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Caenorhabditis methusalem

Nach dem Ausschalten eines einzelnen Gens verlängert sich die Lebensspanne des Fadenwurms Caenorhabditis elegans auf mehr als das Doppelte. So lange ließ sich bisher bei keinem anderen Lebewesen die Alterung künstlich hinauszögern.


Die Lebenserwartung des Menschen hat sich im Laufe seiner Geschichte kontinuierlich erhöht. Bewohner der westlichen Industrienationen können dank guter Lebensbedingungen und eines hochentwickelten Gesundheitswesens mittlerweile damit rechnen, älter als 70 Jahre zu werden. Setzt sich dieser Trend fort, oder läßt sich die Lebensspanne nicht mehr wesentlich verlängern? Die Antwort hängt sicherlich entscheidend davon ab, ob man die am Altern beteiligten zellulären Prozesse besser verstehen und zu beeinflussen lernt.

Beim Fadenwurm (Nematoden) der Art Caenorhabditis elegans haben Cynthia Kenyon und ihre Kollegen von der Universität von Kalifornien in San Francisco nun einen genetischen Faktor entdeckt, der die Alterung enorm verlangsamt ("Nature", Band 366, Seiten 461 bis 464, 2. Dezember 1993). Sie fanden, daß Mutanten mit einem Defekt in nur einem Gen mit durchschnittlich 42 Tagen mehr als doppelt so lange lebten wie der Ausgangsstamm. Dabei zeigten sich zu einem Zeitpunkt, als alle Kontrolltiere bereits gestorben waren, noch 90 Prozent der manipulierten Würmer vital und fortpflanzungsfähig.

Daß eine einzige Mutation die Lebensspanne eines Organismus derart erhöht, ist selbst für Wissenschaftler, die das Altern nicht als reine Verschleißerscheinung betrachten, eine kleine Sensation. Nach den gängigen evolutionsbiologischen Theorien sollten diverse, von vielen Genen abhängige Vorgänge die mit dem Alter zu beobachtenden Veränderungen herbeiführen – auch wenn einer dieser degenerativen Prozesse zu stoppen wäre, ließen die verbleibenden die Seneszenz trotzdem fortschreiten.

Daß es sich bei C. elegans anders verhält, hängt sicherlich mit dem Lebenszyklus dieses nur etwa ein Millimeter großen Fadenwurms zusammen. Während er sich normalerweise über vier Larvenstadien (L1 bis L4) zum geschlechtsreifen, zwittrigen Adulttier entwickelt, kann er wie viele Nematoden bei Überfüllung des Lebensraumes oder Futterknappheit in der L3-Phase in ein bewegliches, hungerresistentes Stadium übergehen und als kleine, dünne, fortpflanzungsunfähige Dauerform die schlechten Zeiten überbrücken. Die Entscheidung darüber fällt in den ersten beiden Entwicklungsstadien.

Die von den amerikanischen Forschern beschriebene Mutation, welche die durchschnittliche Lebenserwartung des Nematoden verdoppelt, liegt nun gerade in einem der Gene (daf-2 genannt), die für die Ausbildung des Dauerstadiums mitverantwortlich sind. Fadenwürmer mit einem defekten daf-2-Gen entwickeln sich unabhängig von den Umweltbedingungen stets zur langlebigen Dauerform.

Um die Auswirkung des Gendefekts auf geschlechtsreife Individuen zu überprüfen, nutzten Cynthia Kenyon und ihre Kollegen eine interessante Besonderheit dieser Mutation: Bei niedriger Temperatur (unter 15 Grad Celsius) bleibt sie unwirksam, und die Tiere durchlaufen alle Entwicklungsphasen; nur wenn die Wurmlarven bei mehr als 20 Grad Celsius aufgezogen werden, wirkt sich der Gendefekt aus und veranlaßt den Übergang in die Dauerform.

Dementsprechend ließen die Wissenschaftler ihre temperaturempfindlichen daf-2-Mutanten bis zum Ende des dritten Jugendstadiums bei 15 Grad Celsius wachsen. Erst nachdem so die Abzweigung zum Dauerstadium verpaßt war, erhöhten sie die Temperatur.

Das Ergebnis waren äußerlich normale, ausgewachsene, fortpflanzungsfähige Nematoden, die mit den Dauerlarven allerdings die Langlebigkeit gemeinsam hatten: Sie erreichten ein für C. elegans geradezu biblisches Alter von bis zu 75 Tagen (normal sind 20). Die Fruchtbarkeit der Mutanten war zwar etwas herabgesetzt; die Wissenschaftler zeigten jedoch, daß die hohe Lebensdauer damit nichts zu tun hatte, sondern allein von der mangelhaften Funktion des daf-2-Gens herrührte.

Demnach leben die Würmer im Dauerstadium nicht nur einfach deshalb länger, weil sie in ihrer Entwicklung blockiert sind; vielmehr muß ein separater Mechanismus existieren, der entwicklungsunabhängig die Alterung hinauszuzögern vermag. Offenbar kontrolliert das Produkt des daf-2-Gens eine Reihe anderer Gene, die alle die Alterung der Dauerlarve beeinflussen. Tatsächlich ergaben Untersuchungen, daß ein weiteres Gen (daf-16) intakt sein muß, damit der Methusalem-Effekt auftritt: Eine Mutation im daf-16-Locus hebt die lebensverlängernde Wirkung des defekten daf-2-Gens wieder auf und läßt die Würmer im üblichen Zeitrahmen altern.

Somit erscheint daf-2
als Teil eines molekularen Schalters, der über die Lebensdauer von C. elegans entscheidet, aber bei einem normalen Tier nur während der ersten beiden Larvalstadien aktiviert werden kann. Weitere Untersuchungen sollten die genaue Funktion der Genprodukte von daf-2 und daf-16 aufklären und aufdecken, welche Gene von ihnen reguliert werden. Außer Informationen über den Mechanismus der Lebensverlängerung könnte man dadurch vielleicht Aufschluß darüber gewinnen, ob solche Vorgänge bei der Regulation der Seneszenz anderer Tiere und letztlich auch des Menschen mitspielen oder ob sie nur eine Anpassung von C. elegans an seine spezielle Lebensweise sind.

Womöglich hatte Friedrich Nietzsche gar nicht so unrecht, als er in "Also sprach Zarathustra" schrieb: "Ihr habt den Weg vom Wurme zum Menschen gemacht, und vieles ist in euch noch Wurm."


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1994, Seite 21
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
2 / 1994

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 2 / 1994

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