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Biologisch abbaubare Knochenimplantate

In der operativen Behandlung von Knochenbrüchen können solche Implantate die konventionellen metallenen teilweise ersetzen und somit Patienten eine Nachoperation ersparen. Kritisch ist ihre Abbau-Charakteristik: Sie soll der zunehmenden Heilung und Festigung des gebrochenen Knochens entsprechen. Erste Erfahrungen zum klinischen Einsatz sind vielversprechend, wenngleich sich auch Grenzen zeigen.

Metallene Implantate wie Plat- ten, Drähte, Schrauben und Marknägel zum Stabilisieren gebrochener Knochenfragmente oder gar künstliche Gelenke für Hüfte, Knie oder Schulter werden in Unfallchirurgie und Orthopädie tagtäglich verwendet. Sie haben die Versorgung von Unfallverletzten und die Behandlung degenerativer und entzündlicher Gelenkerkrankungen entscheidend verbessern helfen; der Patient ist rasch wieder beweglich. Dank jahrzehntelanger intensiver Forschungs- und Entwicklungsarbeit genügen heutige Implantate aus metallischen Legierungen von Kobalt, Chrom, Nickel oder Titan einem so hohen Standard, daß weitere Verbesserungen auf den ersten Blick überhaupt nicht notwendig erscheinen.

Tatsächlich wird man auf solche Materialien auch künftig immer dann nicht verzichten können, wenn möglichst biostabile und verschleißfeste Ersatzkomponenten erforderlich sind – wie bei einem künstlichen Gelenk. Gänzlich andere Anforderungen ergeben sich hingegen für Implantate wie Platten, Schrauben, Marknägel und Drähte, die das Zusammenheilen gebrochener Knochen oder Gelenke unterstützen sollen (Marknägel werden längs durch das Knocheninnere getrieben – daher ihr Name): Sie brauchen nur ein Auseinanderweichen der in einer Operation möglichst optimal ausgerichteten Knochenteile zu verhindern, bis die statische oder dynamische Skelettfunktion wiederhergestellt ist; sie müssen zwar für eine gewisse Zeit physikalisch und chemisch stabil bleiben, aber eben nicht für möglichst viele Jahre.

Chirurgen und Orthopäden sind sich weitgehend darin einig, daß derartige Implantate nach der Verknöcherung der Bruchstellen nicht im Körper verbleiben sollen – es sei denn, ein Patient ist zu gebrechlich für eine weitere Operation, das Implantat wurde von neuem Knochenmaterial völlig umschlossen oder die Gefahr, bei dem Eingriff wichtige Nerven und Gefäße zu verletzen, ist zu groß. Die empfohlene Entfernung hat indes ihrerseits Folgen: Sie setzt den Patienten Begleitrisiken aus und bedeutet für ihn, auch wenn keine Komplikationen auftreten, Krankenhausaufenthalt und eine Weile Arbeitsunfähigkeit.

Die jedes Jahr bundesweit anfallenden Kosten lassen sich nur schätzen, weil zuverlässige Zahlenangaben fehlen. Rechnet man jedoch den Einsatz an metallischen Implantaten zur Stabilisierung von Brüchen hoch und nimmt dabei an, daß 80 bis 90 Prozent wieder entfernt werden, so ergeben sich bei einem durchschnittlichen Krankenhausaufenthalt von fünf Tagen für eine solche Operation jährlich allein 600 Millionen Mark an stationären Behandlungskosten. Hinzu kommen die Kosten des postoperativen Arbeitsausfalls und die Aufwendungen für eventuelle Folgen von Komplikationen sowie für die ambulante ärztliche und krankengymnastische Weiterbetreuung der Patienten.

Ein weiterer Nachteil solcher metallenen Implantate ist biomechanischer Natur. Sie sind sehr steif, also wenig elastisch. Ihre mechanischen Festigkeitsparameter liegen ungefähr eine Größenordnung über denen des menschlichen Knochens. In der Anfangsphase der Heilung ist dies kein Problem, denn dann kommt es schließlich darauf an, die Bruchstücke zuverlässig in der richtigen Stellung zu halten.

Mit zunehmender Konsolidierung des Knochens jedoch verkehrt sich gerade die hohe Festigkeit des Metall-Implantats – gewöhnlich ist das eine befestigte Platte oder ein Marknagel – in einen Nachteil. Besser wäre es, wenn der heilende Knochen mehr und mehr die einwirkenden statischen und dynamischen Kräfte aufnähme, weil solche Belastungen die natürlichen Heilungsmechanismen des Körpers anregen: Die physiologischen Reize fördern die optimale knöcherne Durchbauung der Bruchstelle. Das viel zu steife Metall-Implantat fängt sie aber ab; schlimmstenfalls ist der zusammengewachsene Knochen in seiner Struktur so verändert, daß er nach Entfernen der Platte oder des Nagels bei der nächsten stärkeren Beanspruchung erneut bricht.

Hier wäre ein entscheidender Vorteil biologisch abbaubarer Implantate: abnehmende Festigkeit bei zunehmender Belastbarkeit der Bruchstelle. Idealerweise sollten zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Heilungsverlauf die Festigkeit von Implantat und Knochen zusammen die Ausgangsfestigkeit des ungebrochenen Knochens erreichen (Bild 4).

Die Materialien

Die bislang in der Knochen- und Gelenkchirurgie genutzten Kunststoffe sind zumeist nicht biologisch abbaubar. Verwendet werden sie hauptsächlich als Bestandteil von Gelenk-Endoprothesen – und dafür sind andere Eigenschaften vordringlich: außer hoher mechanischer Dauerfestigkeit, chemischer Inertheit und dauerhafter Gewebeverträglichkeit gerade auch Biostabilität. Von einem biologisch abbaubaren Implantat zur vorübergehenden Stabilisierung einer Fraktur muß man hingegen verlangen, daß es über körpereigene Stoffwechselwege vollständig in Produkte zerlegbar ist, die mit Atemluft, Urin und Kot rückstandsfrei ausgeschieden werden können; dabei dürfen weder das Material selbst noch alle Zwischen- und Endprodukte in irgendeiner Weise toxisch, mutagen oder krebserregend sein oder Abwehr- und Unverträglichkeitsreaktionen auslösen. Und schließlich soll, wie erwähnt, die Abbau-Charakteristik dem Heilungsverlauf folgen.

Geeignete Polymere hat man ge-genwärtig vor allem mit Polyglykolid (PGA) und Polylactid (PLA) sowie mit Polydioxanon (PDS). Sie werden bereits seit Jahren als resorbierbare chirurgische Nahtmaterialien verwendet. (Ausgangsstoff für die Herstellung von PLA ist die Milchsäure, für PGA das nächstkleinere Monomer – die Glykolsäure – und für PDS ein Dioxan; Bild 3 rechts.) Für eine Reihe weiterer bioabbaubarer Polymere ist das medizinische Zulassungsverfahren noch nicht abgeschlossen. Gewählt haben wir relativ hochmolekulare Formen von PLA und PGA mit einem Molekulargewicht von rund 300000 bis 350000 beziehungsweise rund 200000, um den Abbau zu verzögern.

Beim Abbau des Implantats lassen sich vier Phasen unterscheiden:

- Zunächst wird Wasser eingelagert, und das Material quillt; schwache Bindungen (wie Wasserstoffbrücken), welche die räumliche Struktur der Polymere bestimmen, werden gelöst.

- Anschließend beginnt, teils unter Umsetzung von Wassermolekülen, die Spaltung fester – kovalenter – Bindungen zwischen einzelnen Bausteinen; die Polymerketten brechen also, und das Implantat verliert an mechanischer Festigkeit.

- Dann sinkt das Molekulargewicht der Kettenabschnitte unter 10000, und wasserlösliche Fragmente aus mehreren noch verknüpften Bausteinen diffundieren aus dem Polymerverband, der so an Masse verliert.

- Schließlich werden die niedermolekularen Fragmente in ihre Einzelbausteine (Monomere) zerlegt und diese über körpereigene Stoffwechselwege zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut.

Von den resorbierbaren Nahtmaterialien auf PGA- und PLA-Basis war zwar bekannt, daß sie besonders gewebeverträglich sind. Und daß sie auch wirklich vollständig aus dem Organismus verschwinden wurde 1973 mit radioaktiv markierten Polymerproben tierexperimentell nachgewiesen.

Allerdings hat der Organismus bei Knochenimplantaten weitaus größere Mengen an Material zu resorbieren als im Falle einer chirurgischen Naht; deshalb mußten wir in umfangreichen pharmakologischen und toxikologischen Voruntersuchungen erst sicherstellen, daß während des Abbaus weder lokal noch sonstwo im Körper irgendwelche Anzeichen für unmittelbare, schleichende oder länger anhaltende Giftwirkungen auftreten. Erbgutverändernde und krebsfördernde Eigenschaften galt es ebenfalls auszuschließen (was heute idealerweise nicht an Versuchstieren, sondern an Zellkulturen geschieht). Ferner mußten wir nachweisen, daß auch die nun höhere Menge an Polymeren oder Monomeren nicht das Immunsystem mobilisiert. All diese Sicherheitsprüfungen bestanden die von uns vorgesehenen Werkstoffe.


Polymer-Dübel

Die ersten Implantate aus biodegradierbaren Polymeren, die man seit Ende der achtziger Jahre in der Unfallchirur-gie erprobte, waren Stifte aus PGA, PDS oder einem Copolymer davon. Entwickelt hatte sie eine finnische Arbeitsgruppe um Penti Rokkanen an der Universität Helsinki und Penti Tärmäle an der Universität Tampere. Damit lassen sich kleinere abgesprengte Stücke Knochen oder Knorpel insbesondere im Gelenkbereich fixieren. Erste klinische Studien bestätigen inzwischen die Tauglichkeit.

Problematischer dagegen wird es, wenn man metallene Marknägel, Platten oder Schrauben, die traditionell bei Brüchen langer Röhrenknochen genutzt werden, einfach aus Kunststoff nachgestaltet. Das liegt an den unterschiedlichen werkstoffspezifischen Eigenschaften.

Mit einer Metallschraube beispielsweise lassen sich zwei knöcherne Fragmente fest aufeinandergepreßt in der gewünschten Stellung halten, was das Zusammenheilen sehr fördert, weil ein Einschmelzen von Knochen mangels Belastung an den Bruchflächen unterdrückt wird. Eine solche sogenannte interfragmentäre Kompression gelingt jedoch mit Schrauben aus den bisher für die klinische Anwendung verfügbaren bioabbaubaren Polymeren nicht, denn diese Materialien geben unter Spannung nach und verformen sich allmählich (sie kriechen). Das hat auch Konsequenzen für die Entwicklung von Platten und Marknägeln aus Kunststoff, die an oder in einem gebrochenen Röhrenknochen fixiert werden müssen.

Somit war nach Montagetechniken zu suchen, die ohne Schrauben auskommen und dennoch einen festen Sitz für hinreichende Zeit garantieren. Als Befestigungselement hat unsere Arbeitsgruppe einen zweiteiligen Knochendübel entwickelt, dessen Funktionsprinzip denkbar einfach ist: Sein Innenteil besteht aus einem harten, lange formstabilen Polylactid, das langsam abgebaut wird, sein Außenteil hingegen aus einem schneller degradierbaren PLA-PGA-Copolymer, das zugleich bei der Einlagerung und Umsetzung von Wasser stark quillt (Bild 3). Auf diese Weise wird der Dübel nicht nur konventionell aufgespreizt, sondern verklemmt sich zusätzlich während der ersten Abbauschritte.

Die prinzipielle Tauglichkeit dieses Implantats haben wir experimentell mit Ausziehversuchen getestet. Für die weitere Entwicklung und insbesondere die Gestaltoptimierung bis zum Prototyp bedienten wir uns computergestützter Methoden (Bild 1). Der verwendete Dübel hat einen Durchmesser von einem halben Zentimeter und ist zwei bis drei Zentimeter lang.

Auch für Kraftträger wie Platten und Marknägel gibt es interessante Ansätze, etwa den Aufbau aus einem Innenmaterial mit schneller und einem Überzug mit sehr langsamer Degradation. Durch Verändern der Dicke des Überzugs lassen sich Abbau-Charakteristik und Festigkeitsverlust des Gesamtimplantats theoretisch dem Ideal stark annähern (Bilder 4 und 5): Es dauerte relativ lange, bis die Hülle sich auflöst; dann aber liefe der weitere Abbau des Innenteiles viel schneller ab. Voraussetzung für die praktische Nutzung dieses Prinzips ist jedoch, daß die Hydrolyse nicht von Anfang an das gesamte Verbundsystem erfaßt. Von den vorhandenen Polymeren sind dafür freilich kaum welche geeignet. Verschiedene theoretische Möglichkeiten überprüft unsere Gruppe derzeit experimentell.


Klinische Anwendung

Somit ist der Einsatz der bisherigen biodegradierbaren Implantate in der Unfallchirurgie klar eingegrenzt. Sofern Stifte und Dübel zum Fixieren ausreichen, kann man damit vor allem kleine, meist gelenknahe Absprengungen von Knochen und Knorpel an Oberarmkopf und Ellenbogengelenk, im Handwurzel- und Fingerbereich sowie an der Kniescheibe und beim Sprunggelenk am Innenknöchel fixieren. Dies haben mittlerweile Studien unserer und anderer Gruppen belegt. Ist etwa am Oberarmkopf der Höcker, der als knöcherner Ansatz der sogenannten Rotatorenmanschette dient, ausgerissen, läßt er sich mit bioabbaubaren Stiften oder Dübeln wieder befestigen (Bild 2 links). Auch bestimmte Brüche des Speichenköpfchens sind so zu behandeln; würden die Teile nicht korrekt zusammengeführt, bliebe die Mechanik der Umwendbewegungen von Unterarm und Hand beeinträchtigt (Bild 2 rechts). Alle weiteren Anwendungen bioabbaubarer Knochenimplantate haben noch experimentellen Charakter.

Selbst nach sorgfältigen Tests im Tierexperiment können freilich beim ersten klinischen Einsatz unerwartete Probleme auftauchen. Dies zeigte sich in erster Linie bei den PGA-Stiften der finnischen Gruppe, die wir ebenfalls erprobten: Bei 4 bis 8 Prozent der Patienten traten im Weichgewebe über dem Implantat sogenannte sterile Fisteln auf; das sind abnorme Gänge, wie sie beispielsweise bei einem Abzeß nach außen durchbrechen, nur daß kein Infektionsherd bestand.

Weil wir tierexperimentell bei Langzeit-Implantationen von Polymeren im umliegenden Gewebe keine spezifischen Unverträglichkeits- oder Entzündungsreaktionen beobachtet hatten, vermuteten wir als Ursache bei unseren Patienten im Falle der PGA-Stifte eine unspezifische Fremdkörperreaktion – bedingt dadurch, daß beim Abbau der Polymere in Monomere lokal große Mengen Säurebausteine frei werden. Die zum Schutz sich ausbildenden Pseudomembranen würden das Implantat abkapseln und dadurch die Resorption des fortschreitend zerfallenden Materials erschweren. Über kurz oder lang mußte sich diese Ansammlung als steriler Abszeß nach außen entleeren.

Diese Hypothese haben wir wiederum tierexperimentell überprüft. Es zeigte sich, daß die Komplikation wesentlich auf Weichteilkontakt der Implantate zurückzuführen ist. Werden sie weitgehend in den Knochen versenkt, bilden sich keine Fisteln aus; bleiben dagegen große Anteile nur von weichen Geweben bedeckt, entstehen welche. Offenbar werden anfallende Monomere im Knochen weitaus besser resorbiert, weil sich darin keine abkapselnden Pseudomembranen ausbilden können. Es genügt also nicht, die Implantate den – nicht optimalen – Werkstoffeigenschaften anzupassen; erforderlich sind auch neue Operations- und Montagetechniken, um sie weitgehend in Knochen einzubetten ähnlich wie die Metallstifte bei der klassischen Marknagelung von Frakturen.

Biodegradierbare Implantate haben einen weiteren Nachteil: Sie heben sich im konventionellen Röntgenbild nicht vom umliegenden Gewebe ab. Für die nachoperative Verlaufskontrolle ist es aber wesentlich, nicht nur die gerichtete, heilende Fraktur erkennen zu können, sondern auch Lage, Stellung und Zustand des fixierenden Materials. Bislang läßt sich dies nur mittels Kernspintomographie beurteilen – einem zu aufwendigen Verfahren, für das auch nur wenige Kliniken ausgerüstet sind.

Abhilfe könnten röntgenstrahlendichte Zusätze oder Überzüge schaffen. Allerdings muß ein solcher Stoff wiederum den Sicherheitsanforderungen genügen und ausscheidbar sein. Zudem darf er, wird das Polymer damit dotiert, dessen Abbau-Charakteristik nicht verändern.


Anstehende Aufgaben

Trotz aller derzeitigen Probleme dürften biodegradierbare Polymere in naher Zukunft das richtige Material sein, wenn es gilt, gewisse Unzulänglichkeiten metallener Implantate zu vermeiden. Freilich ist der Wert des Neuen an dem des Bestehenden zu messen; das Ziel kann nicht sein, einen Nachteil gegen einen anderen einzutauschen. Vordringlich ist deshalb, durch interdisziplinäre Kooperation von Materialforschung, Verarbeitungstechnologie und Medizin aus neuen Werkstoffen optimale Implantate zu entwickeln, die den gegenwärtigen Standard weit übertreffen. Hilfreich wäre, wenn sich die Kunststoffindustrie dafür wesentlich stärker als bislang engagierte.

Klinische Studien wie an unserer Klinik und anderenorts werden eine allgemeine Zulassung von Polymer-Implantaten ermöglichen. Aus ärztlicher Verantwortung müssen die Indikationen jedoch sorgfältig gestellt und nur vorsichtig erweitert werden. Ein allzu großzügiger Einsatz würde Patienten unvertretbar gefährden und damit diese neue Technologie generell in Mißkredit bringen, noch bevor ihr tatsächlicher Wert belegt wäre.

Dies gilt auch für die Nachbehandlung. Metallene Implantate ermöglichen frühe Beweglichkeit, weil die Bruchstelle nicht mit Gips ruhiggestellt werden muß. Gelenke werden dann nicht so leicht steif. Einige klinische Gruppen propagieren indes biodegradierbare Implantate selbst dann, wenn sie keine ausreichende Stabilität gewährleisten; dann müßte aber die operierte Extremität in Gips gelegt werden. Das halten wir für einen Rückschritt: Der Patient hätte die Nachteile sowohl der operativen als auch der konservativen Frakturbehandlung zu ertragen.

Literaturhinweise

- Macromolecular Biomaterials. Herausgegeben von G. W. Hastings und P. Duchegne. CRC Press, Boca Raton (Florida) 1984.

– Biodegradable Implants. Von G. O. Hofmann und L. E. Claes. Elsevier, 1992.

– Biodegradable Bone Repair Materials. Von J. O. Hollinger und G. C. Battistone in: Clinical Orthopaedics, Band 207, Seiten 290 bis 305, 1986.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1997, Seite 46
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
2 / 1997

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 2 / 1997

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