ein neues Auswahlverfahren erlaubt aber möglicherweise, besser zwischen Personen mit und ohne Prostatakrebs zu unterscheiden. Es beruht auf einer altersangepaßten Skala "noch akzeptabler" PSA-Werte: Auf ihr wird die Obergrenze für den Normalbereich – die sogenannte Verdachtsgrenze – für jüngere Altersgruppen tiefer und dann sukzessive höher angesetzt (siehe Diagramm im Kasten auf Seite 64). Es hat sich nämlich gezeigt, daß mit steigendem Lebensalter der PSA-Spiegel zu höheren Werten tendiert, auch wenn die Vorsteherdrüse nicht krebsbefallen ist. Da sich bei Männern unter sechzig Prostatakrebs gewöhnlich aggressiver verhält, sollte eine derartige "Gleitskala" die Verdachtsgrenze für diese Gruppe im Idealfall senken, für ältere Männer aber anheben und ihnen damit öfter unnötige Nachfolgeuntersuchungen ersparen. Manche Ärzte befürchten je-doch, mit einer altersangepaßten Skala in der Gruppe ab Sechzig Tumoren zuübersehen.

Stehen zwei oder mehr aufeinanderfolgende PSA-Testwerte zur Verfügung, kann auch die Geschwindigkeit, mit der sie sich geändert haben, auf Krebs hindeuten – selbst wenn die Werte an sich im Normalbereich liegen. Bei einer jährlichen Zunahme von mehr als 0,75 Nanogramm pro Milliliter ist unter Umständen die Entnahme einer Gewebeprobe anzuraten.

Wenn ein PSA-Wert in die Grauzone zwischen "eindeutig normal" und "eindeutig abnorm" fällt, also etwa zwischen 4 und 10 liegt, kann abgesehen vom Alter ein weiteres Kriterium besonders hilfreich sein: der Anteil der freien PSA-Moleküle gegenüber jenen, die mit anderen Proteinen im Blut Komplexe gebildet haben. Denn Männer mit Prostatakrebs neigen zu einem abnorm niedrigen Verhältnis von freiem zu gebundenem PSA.

Wenn Krebs entsteht, können bei noch anderen in die Blutbahn freigesetzten Molekülen strukturelle oder quantitative Veränderungen auftreten. Darauf basierende Vorsorgetests versuchen Forscher derzeit zu entwickeln. Mit bestimmten Nachweisverfahren ließen sich vielleicht sogar Männer identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs haben, aber noch nicht befallen sind. Sie müßten dann intensiver überwacht werden und könnten von vielversprechenden Ideen zur Prävention profitieren. Beispielsweise wird derzeit geprüft, ob ein hoher Gehalt des sogenannten "insulinartigen Wachstumsfaktors 1" ein Warnzeichen ist, daß ein Mann entweder bereits Prostatakrebs oder ein dafür erhöhtes Risiko hat.

Inzwischen haben Pathologen ein ganz anders geartetes Anzeichen für ein erhöhtes Risiko entdeckt; allerdings muß für die Überprüfung Prostatagewebe vorliegen, beispielsweise aus einer Biopsie nach einem verdächtigen PSA-Wert. Auch aus anderen Gründen entferntes Prostatamaterial wird immer unter dem Mikroskop auf Krebs untersucht. Zu erkennen ist die maligne Entartung an mißgebildeten oder verschmolzenen Zellen und einem gelockerten oder ungeordneten Gewebeverband. Selbst wenn sich direkt keine Krebsherde finden, gibt es doch manchmal Gewebebereiche mit weniger dramatischen Anomalien; eine davon wird als hochgradige "intraepitheliale Prostata-Neoplasie" (kurz PIN, nach dem englischen Begriff hierfür) bezeichnet. Ob es sich dabei um eine Vorstufe von Prostatakrebs handelt oder um eine Begleiterscheinung, ist noch nicht entschieden. Eines steht aber mittlerweile fest: Die hochgradige Neoplasie warnt davor, daß sich in der Vorsteherdrüse möglicherweise Krebs anbahnt oder bereits irgendwo ein Herd versteckt hält. Denn die Hälfte der Patienten mit PIN, die sich Nachfolgebiopsien unterzie-hen, entwickeln innerhalb von fünf Jahren Krebs.

Genetiker wiederum suchen nach Indikatoren für eine Veranlagung zu Prostatakrebs. Das Risiko ist zwei- bis dreifach erhöht, wenn Vater oder Bruder bereits Prostatakrebs hatten. Eine ererbte abnorme Form des HPC1-Gens – das Kürzel steht für human prostata cancer 1, menschliches Prostatakrebs-Gen 1 – scheint beispielsweise zu manchen Fällen beizutragen. Genetische Suchtests hierfür sind aber noch nicht ausgereift.



Wer kann geheilt werden?


Stellt ein Arzt bei einem Mann Prostatakrebs fest, muß das Stadium – der Ausbreitungsgrad des Tumors – beurteilt werden. Die genaue Einstufung ist entscheidend, weil von ihr die Art der zu empfehlenden Therapie abhängt. Die üblichen Diagnosemethoden liefern oft ein unzutreffendes Bild, aber es gibt neuere Ansätze, die dieses ernste Problem mildern helfen. Ihr Wert offenbart sich dem Laien am ehesten, wenn er weiß, wie Stadium und Therapie miteinander verknüpft sind.

Das in neuerer Zeit von Experten bevorzugte Klassifikationsschema ist das TNM-System. Hierbei wird der ursprüngliche, primäre Tumor (T) in eines von vier Stadien eingeordnet (und weiter in Unterstadien innerhalb dieser Kategorie). Im allgemeinen bedeutet die Einstufung T1, daß ein Krebsherd erst mikroskopisch klein ist, sich also bei rektaler Untersuchung noch nicht ertasten läßt. T2 bezeichnet schon tastbare Tumoren, die aber vollkommen innerhalb der Prostata liegen. Krebs der Stufe T3 hat sich bereits über die Drüse hinaus in das umgebende Bindegewebe ausgebreitet oder ist in die benachbarten Samenbläschen eingedrungen. T4-Tumoren sind noch weiter in das Umfeld vorgestoßen.

Bei der TNM-Klassifikation wird außerdem beurteilt, ob der Krebs die nahen Lymphknoten des Beckenbereiches (N) befallen oder darüber hinaus metastasiert hat (M). Metastasen entstehen, wenn Krebszellen sich vom Ursprungsherd lösen, durch die Blut- oder die Lymphbahn zu entfernten Körperbereichen wandern und dort zu Tochtergeschwülsten heranwachsen.

In der Regel sollte ein Tumor in Stadium T1 oder T2, der ja auf die Prostata beschränkt ist, durch Entfernen des nicht lebenswichtigen Organs heilbar sein. Er dürfte auch durch lokale Bestrahlung auszumerzen sein beziehungsweise durch eine Kombination von Operation oder Bestrahlung mit einer Hormonbehandlung. Letztere macht sich den Umstand zunutze, daß Testosteron und verwandte "männliche" Hormone – zusammen als Androgene bezeichnet – das Wachstum von Prostatatumoren anheizen. Spezielle Pharmaka, die Elemente des hormonellen Synthese- und Regelkreises vortäuschen, sollen die Bildung von Androgenen verhindern und deren Wirkung in den Prostatazellen unterbinden – oder beides erreichen. Fehlt nämlich die Stimulation durch Androgene, sterben bösartige Prostatazellen in vielen Fällen ab. Daher kann eine solche Therapie dazu beitragen, die Geschwulst zu verkleinern oder jene Krebszellen zu zerstören, die im Zuge anderer Behandlungsformen nicht ausgemerzt wurden. Allerdings ist unwahrscheinlich, daß eine Hormontherapie allein Herde beseitigt, die nicht mehr mikroskopisch klein sind (siehe "Das Behandlungsdilemma bei Prostatakrebs" von Marc B. Garnick, Spektrum der Wissenschaft, Juni 1994, S. 38).

Die Operation gilt noch immer als der "Goldstandard" für die Behandlung lokaler, auf das Organ beschränkter Prostatatumoren; sie hat bei Langzeitstudien die besten Überlebenszeiten ergeben. Fortschrittliche Bestrahlungstechniken und andere neue Behandlungsansätze versprechen jedoch in vielen Fällen vergleichbare Erfolge.

Hat ein Tumor bereits die äußere Kapsel der Prostata durchdrungen, also Stadium T3 oder T4 erreicht, kann die operative Entfernung der Drüse allein ihn in der Regel nicht vollkommen beseitigen. Dann wird die Bestrahlung zur Therapie der Wahl, wiederum möglicherweise kombiniert mit einer Hormonbehandlung. Allerdings sind die Chancen einer Heilung in diesem Fall gewöhnlich viel geringer als bei einer auf das Organ beschränkten Erkrankung. Das liegt zum einen an der oft schon großen Tumormasse; umfangreiche Wucherungen zeigen sich häufig gegen Bestrahlung und Medikamente resistent. Zum anderen hat ein großer Prozentsatz dieser Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose bereits "gestreut", also noch nicht erkennbare Mikro-Metastasen etabliert.

Leider läßt sich mit den verfügbaren Therapien eine metastasierende Erkrankung kaum mehr heilen. Wenn ein Tumor eindeutig oder höchstwahrscheinlich Tochtergeschwulste gebildet hat, verlagert sich gewöhnlich der therapeutische Schwerpunkt für Arzt wie Patient: Es geht dann weniger um eine Heilung als darum, das Leben zu verlängern und Beschwerden zu lindern. Die hormonelle Therapie spielt dabei seit langem eine tragende Rolle, weil sie Prostatatumoren meist schrumpfen läßt. Bestrahlungen oder eventuell auch eine Chemotherapie können in dieser Situation ebenfalls die Beschwerden lindern.

Das Stadium der Erkrankung bereits zu Anfang so korrekt wie möglich zu bestimmen ist wichtig: Die Risiken und Belastungen einer einschneidenden, auf Heilung abzielenden Therapie sind nur zu rechtfertigen, wenn vernünftige Erfolgsaussichten bestehen. Wird die Prostata radikal herausgeschnitten oder intensiv bestrahlt, so können etwa die Harnwege sowie die Nerven Schaden nehmen, die für die Erektion benötigt werden. Die mögliche Folge: Inkontinenz und Impotenz. Eine Hormontherapie kann allerdings ebenfalls zu Impotenz führen, ferner zur Verweiblichung und zu Hitzewallungen; eventuell nehmen Libido und Energie ab, ebenso die Knochendichte.

Zum Bestimmen des Krebsstadiums vergleichen Ärzte die Ergebnisse unterschiedlicher Untersuchungsmethoden. Sie tasten die Drüse ab und schätzen mit bildgebenden Verfahren Größe und Lage des Tumors ein. Um einen Eindruck von seiner Aggressivität zu gewinnen, lassen sie alles verfügbare Gewebematerial mikroskopisch analysieren. Ist die normale Zell- und Gewebeorganisation bereits weitgehend verloren, so bedeutet dies, daß der Tumor wahrscheinlich schnell weiter wächst und vielleicht sogar schon metastasiert hat. Sein Malignitätsgrad ist somit hoch. Für dessen Beurteilung wählen amerikanische Pathologen das fünfstufige "Gleason-System", das 1966 von dem amerikanischen Pathologen Donald F. Gleason entwickelt wurde und auch in Deutschland immer mehr an Bedeutung gewinnt. Da viele Prostatatumoren mehrere unterschiedliche Herde haben, werden die Grade des größten und zweitgrößten Areals addiert und als "Gleason-Summe" angegeben. Die Beurteilung reicht von einer ermutigenden 2 bis zu einer bedenklichen 10.

Für den direkten Nachweis von Metastasen gibt es ebenfalls mehrere Methoden. Da sich Prostatakrebs gewöhnlich zuerst in die Lymphknoten des Beckens ausbreitet, wird oft auch deren Gewebe mikroskopisch untersucht. Eine Computer-Tomographie macht unter Umständen makroskopische Veränderungen in den Lymphknoten des Beckenbereichs oder des Bauchraums sichtbar, die auf Metastasen hindeuten. Bei diesem Verfahren wird ein Röntgenstrahlbündel auf den Körper gerichtet und um den Rumpf geführt; ein Computer erstellt dann aus dem gewonnenen Datensatz Querschnittsbilder des gewünschten Bereichs.

Da metastasierende Prostatakrebszellen sich zudem oft in dem Knochen ansiedeln, wird bei Verdacht auch ein sogenanntes Knochenszintigramm erstellt. Der Patient bekommt dazu ein spezielles Radionuklid injiziert, das sich im Skelettmaterial anreichert und Krebsherde darin sichtbar macht.



Fehleinschätzungen des Tumors mindern


Trotz aller Bemühungen stufen Ärzte das Krebsstadium erstaunlich oft zu niedrig ein – der Tumor ist in Wirklichkeit bereits weiter fortgeschritten. Das gilt vor allem für die sogenannte "klinische" Stadieneinteilung, die auf den beschriebenen Untersuchungen vor Therapiebeginn beruht, in geringerem Maße aber auch für die "chirurgische" oder "pathologische" Einstufung, die gewöhnlich ein besseres Bild des wahren Zustands liefert. Bei dieser zweiten Beurteilung durchmustern Pathologen das gesamte Gewebe, das bei einer Prostata-Operation entfernt wurde, darunter den Bereich um die Drüse sowie gewisse Lymphknoten und die Samenbläschen. Externe bösartige Zellen zeigen an, daß der Tumor nicht wie angenommen auf das Organ beschränkt ist und mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit bereits – unerkannte – Metastasen gebildet hat.

Mehrere Studien der letzten Jahre haben eine beunruhigend hohe Quote an Fehleinschätzungen aufgedeckt. Ein noch auf die Prostata beschränkter Tumor – laut klinischer Einstufung – ist in bis zu der Hälfte der Fälle bereits fortgeschrittener und deshalb möglicherweise nicht mehr durch eine Operation oder Bestrahlung auszumerzen. Und etwa jeder zehnte bis dritte Mann, der nach einer solchen Therapie der pathologischen Überprüfung zufolge geheilt scheint, erleidet später einen Rückfall; entweder waren in solchen Fällen dennoch Krebszellen im Bereich der Prostata zurückgeblieben oder verborgene Metastasen nicht erkannt worden. Das erste Warnzeichen für einen Rückfall ist häufig wiederum ein Anstieg des PSA-Spiegels – und das bereits fünf bis zehn Jahre, bevor die sogenannten Sekundärtumoren Symptome verursachen.

Neue Methoden sind im Kommen, die eine bessere Darstellung der Primärtumoren ermöglichen – und damit eine genauere klinische Diagnostik. Bei den meisten Patienten kann weder eine Computer-Tomographie noch eine herkömmliche Ultraschalluntersuchung (Sonographie) ein klares Bild des Tumors oder seiner Ausdehnung über die Prostata hinaus liefern. Eine vielversprechende, aber noch experimentelle Ultraschalltechnik nutzt ein signalverarbeitendes Verfahren, das als Spektralanalyse bekannt ist. Die Geräte werten sämtliche Informationen in den von der Prostata zurückgeworfenen Schallechos aus, und nicht nur einen Bruchteil wie bisher. Den kompletten Datensatz wandeln moderne Computerprogramme in eine dreidimensionale Ansicht der Drüse um, auf der sich der Tumor farbig abheben läßt.

Geprüft werden auch neue Ansätze bei der Kernspin-Tomographie (Magnetresonanz-Tomographie). Die Geräte erzeugen um einen Patienten herum Magnetfelder und liefern nach Auswertung bestimmter Signale ebenfalls Querschnittbilder des Körperinneren. Die meisten Systeme können Prostatatumoren nicht in hoher Auflösung darstellen. Wird dem Patienten aber ein kleiner Sender für elektromagnetische Wellen in den Enddarm eingeführt (eine "endorektale Spule"), läßt sich auf den erzeugten Bildern oftmals erkennen, ob und wie weit die Geschwulst über die Vorsteherdrüse hinausgewachsen ist. Mit einer Kernspin-Spektroskopie, welche die Stoffwechselaktivität in dem interessierenden Bereich mißt, ist unter Umständen noch weiter zwischen normalem und bösartigem Gewebe zu unterscheiden (siehe Kasten auf Seite 65). Eine mikroskopisch feine Ausbreitung können jedoch weder Ultraschall- noch kernspin-tomographische Untersuchungen erfassen.

Eine stärker mathematisch orientierte Strategie zum Einschätzen der wirklichen Ausdehnung wird neuerdings als Entscheidungshilfe für die Wahl der Behandlungsmethoden eingesetzt. Sie berücksichtigt die Wahrscheinlichkeit einer klinisch zu niedrigen Einstufung – daß also ein Mann mit vermeintlich organbeschränktem Prostatakrebs tatsächlich bereits einen ausgedehnteren Primärtumor oder sogar Metastasen hat.

Hierfür existieren verschiedene prognostische Tabellen. Eine davon wurde 1997 veröffentlicht; Ärzte wie Patienten ziehen sie in den USA bereits häufig zu Rate (siehe Kasten auf der rechten Seite).



Abwarten oder behandeln?


Andere neuartige Ansätze zur Klärung des wirklichen Tumorstadiums betreffen spezifisch Merkmale, mit denen sich die Aggressivität der Erkrankung beurteilen läßt. Gesucht wird dabei nach neuen Anhaltspunkten dafür, wie schnell eine Geschwulst weiterwächst und Metastasen bildet. Mit solchen Tests wäre leichter vorab zu erkennen, wer eine prompte und möglicherweise nicht mehr nur lokale, also "systemische" Therapie braucht. Umgekehrt dürften sie die Entscheidung erleichtern, welche im Prinzip heilbaren Tumoren gar nicht ausgemerzt werden müssen – weil sie so langsam wachsen, daß sie aller Wahrscheinlichkeit nach die Lebenszeit des Patienten nicht verkürzen und keine Beschwerden verursachen werden. Die Aggressivität eines Tumors bestimmt ferner, welchem bereits operierten oder bestrahlten Patienten eine systemische Nachfolgebehandlung etwa mit Hormonen anzuraten ist.

Eine ganz neue Bewertungshilfe liefert wiederum die Statistik. Peter C. Albertsen hat mit einigen Kollegen anderer Institutionen vom Gesundheitszentrum der Universität von Connecticut in Storrs im vergangenen Jahr die 15-Jahres-Überlebensstatistiken für mehr als 750 Patienten mit offenbar organbegrenztem Krebs in einer Übersicht zusammengestellt, aufgeschlüsselt nach dem Gleason-System zum Zeitpunkt der Diagnose. Das Ergebnis: Männer mit Prostatatumoren der Gleason-Summe 2 bis 4 haben nur ein minimales Risiko von 4 bis 7 Prozent, innerhalb von 15 Jahren daran zu sterben; bei Summen von 8 bis 10 hingegen liegt das Risiko bei 60 bis 87 Prozent für die gleiche Spanne – selbst wenn die Patienten bei der Diagnose schon bis zu 74 Jahre alt waren.

In der Tendenz deuten solche Ergebnisse darauf hin, daß Männer mit anscheinend organbeschränkten Tumoren und den drei niedrigsten Gleason-Gra-den berechtigte Hoffnung haben, allein mit einer engmaschigen medizinischen Überwachung auszukommen. Patienten am anderen Ende der Skala, bei den drei höchsten Gleason-Graden, wird es dagegen ohne Behandlung wahrscheinlich schlecht ergehen. Die Mitte dieses Spektrums bleibt jedoch ein Problem: Für Summen-Wert 5 beträgt das Risiko, bei Verzicht auf eine Therapie binnen15 Jahren an Prostatakrebs zu sterben,6 bis 11 Prozent – für den nächsthöheren Wert schon 18 bis 30 Prozent und fürden nochmals höheren sogar 42 bis 70 Prozent.



Bessere Diagnostik – effektivere Therapien



Bei mehreren experimentellen oder erst im Forschungsstadium befindlichen Ansätzen geht es um "molekulare Kriterien", anhand derer sich das Verhalten des Tumors vorhersagen ließe. Im Visier sind genetische Veränderungen sowie Abweichungen in der Konzentration oder Struktur von Proteinen, wie sie eher für metastasierenden Prostatakrebs charakteristisch sind als für lokalisierte Tumoren oder normales Gewebe der Drüse. Derartige Auffälligkeiten in Gewebeproben deuten darauf hin, daß der Krebs womöglich schnell wächst und zur Metastasierung neigt. So erfaßt ein neuer, noch unerprobter Test Mutationen im p53-Gen, das in seiner gesunden Form ein sogenanntes Tumorsuppressor-Gen ist (ein Anti-Krebsgen sozusagen). Defekte Versionen tauchen bei vielen bösartigen Erkrankungen auf, in primären Prostatatumoren allerdings nur selten, gelegentlich aber in Metastasen davon. Daher bedeutet der Nachweis eines veränderten p53-Gens in einer Biopsieprobe oder in der herausoperierten Drüse, daß der Tumor wahrscheinlich nicht zu den nur langsam fortschreitenden zählt – selbst wenn er noch mikroskopisch klein und sein Gewebe gut organisiert ist.

Als weitere Indikatoren für Aggressivität werden ein erhöhter Gehalt der Proteine Bcl-2 und Bcl-6 sowie das Auftreten eines Enzyms namens Telomerase untersucht. Alle drei Moleküle scheinen dazu beizutragen, daß Krebszellen überleben können, lange nachdem sie als normale Zellen hätten sterben sollen.

Aus der Erforschung tumor-assoziierter Moleküle ergeben sich auch Möglichkeiten, Metastasen gezielt ausfindig zu machen. Eine vielversprechende Methode basiert vor allem auf speziellen radioaktiv markierten Antikörpern, die ins Blut injiziert werden. Die molekularen Spürhunde verteilen sich im Körper und bleiben an verirrten Prostatazellen haften. Weil normale Zellen der Drüse nicht außerhalb ihres Herkunftsortes überleben, muß es sich um abgewanderte Krebszellen handeln, die durchaus schon Metastasen etabliert haben könnten. Ein Testsystem mit einem Antikörper gegen das Protein "prostataspezifisches Membran-Antigen" befindet sich in einem frühen Anwendungsstadium, weitere werden erforscht.

Auch die Behandlungsmethoden entwickeln sich weiter. Vor allem die Fortschritte bei der Bestrahlung und der Hormontherapie verbessern inzwischen die Überlebensaussichten vieler Patienten.

Bei der klassischen Strahlenbehandlung wird von außen bestrahlt. Dabei "feuert" ein Linearbeschleuniger, der sich um den Patienten bewegt, ein Bündel intensiver Röntgen- oder Gammastrahlen aus verschiedenen Richtungen auf die Prostata. Durch die Rotation des Strahls wird die Belastung von gesundem Gewebe "in der Schußlinie" in Grenzen gehalten und gleichzeitig der Tumor mit einer hohen Gesamtdosis belastet. Gesundes Gewebe nahe der Drüse ist aber trotzdem potentiell schädlichen Dosen ausgesetzt.

In einer neueren Untersuchung, die Patienten über fünf Jahre verfolgte, erschien dieses Vorgehen für relativ kleine organ-beschränkte Tumoren genauso erfolgreich wie das operative Entfernen der Prostata. Bei größerer Tumormasse reicht allerdings die Standardstrahlendosis unter Umständen nicht aus, um alle Krebszellen abzutöten. Höhere Dosen könnten jedoch zu unakzeptablen Schäden der Strukturen im Umfeld des Organs führen.

Gelöst wird das Problem mit einer relativ neuen Technik, die mittlerweile in den meisten größeren medizinischen Zentren zur Verfügung steht. Dank der "dreidimensionalen konformierten Bestrahlung" lassen sich organ-beschränkte Tumoren mit zuvor undenkbar hohen Dosen abtöten, ohne das Risiko einer Schädigung von umgebendem Gewebe zu erhöhen. Aus computer-tomographischen Daten erstellt ein Rechner zunächst dreidimensionale Ansichten der Prostata, wie der rotierende Beschleuniger sie "sehen" würde. Der Computer steuert dann die Form des Strahlbündels, so daß es sich in jeder Stellung genau der Ausdehnung der Prostata des Patienten anpaßt. Auf diese Weise wird die Menge an Strahlung, die außerhalb der Drüse auftrifft, möglichst gering gehalten.

Wenn auch noch nicht schlüssig bewiesen ist, daß dieses vielversprechende Verfahren höhere Heilungsraten erzielt als die Standardbestrahlung, so scheint es zumindest die Nebenwirkungen zu verringern. Leider ist es teurer – und deshalb dürfte erst der Beweis einer höheren Wirksamkeit ihm allgemeine Anerkennung verschaffen.

Nicht wenige Männer entscheiden sich für eine ganz andere Form der Bestrahlung: die "Brachytherapie". Dazu transplantiert ein Urologe in Zusammenarbeit mit einem Strahlentherapeuten reiskorngroße Kapseln mit radioaktivem Material direkt in die Prostata, die dadurch von innen, also auf kurze (griechisch brachy) Entfernung bestrahlt wird. Patienten bevorzugen vielfach dieses Verfahren, weil die Implantation relativ einfach ist, selten mehr als zwei Tage Krankenhausaufenthalt erfordert und keine größere Operationswunde hinterläßt (diese Therapie ist in Deutschland weniger verbreitet). Wenn der Tumor über die Prostata hinausgewachsen ist, kann zusätzlich von außen bestrahlt werden, um seine Ausläufer anzugreifen.

Als die Brachytherapie vor Jahrzehnten eingeführt wurde, erschien sie vielversprechend, aber die langfristigen Ergebnisse waren nicht zufriedenstellend. Die radioaktive "Saat" mußte blind, also ohne Hilfe bildgebender Verfahren, eingepflanzt werden. Oft bekamen Teile der Prostata nur wenig oder nichts davon ab. Heute plazieren viele Ärzte bei der Brachytherapie eine Schablone zwischen Hodensack und Enddarm und überwachen ihre Arbeit außerdem am Ultraschallmonitor; so ist eher eine gleichmäßige Verteilung der Implantate gewährleistet (siehe Abbildung auf Seite 63). Für Tumoren im Frühstadium (T1 oder T2), die relativ wenig aggressiv aussehen (Gleason-Summe höchstens 6), scheint dieser Ansatz inzwischen etwa genauso wirksam zu sein wie äußerliche Bestrahlungen oder Operation.

Einige medizinische Zentren bieten eine andere, relativ einfache Methode zur Behandlung von Prostatatumoren an: die Kryotherapie (griechisch kryos, Kälte oder Frost). Dabei wird der Krebsherd mit Sonden stark tiefgekühlt, die Flüssigstickstoff oder flüssiges Argongas enthalten. (Die sich bildenden Eiskristalle und andere Effekte zerstören Zellen.) Das Risiko für Nebenwirkungen, vor allem Inkontinenz, ist allerdings hoch, und wie gut das Verfahren Tumoren beseitigen kann, ist noch unbekannt. Wir können die Kryochirurgie daher meist nicht als Therapie der ersten Wahl empfehlen; sie mag aber dann angebracht sein, wenn eine Bestrahlung versagt hat.

Wirklich beeindruckt sind wir indes von jüngsten Ergebnissen zu einer ergänzenden Hormonbehandlung – als Unterstützung der beiden klassischen auf Heilung abzielenden Therapien. Vorläufige Berichte deuten darauf hin, daß eine derartige Kombination besser wirkt als die jeweilige Standardtherapie allein.

Eine sogenannte "neoadjuvante" Hormontherapie wird vor einer Operation oder Bestrahlung verabreicht, eine "adjuvante" dagegen danach beziehungsweise gleichzeitig. Ziel der Vorbehandlung ist, große Tumoren zu verkleinern, so daß sie sich leichter durch eine Bestrahlung oder Operation beseitigen lassen. Bei der Brachytherapie ist es für die Ärzte beispielsweise schwierig, die radioaktiven Mikrokapseln überall in eine große Geschwulst einzupflanzen. Eine vorherige Verringerung der Tumormasse kann die Prozedur vereinfachen, zudem die Erfolgsaussichten verbessern und die Nebenwirkungen mindern.

Ziel der adjuvanten Hormontherapie ist dagegen, eventuell im Körper verbliebene Krebszellen zu beseitigen. Das können einzelne Zellen im Bereich des ursprünglichen Tumors sein oder losgebrochene, abgewanderte, die sich vielleicht zu Tochtergeschwülsten entwickeln. Eine Hormonbehandlung vor oder während einer Strahlentherapie erhöht überdies möglicherweise die Empfindlichkeit von Prostatakrebszellen gegenüber Bestrahlung. Darauf deuten jedenfalls tierexperimentelle Studien hin.

Die Hormontherapie besteht gewöhnlich aus der Kombination zweier Klassen von Wirkstoffen. Die eine umfaßt die sogenannten "Superagonisten" des Gonadotropin-Freisetzungshormons: Sie imitieren diesen vom Gehirn abgegebenen Botenstoff, der letztlich die Hoden Testosteron ausschütten läßt und über dieses wichtigste männliche Geschlechtshormon eigentlich das Wachstum von Prostata-Tumoren fördern würde. Die Superagonisten jedoch führen nur anfangs zu einer gesteigerten Abgabe von Testosteron – nach wenigen Wochen hemmen sie indirekt die Produktion, so daß die Tumoren schrumpfen. Die andere Wirkstoffklasse umfaßt Anti-Androgene, die freigesetztes Testosteron daran hindern, seine Wirkung zu entfalten. Ein dauerhaftes, nicht reversibles Unterbinden der Testosteron-Produktion ist ebenfalls möglich: durch das operative Entfernen beider Hoden (die beidseitige Orchiektomie).

Die beeindruckendsten Ergebnisse bei klinischen Studien erbrachte eine Kombination von Bestrahlung und Hormontherapie. Ein Beispiel dafür ist eine europäische Studie an 415 Männern mit Prostata-Karzinom: Gegenüber der lediglich bestrahlten Gruppe überlebten die Patienten im Schnitt länger, die zusätzlich drei Jahre lang eine adjuvante Therapie erhielten; Hochrechnungen zufolge würden 79 Prozent von ihnen, aber nur 62 Prozent der anderen Gruppe auch noch nach fünf Jahren leben. Die Studie erlaubt allerdings keine Aussagen darüber, ob die Kombination mit Bestrahlung besser ist als die Hormontherapie allein, da keine entsprechende Untergruppe einbezogen war.

Was eine Vorbehandlung mit Hormonen anbelangt, so sind die Langzeituntersuchungen hierzu noch nicht abgeschlossen, aber manche Studien sprechen für einen Vorteil auch dieser Methode. Eine davon läuft am Memorial-Sloan-Kettering-Krebszentrum in New York. Dort hat einer von uns (Fair) mit seinen Kollegen untersucht, wie weit die Vorbehandlung sicherstellen kann, daß ursprünglich als organbegrenzt eingestufte Prostatatumoren es bei der Operation dann auch tatsächlich sind. Nach einer dreimonatigen Hormontherapie vorab lag der Anteil höher, und im Bereich der Außenränder des entfernten Gewebes fanden sich deutlich seltener verstreute Krebszellen.

Noch muß untersucht werden, ob diese Art der Tumorbekämpfung vor der Operation sich wirklich in besseren Überlebensraten niederschlägt; theoretisch sollte es bei den Patienten seltener Rückfälle und Tochtergeschwülste geben. Bestimmte andere Untersuchungen, bei denen neoadjuvante Hormontherapie und Operation kombiniert wurden, erbrachten zwar keine besseren Überlebensraten, aber die Patienten wurden lediglich über einen kurzen Zeitraum verfolgt. Derzeit laufen Studien mit ausgedehnterer hormoneller Vorbehandlung und längerer Nachbeobachtung.

Zweifellos sind weitere Forschungen erforderlich: Es gilt, zum einen die Kombinationstherapien jeweils ausführlich gegenüber Operation und Bestrahlung allein zu prüfen, zum anderen die optimale Dosierung und die beste Dauer für die neoadjuvante wie die adjuvante Form zu finden. Gleichwohl haben die bisher zusammengetragenen Ergebnisse bereits zahlreiche Ärzte davon überzeugt, daß die Kombinationsbehandlung für viele Patienten, bei denen noch Heilungsaussicht besteht, einen Versuch wert ist.

Der medikamentöse Ansatz dürfte für weitere Zwecke von Nutzen sein. Wie bereits erwähnt, könnte die als hochgradige intraepitheliale Neoplasie bezeichnete Gewebeanomalie der Prostata eine Krebsvorstufe sein. Eine neoadjuvante Behandlung vor der Operation verringert oder beseitigt, wie sich gezeigt hat, die Neoplasie in vielen Fällen; mit ihr wäre deshalb womöglich mancher Prostatatumor zu verhindern, obwohl nicht bekannt ist, ob eine Verminderung der Neoplasie tatsächlich mit einer Reduktion der Krebsfälle einhergeht.

Leider haben wir keine wirklich guten Neuigkeiten für Männer mit Prostatakrebs, die bereits an Tochtergeschwülsten leiden. Die Hormontherapie kann zwar lebensverlängernd wirken, aber die Tumoren sprechen schließlich nicht mehr darauf an. Wissenschaftler hoffen, Medikamente entwickeln zu können, welche diese Resistenz durchbrechen – wenn erst deren molekulare Basis bekannt ist.

In greifbarer Nähe ist immerhin schon ein Weg, der einen bedeutenden Nachteil der Hormontherapie beim metastasierenden Prostatakrebs behebt. Wie erwähnt, fördern die gewöhnlich verordneten Superagonisten des Gonadotropin-Freisetzungshormons zunächst die Bildung von Testosteron und damit das Wachstum der Tumoren, was die Beschwerden verschlimmern kann. Ein Wirkstoff, der die Aktivität des Freisetzungshormons direkt blockiert, muß noch die letzten Testphasen am Menschen durchlaufen. Entwickelt wurde Abarelix – so der Name des Antagonisten – von einem von uns (Garnick) und seinen Kollegen bei der Firma Praecis Pharmaceuticals in Cambridge (Massachusetts) und anderen Unternehmen.

Während viele Forscher sich bemühen, die bisherigen Methoden zum Nachweis und zur Bekämpfung von Prostatakrebs zu verbessern, versuchen andere, vollkommen neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die meisten dieser künftigen Behandlungsformen sind als zweite Angriffslinie gedacht: Sie sollen eventuell im Körper verbliebene Krebszellen daran hindern, Metastasen zu bilden. Gelänge dies, würde die Sterblichkeit für Prostatakrebs mit Sicherheit dramatisch zurückgehen.

Eine der untersuchten Ideen verlangt keine Hochtechnologie: Es geht schlicht um Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten, vor allem um eine Reduktion des Fettanteils. Es ist denkbar, daß eine solche Umstellung auch das Heranwachsen von Primärtumoren zu einer Größe verhindern könnte, die Beschwerden verursacht.



Verheißungen einer Krebsdiät und anderer neuer Ansätze



Bei epidemiologischen Untersuchungen beispielsweise wurden die Eßgewohnheiten von Bevölkerungsgruppen verglichen, die sich in ihren Prostatakrebsraten unterschieden. Die Ergebnisse zeigen, daß eine fettreiche Ernährung, vor allem wenn sie viel rotes Fleisch enthält, das Wachstum dieser Tumoren fördert. Hoher Fettkonsum steht bereits in dem üblen Ruf, Darmkrebs zu fördern, aber der Effekt ist den Indizien zufolge bei Prostatakrebs noch ausgeprägter.

Ein nicht minder suggestives Bild ergibt sich bei den Mortalitätsraten im länderübergreifendem Vergleich (siehe Abbildung links oben). Die USA und die westeuropäischen Nationen, die am meisten Fett konsumieren, weisen auch die höchsten Mortalitätsraten durch Prostatakrebs auf. Die Staaten am Rande des Pazifiks mit dem geringsten Verbrauch haben eine deutlich geringere Rate.

Laborexperimente liefern noch überzeugendere Indizien für einen Zusammenhang zwischen Fettaufnahme und Prostatakrebs. Fair und seine Mitarbeiter am Sloan-Kettering-Krebszentrum haben menschliche Tumoren auf immunschwache Mäuse verpflanzt und die Tiere dann unterschiedlich gefüttert. Das Ergebnis: Bei den Gruppen mit dem jeweils fettreichsten Futter wuchsen die Geschwulste am schnellsten.

Ein weiterer Nahrungsbestandteil scheint Einfluß auf Prostatakrebs zu haben – diesmal als Wachstumshemmer: Sojaprotein, das in Japan in großen Mengen verzehrt wird. Es senkt die Menge an Testosteron, die im Blut zirkuliert und hemmt außerdem ein Enzym, das dieses Hormon in Zellen der Vorsteherdrüse in seine wirkungsvollere Form umwandelt. Manche Ergebnisse deuten darauf hin, daß auch Tomatenprodukte, Vitamin E und das Mineral Selen das Tumorwachstum hemmen können. Noch andere Nahrungsbestandteile werden darauf untersucht, ob sie möglicherweise zu Prostatakrebs beitragen oder vor ihm schützen können. Weitergehende Studien müssen nun zeigen, welchen Wert eine Umstellung der Ernährung sowie sie ergänzende Zusatzstoffe für Männer haben, bei denen eine Risiko für Prostatakrebs besteht oder ein Rückfall droht.

Interessanterweise deuten Untersuchungen an Tieren darauf hin, daß Nahrungsbestandteile zwar die Neigung eines mikroskopisch kleinen Tumors, zu einer gefährlichen Masse heranzuwachsen, verstärken oder vermindern können, daß sie aber nicht die Prozesse beeinflussen, die ursprünglich eine normale Zelle bösartig werden ließen. Dies mag unter anderem erklären, warum die Häufigkeit stummer mikroskopischer Krebsherde (ermittelt bei der Autopsie von Männern, die an anderen Ursachen als Prostatakrebs verstarben) praktisch weltweit gleich ist, während die Häufigkeit der diagnostizierten tastbaren Tumoren (die es geschafft haben, zu wachsen) sich von Region zu Region unterscheidet.

Aus dem wachsenden Verständnis, wie sich Prostatakrebs entwickelt und zunehmend aggressiv wird, sind noch mehrere andere Ideen für systemische Therapien hervorgegangen. Sie befinden sich allerdings erst in den frühesten Stadien der Erforschung. So scheint eine Reihe von Genen und Proteinen beim Fortschreiten von Tumoren mitzuwirken. Ein Beispiel ist das erwähnte Protein Bcl-2. Pharmaka, die seine Wirkung unterbinden, testet man derzeit an Patienten, deren Tumoren einen hohen Gehalt an diesen Molekülen aufweisen.

Wie Forschungen der letzten Jahre gezeigt haben, können die meisten, wenn nicht alle Tumoren nur dann zu einer größeren Masse heranwachsen, wenn sie sich eine eigene Blutversorgung sichern (siehe "Ausschaltung der Blutversorgung von Tumoren", Spektrum der Wissenschaft, Spezial 5: Krebsmedizin, Seite 95). Wirkstoffe, die in einer Geschwulst die Bildung neuer Blutgefäße unterdrücken, werden bereits an vielen Krebspatienten erforscht, darunter auch an solchen mit Prostatakarzinom.

Eine andere Chance bietet die Gentherapie, wenngleich voraussichtlich noch viele Jahre vergehen werden, bis dieser Ansatz perfektioniert ist. Bauanweisungen für letztlich zellgiftige Proteine in den Zellkern einzuschleusen, ist eine besonders faszinierende Idee – sofern sich diese Gene so konstruieren ließen, daß sie nur in Prostatazellen anspringen. Dann entstünde ihr Produkt nur in der Vorsteherdrüse und in den Metastasen; andere Zellen blieben somit von toxischen Wirkungen verschont.

Ebenfalls noch in den Kinderschuhen steckt die Erforschung von Krebsimpfstoffen, die das Immunsystem dazu bringen würden, bösartige Prostatazellen überall im Körper anzugreifen, ohne dabei Zellen anderer Herkunft zu schädigen. Das Abwehrsystem kann zwar Krebszellen attackieren, erkennt sie aber oft nicht von selbst. Denkbar ist der Einsatz solcher Impfstoffe sowohl primär vorbeugend bei Männern mit hohem Risiko für Prostatakrebs als auch zur sogenannten Sekundärprävention, um bei behandelten Patienten Rückfällen vorzubeugen. Die Entwicklung und Beurteilung derart gezielter Bekämpfungsmaßnahmen wird allerdings zweifellos noch viele Jahre beanspruchen.

Literaturhinweise

Prostate Cancer: Emerging Concepts, Teil I und II. Von Marc B. Garnick und William R. Fair in: Annals of Internal Medicine, Bd. 125, Heft 2, S. 118–125 (1996) und Bd. 125, Heft 3, S. 205–212 (1996).

Cancer of the Prostate: A Nutritional Disease? Von William R. Fair, Neil E. Fleshner und Warren Heston in: Urology, Bd. 50, Heft 6, S. 840–848 (1997).

Prostate Disorders 1997. Von Simeon Margolis und H. Ballantine Carter in: The Johns Hopkins White Papers on Prostate Disorders. Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore 1997.

Prostatakrebs. Ausgabe 10/98. Deutsche Krebshilfe e.V. (Hg.) Telefon: 0228/729900


Aus: Spektrum der Wissenschaft 5 / 1999, Seite 62
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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Weitere Informationen zu Prostatakrebs finden sich im Internet unter http://www.dkfz-heidelberg.de/tzhdma/tr21.htm und unter http://www.krebsinformation.de