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Cyanobakterielle Toxine

Diese für Mensch und Tier potentiell tödlichen Giftstoffe von Photosynthese treibenden Bakterien verseuchen immer wieder die Wasserstellen von Wildtieren und Vieh. Sie lassen sich aber auch nutzbringend anwenden – möglicherweise sogar als Ausgangssubstanzen für Medikamente.

Am 2. Mai 1878 veröffentlichte George Francis aus Adelaide in Australien die erste wissenschaftliche Beschreibung der tödlichen Wirkungen von Cyanobakterien – Mikroorganismen, die früher als Blaualgen oder blaugrüne Algen bezeichnet wurden und wie echte Algen sogenannte Wasserblüten hervorrufen können. In einer Mitteilung an die britische Wissenschaftszeitschrift "Nature" berichtete er von einer Alge, seiner Ansicht nach Nodularia spumigena, die sich im Mündungsbereich des Murray derart vermehrt hatte, daß ein "dicker Schaum wie aus grüner Ölfarbe, zwischen zwei und sechs Zoll dick, und so zäh und teigig wie Haferbrei" entstanden war (Bild 2). Das Wasser war für das Vieh und andere Tiere, die davon tranken, "ungesund" geworden; sie starben eines schnellen, manchmal schrecklichen Todes:

Symptome: Reaktions-, Reg- und Bewußtlosigkeit, Tiere fallen zusammen und bleiben ruhig, wie schlafend, es sei denn, sie werden berührt, woraufhin Krämpfe auftreten, mit Kopf und Hals im starren Spasmus zurückgezogen, der vor dem Tode nachläßt. Dauer: bei Schafen von einer bis zu sechs oder acht, Pferden acht bis vierundzwanzig, Hunden vier bis fünf, Schweinen drei oder vier Stunden.

Seit Erscheinen dieser historischen Beschreibung wurden außer bei Nodularien auch in vielen anderen Gattungen von Cyanobakterien toxisch wirkende Formen nachgewiesen, die sogar spektakuläre Massensterben von Wild- und Nutztieren verursachen. Zum Beispiel verendeten im mittleren Westen der USA Tausende von durchziehenden Enten und Gänsen, die auf verseuchten Gewässern niedergegangen waren und davon getrunken hatten.

In den vergangenen Jahren konnten die chemische Struktur vieler cyanobakterieller Toxine und teilweise auch ihre Wirkweisen aufgeklärt werden. An solchen Forschungen besteht heute einiges Interesse, nicht zuletzt aus Sorge um die öffentliche Gesundheit. Bisher sind zwar noch keine Menschen unter den Opfern, jedenfalls nicht nachweislich. Aber der Eintrag von Phosphaten und Stickstoffverbindungen in Gewässer, insbesondere durch Waschmittelrückstände und intensive landwirtschaftliche Düngung, fördert bekanntlich die Vermehrung von Algen und Cyanobakterien; und je häufiger solch massive Wasserblüten, wie Francis sie beschrieben hatte, in offenen Trinkwasserreservoiren, Flüssen, Seen, Teichen und anderen Badegelegenheiten auftreten, desto eher werden auch Menschen einer erhöhten Dosis der Toxine ausgesetzt. (Bei der Trinkwasseraufbereitung werden Cyanobakterien nur teilweise abfiltriert und ihre Giftstoffe lediglich verdünnt.) Das ist um so besorgniserregender, als manche zur Entstehung von Krebs beitragen könnten.

Empfindlichere Methoden, diese Substanzen in Trinkwasser nachzuweisen, sind deshalb ebenso notwendig wie Gegenmittel, die sich bei einer tödlichen Dosis verabreichen ließen, sowie Erkenntnisse über mögliche Langzeiteffekte bei geringerer Belastung. Dazu wäre es hilfreich, die molekulare Struktur der Toxine, ihre Aktivität und ihre Wirkweisen im Organismus zu kennen.

Für intensive Forschung gibt es weitere gute Gründe: Derivate cyanobakterieller Toxine ließen sich möglicherweise als Medikamente unter anderem gegen die Alzheimersche Krankheit verwenden; und bei zellbiologischen Untersuchungen dienen die Naturstoffe jetzt schon als wertvolle Hilfsmittel.

Verblüffende Organismen

Cyanobakterien sind jedoch wohl weniger ihrer Toxine wegen bekannt, so zwiespältig die auch sein mögen. Schul- und Lehrbücher behandeln sie vielmehr häufig in ihrer Eigenschaft als Stickstoff-Fixierer. Die filamentösen Arten (bei denen sich die Zellen wie Perlen einer Kette zu Fäden reihen) können in Spezialzellen den freien molekularen Stickstoff der Luft in gebundene Form überführen, so daß er für Organismen überhaupt nutzbar wird. Darum spielen diese Bakterien – neben den stickstoffbindenden Knöllchenbakterien, die symbiontisch in den Wurzeln mancher Pflanzen leben – eine wichtige Rolle im Stickstoffkreislauf der Erde. Sie sind auch landwirtschaftlich von Nutzen: In Japan beispielsweise werden sie gezüchtet und dem Wasser der Reisfelder zugegeben; auf ähnliche Weise hat man in Indien unfruchtbare Salzböden rekultiviert.

Bekannt sind Cyanobakterien auch dadurch, daß an ihnen entscheidende Einsichten über die Ursprünge des Lebens und die Entstehung von Organellen in den Zellen höherer Organismen gewonnen worden sind. Aus fossilen Zeugnissen weiß man, daß solche Mikroben – heute eine kleine taxonomische Gruppe von vielleicht 500 bis 1500 Arten – bereits vor etwa 3,3 bis 3,5 Milliarden Jahren existierten. Sie erfanden sozusagen die sauerstoffliefernde Photosynthese. So hatten sie unzweifelhaft erheblichen Anteil an der Anreicherung der damals noch praktisch sauerstofflosen Atmosphäre mit dem Gas und schufen mithin vermutlich jene Bedingungen mit, unter denen die ersten sauerstoffnutzenden Organismen entstehen konnten (Spektrum der Wissenschaft, November 1983, Seite 126).

Außerdem ermöglichten sie nach einer weithin akzeptierten Theorie die Entstehung der Pflanzen: Irgendwann in der Vorzeit wurden gewisse photosynthetisierende Cyanobakterien von anderen einzelligen Organismen aufgenommen und etablierten sich in deren Innerem (griechisch endos) als Endosymbionten; mit der Zeit verloren sie ihre Fähigkeit, eigenständig zu leben, und wurden zu Chloroplasten, also zu den Organellen, die in Pflanzen für die Photosynthese zuständig sind. (Möglicherweise steckengebliebene Versuche, zu echten Organellen zu werden, findet man heute noch in manchen Panzergeißlern oder gewissen einzelligen Algen, die nicht die üblichen Chloroplasten beherbergen; überhaupt gehen Cyanobakterien vielfältige Symbiosen ein, unter anderem als Partner von Pilzen in Flechten.)

Pionierarbeit

Für mich waren es aber die Toxine, die in den späten sechziger Jahren mein Interesse an den damals noch als Algen geführten Mikroorganismen weckten. Seinerzeit war ich Student mit Hauptfach Botanik an der Staatsuniversität von Oregon in Corvallis, und die unter angehenden Biologen verbreitete Mikroskopierfreude hatte auch mich gepackt. Zudem faszinierten mich Toxine, also von Organismen produzierte Giftstoffe, und ganz besonders ihre Wirkweise. Sie gehören zu den sekundären Stoffwechselprodukten, die – anders als die im Primärstoffwechsel hergestellten – nicht unmittelbar lebensnotwendig sind (Sinn und Zweck dieser Syntheseleistung ist meist nicht sicher erkennbar).

An "Blaualgen" konnte ich beide Interessen verfolgen. Daher ging ich 1970 als Doktorand zu Paul R. Gorham an die Universität von Alberta in Edmonton (Kanada). Er hatte als einer der Pioniere die Eigenschaften toxischer Formen schon seit den fünfziger Jahren untersucht. Wissenschaftler in Südafrika, Australien und den USA betrieben zwar damit zusammenhängende Forschungen, aber Gorham und seine Kollegen hatten bereits erhebliche Grundlagenarbeit in der Richtung geleistet, die mir vorschwebte.

Als ich mich Gorhams Gruppe anschloß, war Roger Stanier an der Universität von Kalifornien in Berkeley gerade dabei nachzuweisen, daß der Begriff Blaualgen falsch ist. Nach der allgemeinen Einführung des Elektronenmikroskops in den fünfziger Jahren hatten er und andere Wissenschaftler zunächst belegt, daß es zwei grundsätzlich verschiedene Arten von Zellen gibt: prokaryontische (wörtlich: vorkernige) und eukaryontische (echtkernige). Alle über den Bakterien stehenden Organismen, also auch die Algen, haben in ihren Zellen einen membranumhüllten Zellkern sowie Mitochondrien und andere membranöse Organellen. Aufgrund seiner späteren Untersuchungen an den vermeintlichen Blaualgen schrieb Stanier dann 1971: "Diese Organismen sind keine Algen. Ihre taxonomische Einordnung in eukaryontische Gruppen ist ein Anachronismus... Blaualgen kann man nun als eine bedeutende Gruppe innerhalb der Bakterien betrachten."


Einkreisen des Täters

Gorhams und später meine Untersuchungen knüpften an Forschungen an, die weit vor dieser entscheidenden Erkenntnis begannen. Schon in den vierziger Jahren war aus vielen Teilen der Welt berichtet worden, daß die Mikroben in Vergiftungen von Wild- und Nutztieren verwickelt waren. Die Opfer starben, nachdem sie aus Teichen oder anderen Gewässern getrunken hatten, die teilweise von einem schleimigen Überzug aus vermeintlichen Algen bedeckt waren; häufig geschah dies an den heißen und relativ windstillen Tagen des Spätsommers und Frühherbstes. Zunächst aber ließ sich noch keine sichere Verbindung zwischen diesen Vergiftungen und bestimmten Gattungen oder gar Arten der winzigen Organismen herstellen.

Das gelang erst Theodore A. Olson, einem Mikrobiologen an der Universität von Minnesota in Minneapolis zwischen 1948 und 1950. In Proben von Wasserblüten, die er in diesem Bundesstaat gesammelt hatte, waren Vertreter der Gattungen Microcystis und Anabaena in Unmengen vorhanden, beides verbreitete Gruppen unter den planktonisch lebenden Formen. Er verabreichte Versuchstieren davon und wies so nach, daß gewisse dieser frei im Wasser schwebenden Formen für Wild und Vieh tatsächlich toxisch sein können.

Das warf sogleich neue Fragen auf. Warum zum Beispiel häufen sich die Vergiftungen in einer bestimmten Jahreszeit? Nach heutiger Erkenntnis vermehren sich Cyanobakterien anscheinend besonders stark und bilden Blüten, wenn vier Umstände zusammentreffen: Das Wasser muß temperiert bis warm (zwischen 15 und 30 Grad Celsius) und in etwa neutral bis alkalisch sein (pH 6 bis 9, wobei ein Wert von 7 neutral bedeutet), ferner reich an Nährstoffen (Phosphor und Stickstoff), und es darf höchstens ein leichter Wind wehen. Populationen echter Algen, die ebenfalls Wasserblüten entwickeln können, werden unter diesen Bedingungen von ihren Konkurrenten überwachsen.

Cyanobakterielle Blüten abseits vom Ufer wären an sich wohl ungefährlich für Tiere, die aus dem betroffenen Gewässer trinken. Nur bewegen sich die schwebenden Organismen, um genügend Licht für die Photosynthese zu haben, immer wieder an die Oberfläche, werden dort von Strömungen und gelegentlich aufkommenden Brisen erfaßt und unter Umständen zum Land hin getrieben. Am leeseitigen Ufer können sich die giftgefüllten Zellen so als dicke, schaumige Lagen auf dem Wasser ansammeln.

Tiere, die dort ihren Durst stillen (offenbar schreckt sie der faulige Geruch und Geschmack des Wassers kaum ab), nehmen leicht eine tödliche Dosis auf. Dazu müssen sie gewöhnlich ganze Zellen schlucken, denn normalerweise geben Cyanobakterien ihre Toxine nicht ab, außer wenn sie leck werden oder absterben. Das kann jedoch geschehen, wenn eine Gewässerblüte mit einem Mittel wie etwa Kupfersulfat bekämpft wird; dann kann ein Tier sogar mit zellfreiem Wasser eine tödliche Dosis aufnehmen.

Welche Menge cyanobakteriell verseuchten Wassers tödlich ist hängt von mehreren Faktoren ab: zum einen von Art und Menge des jeweiligen Toxins in den Zellen und deren Konzentration im Wasser, zum anderen von Spezies, Größe, Alter und Geschlecht des aufnehmenden Tieres. In der Regel liegen die letalen Mengen zwischen wenigen Millilitern bis zu einigen Litern.

Welche chemische Beschaffenheit haben diese Toxine nun, und wie wirken sie auf den Organismus? Mit diesen Fragen begann sich Gorham in den fünfziger Jahren zu beschäftigen; damals war er beim kanadischen Nationalen Forschungsrat in Ottawa tätig. Zunächst mußte er Methoden entwickeln, toxische Cyanobakterien in Kultur zu halten. Das gelang ihm und seinen Instituts-Kollegen in den fünfziger und sechziger Jahren für zwei der giftigsten Arten: Anabaena flos-aquae (Bild 3 links) und Mikrocystis aeruginosa (Bild 4 links oben).

Vertreter von sieben der inzwischen zwölf nachweislich für Tiere toxischen Gattungen werden mittlerweile in Kultur gehalten. Interessanterweise siedelt keine auf einer Unterlage, etwa auf Steinen oder Pflanzen; alle leben als Einzelzellen oder als Filamente frei im Wasser. Die meisten Gruppen produzieren mehr als nur eine Sorte Toxin. Mit der Zucht im Labor waren erstmals die Voraussetzungen geschaffen, ausreichende Mengen Toxine zu isolieren und deren Aufbau zu ermitteln. Und daraus, stand zu hoffen, würden sich wiederum Hinweise auf die Wirkweise ergeben.

Im Jahre 1972 klärten Carol S. Huber und Oliver E. Edwards vom kanadischen Forschungsrat als erste die Struktur eines solchen Toxins auf. Es stammte aus A. flos-aquae, wurde Anatoxin A genannt und erwies sich als Alkaloid: als eine weitere der mehrere tausend stickstoffhaltigen Ringverbindungen, die hauptsächlich von Pflanzen im Sekundärstoffwechsel erzeugt werden und meist stark giftig sind (Strychnin ist ein Beispiel).

Anatoxin A und einige andere Giftstoffe aus Cyanobakterien sind Neurotoxine; sie greifen also in Nervenfunktionen ein und können, wenn sie die Erregungsleitung zur Atemmuskulatur stören, innerhalb von Minuten den Tod herbeiführen. Eine zweite bisher gut untersuchte Gruppe gehört zu den Hepatotoxinen (übrigens auch der Giftstoff der von Francis 1878 verdächtigten Art Nodularia spumigena; Bild 4 rechts oben). Sie schädigen die Leber, indem sie dort eine starke Blutansammlung bewirken; der Tod kann nach einigen Tagen durch Versagen des Organs eintreten oder schon nach wenigen Stunden durch einen Kreislaufschock.


Nervengifte

Vier cyanobakterielle Neurotoxine sind bisher eingehend untersucht; zwei davon, Anatoxin A und Anatoxin A(S), kommen offenbar ausschließlich bei diesen Organismen vor, die anderen beiden – Saxitoxin und Neosaxitoxin – auch bei bestimmten Meeresalgen (Bild 3 rechts). Die Wirkung von Anatoxin A konnte ich erforschen, kurz nachdem seine Struktur aufgeklärt war. Diese Substanz aus diversen Stämmen von Arten der Süßwasser-Gattungen Anabaena und Oscillatoria imitiert einen Botenstoff von Nervenzellen: Acetylcholin.

Wenn dieser Neurotransmitter an synaptischen Schaltstellen Nervensignale an Muskelzellen übermittelt, heftet er sich an spezielle, als Rezeptor fungierende Ionenkanäle in deren Zellmembran (siehe links unten im Kasten auf Seite 73). Diese öffnen sich, und die einwandernden Ionen veranlassen den Muskel, sich zu kontrahieren. Kurz danach schließt sich der Ionenkanal wieder, während das Acetylcholin abdiffundiert und von dem Enzym Acetylcholinesterase abgebaut wird; der Rezeptor ist bereit für ein neues Signal. Der Abbau verhindert, daß der Neurotransmitter sich anhäuft und so den Muskel überstimuliert.

Anatoxin A ist tödlich, weil es zwar wie Acetylcholin wirkt, aber weder von der Acetylcholinesterase noch von sonst einem Enzym in eukaryontischen Zellen abgebaut werden kann. So bleibt es am Rezeptor verfügbar und löst Muskelzuckungen und Krämpfe aus, dann Schwäche und Lähmung. Ist die Atemmuskulatur betroffen, kann das Tier infolge des Sauerstoffmangels im Gehirn zunächst Konvulsionen am ganzen Körper erleiden und schließlich ersticken.

Bisher gibt es noch kein Gegenmittel gegen Anatoxin A. Ein Farmer vermag deshalb für sein Weidevieh nichts weiter zu tun, als dessen Tränken auf Wasserblüten hin zu beobachten, es gegebenenfalls davon fernzuhalten und anderweitig mit Wasser zu versorgen.

Für die Wissenschaft jedoch ist Anatoxin A ein Glücksfall. Weil die Acetylcholinesterase das Gift nicht abbaut, kann man es und seine Derivate beispielsweise anstelle des eigentlichen Neurotransmitters experimentell einsetzen, um die Bindungsmechanismen von Acetylcholin am Rezeptor und dessen Aktivierung zu untersuchen (dies gilt besonders für die sogenannten nikotinischen Acetylcholinrezeptoren des peripheren und zentralen Nervensystems).

Edson X. Albuquerque und seine Kollegen an der Medizinischen Fakultät der Universität von Maryland in Baltimore befassen sich aus einem weiteren Grund mit Anatoxin A: Möglicherweise ließe es sich eines Tages in abgewandelter Form als Medikament bei Alzheimer-Patienten einsetzen, um deren geistigen Verfall zu verlangsamen; dieser beruht in vielen Fällen teilweise auf der Zerstörung von Hirnneuronen, die Acetylcholin produzieren. Durch Zufuhr des Transmitters von außen läßt sich das stoffliche Defizit nicht ausgleichen, weil er zu schnell abgebaut wird. Ein denkbarer Ersatz ist womöglich eine künstliche, weniger toxische Variante von Anatoxin A. Solche Derivate könnten sich auch als nützlich zur Behandlung anderer Störungen erweisen, bei denen Acetylcholin in ungenügender Menge vorliegt oder seine Wirkung nicht zu entfalten vermag, etwa bei der Myasthenia gravis (in diesem Fall greifen Abwehrzellen die Acetylcholinrezeptoren der Muskeln an; die Folge ist eine fortschreitende Muskelschwäche).

Anatoxin A(S), das andere auf Cyanobakterien beschränkte Neurotoxin, wird von Arten der Gattung Anabaena produziert – genauer von manchen Stämmen. Es schien, weil es in vielen seiner Symptome mit Anatoxin A übereinstimmt, eine Variante davon zu sein, die zusätzlich Speichelfluß (englisch salivation) hervorruft – daher der Zusatz "S". Daß dem nicht so ist, fanden meine Doktoranden und ich an der Wright State University in Dayton (Ohio) zusammen mit Shigeki Matsunaga und Richard E. Moore von der Universität von Hawaii in Honolulu heraus.

Anatoxin A(S) erwies sich als ein Organophosphat, das ganz ähnlich wirkt wie die Insektizide Parathion (E 605) und Malathion, beides synthetische organische Phosphorverbindungen. Meines Wissens ist es der einzige bisher entdeckte natürliche Vertreter dieser Substanzklasse. Obwohl strukturell von den Insektiziden verschieden, wirkt es wie sie durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Dadurch wird abgegebenes Acetylcholin nicht oder nur teilweise abgebaut und kann so Muskelzellen unablässig erregen, also überstimulieren (siehe unten im Kasten auf Seite 73).

Als Organophosphat von neuartiger Struktur könnte Anatoxin A(S) theoretisch die Grundlage für neue Pestizide bilden. Synthetische Organophosphate wie Malathion werden deswegen eingesetzt, weil sie für Insekten giftiger sind als für Warmblüter. Als lipophile – fettlösliche – Substanzen haben sie jedoch leider das Bestreben, sich in Zellmembranen und anderen lipidreichen Strukturen von Lebewesen einschließlich des Menschen anzureichern. Anatoxin A(S) hingegen ist eher wasserlöslich und somit besser biologisch abbaubar, darum könnte es sicherer in der Anwendung sein. Andererseits würde es wohl das Außenskelett der Insekten nicht so leicht durchdringen. Mit einigen chemischen Manipulationen am Molekül ließe sich aber vielleicht eine hochwirksame Substanz gewinnen, die bei minimaler Anreicherung in Membranen und Fettgewebe von Wirbeltieren gleichwohl Schadinsekten tötet.

Die beiden anderen erwähnten Nervengifte – Saxitoxin und Neosaxitoxin – unterbrechen ebenfalls die Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln, aber auf andere Weise: Sie blockieren die Natrium-Kanäle, die sich sonst zur Fortleitung elektrischer Nervenimpulse öffnen; wenn kein solches Signal von der vorgeschalteten Nervenfaser einläuft, wird auch kein Acetylcholin an der Synapse ausgeschüttet (siehe obere Schemata im Kasten auf Seite 73).

Saxitoxin und Neosaxitoxin kommen zwar bei einigen Stämmen von Arten der Gattungen Anabaena und Aphanizomenon vor, sind jedoch bekannter als Produkte gewisser mariner Dinoflagellaten; diese Panzergeißler verursachen durch Massenvermehrung die sogenannten roten Tiden an einigen Küstenzonen der Erde. Weil Muscheln während solcher Wasserblüten die Toxine anreichern, ohne selbst geschädigt zu werden, kann ihr Genuß Vergiftungen mit Lähmungserscheinungen zur Folge haben; deshalb durften schon häufiger Muschelbänke nicht mehr beerntet werden.

Wie kommt es, daß manche süßwasserbewohnenden Cyanobakterien dieselben Substanzen produzieren wie manche meerbewohnenden Eukaryonten? Hat sich diese Fähigkeit in beiden Gruppen unabhängig entwickelt, oder beruht sie vielleicht auf einer gemeinsamen Abstammung? Das Rätsel ist noch ungelöst.

Dank eben dieser Eigenschaft der Cyanobakterien ließ sich aber ein anderes Problem angehen. Jahrelang war nämlich der biochemische Syntheseweg für Saxitoxin und Neosaxitoxin nicht zu entschlüsseln, weil Dinoflagellaten schwierig in Kultur zu halten sind. Leichter geht das mit gewissen Arten von Aphanizomenon, und so gelang es Yuzuru Shimizu und seinen Studenten an der Universität von Rhode Island in Kingston 1984, den Syntheseweg endlich aufzuklären.


Lebergifte

Tödliche Vergiftungen von Wild- und Weidetieren durch cyanobakterielle Neurotoxine kommen hauptsächlich in Nordamerika vor (einige wenige sind aus Großbritannien, Skandinavien und Australien bekannt). Die Hepatotoxine der Mikroorganismen dagegen sind praktisch überall auf der Welt eine Gefahr. Deshalb war es als großer Erfolg zu werten, als in den frühen achtziger Jahren die Forschergruppe um Dawie P. Botes vom südafrikanischen Rat für wissenschaftliche und industrielle Forschung in Pretoria die Struktur eines solchen Giftstoffs aufklärte. Wenig später folgten weitere. Man wußte zwar schon lange, daß die cyanobakteriellen Hepatotoxine Peptide sind, also kurze Ketten aus Aminosäuren; aber erst in den siebziger Jahren standen die Techniken zur Verfügung, die man zur Entschlüsselung des genauen Aufbaus brauchte.

Andere Labors, darunter meines, bestätigten die Ergebnisse und begannen, die Struktur weiterer Moleküle zu ermitteln. Inzwischen weiß man, daß die 53 bisher bekannten cyanobakteriellen Hepatotoxine eine Familie von zyklischen (ringförmigen) Peptiden bilden, die chemisch miteinander verwandt sind. Besteht der Ring aus sieben Aminosäuren, spricht man von Microcystinen, besteht er aus fünf, von Nodularinen (Bild 4 unten). Die Namen leiten sich von den Gattungen Microcystis und Nodularia ab, aus denen die jeweiligen Prototypen isoliert wurden.

Bei der weiteren Erforschung dieser Gifte geht es in erster Linie darum zu verstehen, wie sie den Organismus beeinträchtigen. Viele der beteiligten Teams beziehen die Toxine aus meinem Labor. Man weiß mittlerweile, daß die Peptide die funktionellen Leberzellen (die Hepatocyten) zum Schrumpfen bringen: Der enge Kontakt der normalerweise dicht gepackten Hepatocyten geht verloren, und sie lösen sich voneinander. Dadurch trennen sich auch jene Zellen, welche die sogenannten sinusoiden Kapillaren in der Leber auskleiden. Blut tritt in das Gewebe des Organs über und sammelt sich in schädigenden Mengen an; ein Kreislaufschock ist häufig die Folge (Bild 5 unten).

Andere Details des Vergiftungsprozesses zeichnen sich gerade ab. Beispielsweise war unklar, warum die Toxine ausgerechnet die Leber so stark angreifen. Vermutlich werden sie über ein Transportsystem in die Hepatocyten eingeschleust, das normalerweise Gallensäuren aus dem Blut hineinbefördert und das bei anderen Zellen nicht vorkommt.

Wie die Leberzellen dann ihre ursprüngliche Form verlieren, untersuchten Maria T.C. Runnegar von der Universität von Südkalifornien in Los Angeles, Ian R. Falconer von der Universität Adelaide (Australien), Val R. Beasley von der Universität von Illinois in Urbana und John E. Eriksson von der Akademie Åbo, der Schwedischen Universität Finnlands. Sie stellten fest, daß die Toxine auf das Cytoskelett einwirken, das unter anderem formgebende Netzwerk von Proteinsträngen im Inneren der Zelle.

Am stärksten betroffene Komponenten sind die Intermediär- und die noch feineren Mikrofilamente (Bild 5 oben). In der gesunden Zelle werden erstere fortwährend um einzelne Protein-Untereinheiten verkürzt oder verlängert, und die Proteinstränge der Mikrofilamente trennen sich immer wieder, um sich erneut zusammenzulagern. Bei beiden besteht aber ein ausgewogenes Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau, Dissoziation und Reassoziation, so daß die durchschnittliche Länge der Filamente sich kaum verändert. Microcystine und Nodularine scheinen das Gleichgewicht zugunsten von Abbau und Dissoziation zu verschieben, zuerst offenbar bei den Intermediär-, dann bei den Mikrofilamenten. Mit dem Einschmelzen des Cytoskeletts schrumpfen die fingerartigen Fortsätze, mit denen Hepatocyten untereinander und mit den Wandzellen der sinusoiden Kapillaren Kontakt halten, und der Zellverband bricht zusammen.

Aus noch neueren Arbeiten vieler Forschergruppen ergeben sich nun auch gewisse Hinweise, wie die Toxine das Gleichgewicht verschieben. Microcystine und Nodularine blockieren nämlich Proteinphosphatasen. Das sind Enzyme, die Phosphatgruppen von Proteinen abspalten. Zusammen mit ihren Gegenspielern, den phosphat-übertragenden Proteinkinasen, regulieren sie den Grad der Phosphorylierung von Eiweißstoffen (Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1992, Seite 18).

Seit langem ist bekannt, daß solche Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsreaktionen Struktur und Funktion der Intermediär- und Mikrofilamente direkt oder indirekt beeinflussen. Man nimmt daher an, daß die Toxine eine übermäßige Phosphorylierung dieser Zellkomponenten (oder irgendwelcher anderer darauf einwirkender Proteine) erreichen, indem sie die Gegenspieler der Kinasen hemmen. Dies würde Abbau und Dissoziation beschleunigen.


Krebspromotoren

Die Fähigkeit cyanobakterieller Hepatotoxine, Proteinphosphatasen zu hemmen, weckt den Verdacht, sie könnten in subletalen Dosen zur Entstehung von Krebs beitragen. Solche Enzyme und ihre Gegenspieler wirken nämlich auch entscheidend bei der Steuerung der Zellteilung mit: Kinasen, ihrerseits regulatorisch aktiviert von weiteren Proteinen, fördern die Teilung; Phosphatasen hingegen halten den Prozeß unter Kontrolle, indem sie die Aktivität der Regulatoren drosseln. Wenn die Toxine nun die Phosphatasen hemmen, bekommen wahrscheinlich die Aktivatoren der Kinasen die Überhand – das könnte dazu beitragen, die physiologischen Bremsen der Zelle gegen ungehemmtes Wachstum zu lockern.

Daß Microcystine und Nodularine tatsächlich die Tumorentwicklung vorantreiben, haben Hirota Fujiki und seine Kollegen am Saitama-Krebszentrum in Urawa (Japan) an Zellkulturen und im Tierversuch belegt. Zwar scheinen sie nicht die eigentlichen Auslöser für die Veränderung einer normalen zu einer malignen Zelle zu sein. Sobald aber irgendwelche andere Faktoren erste Anstöße gegeben haben, fördern die Toxine die weiteren Schritte im Entartungsprozeß (sie wirken als Promotoren).

Meine Gruppe in Ohio prüft zusammen mit Wissenschaftlern an der chinesischen Akademie der Wissenschaften in Wuhan und an der Medizinischen Universität Schanghai, ob solche Toxine auf diese Weise auch zu bösartigen Tumoren des Menschen beitragen. Wir führen dazu Langzeitstudien in Regionen Chinas durch, in denen immer wieder Microcystine das Trinkwasser verunreinigen. Die außerordentlich hohe Rate von Leberkrebs in bestimmten Gegenden Chinas, so unser Verdacht, könnte damit zusammenhängen.

Einiges deutet darauf hin, daß subletale Mengen der Lebergifte auch vorübergehende Funktionsstörungen von Magen, Darm und Leber verursacht haben. In mehreren Fällen, in denen zahlreiche Menschen gleichzeitig davon betroffen waren, könnten den Umständen nach toxische Cyanobakterien im Trinkwas-ser die Ursache gewesen sein. Mithin scheint der Verdacht nicht unbegründet, daß die wiederholte Aufnahme gerin- ger Mengen dieser Toxine chronische Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts sowie der Leber begünstigen mag. Wenn dadurch tatsächlich Krebs und chronische Leiden drohen, ist eine gründliche-re Trinkwasserüberwachung vielerorts dringend angeraten.

Die Hepatotoxine lassen sich freilich auch wie die Neurotoxine nutzbringend verwenden, zumindest in der Wissenschaft. Weil sie sich auf das Cytoskelett auswirken, dienen sie inzwischen – zusammen mit gewissen Pilzgiften – als Hilfsmittel bei dessen Erforschung. Ebenso kann man Proteinphosphatasen mittels der sie hemmenden Microcystine eingehender untersuchen. Bestimmte davon binden sich beispielsweise besonders stark an die Proteinphosphatasen 1 und 2A, und man verwendet sie derzeit gewissermaßen als molekulare Spürsonden, um die Enzyme aus Gewebepräparationen zu isolieren. Man kann dann deren Aminosäuresequenzen ermitteln und daraus wiederum die zugehörigen Basensequenzen der Gene ableiten. (Weil der genetische Code redundant ist, ergeben sich bei dieser Rückwärtsstrategie allerdings mehrere mögliche Basenfolgen für die DNA.) Mit einem künst- lich hergestellten entsprechenden DNA-Stück als Sonde ist es schließlich im Prinzip möglich, aus dem Erbgut die Phosphatase-Gene selbst zu isolieren. Zu untersuchen, wie diese reguliert werden, ist der nächste Schritt.


Gezielte Abwehr?

Neuro- und Hepatotoxine sind sicherlich die gefährlichsten, aber keineswegs die einzigen bioaktiven Substanzen von Cyanobakterien. Zur Produktpalette gehört zum Beispiel eine Reihe von Zellgiften. Insbesondere Moore sowie Gregory M.L. Patterson, der ebenfalls an der Universität von Hawaii arbeitet, haben herausgefunden, daß einige dieser Cytotoxine sich gut als Algen- und Bakterien-Vernichter eignen könnten, manche sogar als Mittel gegen Tumorzellen oder den AIDS-Erreger HIV.

Zu welchem Zweck produzieren Cyanobakterien all diese Substanzen? Vielleicht zur Verteidigung, als Schutz vor dem Gefressenwerden? Wozu sollten allerdings Stoffe gut sein, die bei größeren Landtieren tödlich wirken, wenn die doch nie die entscheidenden natürlichen Feinde der im Wasser lebenden Mikroorganismen gewesen sind?

Anhaltspunkte ergaben einige neuere Arbeiten. Wie meine Gruppe zusammen mit William R. DeMott von der Indiana- und Purdue-Universität in Fort Wayne herausfand, können cyanobakterielle Neuro- und Hepatotoxine auch extrem schädlich für die planktischen tierischen Kleinstlebewesen in Teichen und Seen sein. Wenn diese Zooplankter die Mikroben fressen, laufen sie Gefahr, entweder direkt getötet zu werden (besonders bei der Aufnahme von Zellen neurotoxinhaltiger Stämme) oder weniger und kleinere Nachkommen zu haben. Demnach dienen die Toxine wahrscheinlich dazu, Freßfeinde im Plankton abzuwehren – ähnlich wie höhere Pflanzen sich mittels Tanninen, Phenolen, Sterinen und Alkaloiden gegen Fraß schützen.

Für diese These spricht unser Befund, daß Zooplankter im allgemeinen keine Cyanobakterien beweiden, die Toxine herzustellen vermögen, es sei denn, nichts anderes ist verfügbar. In dem Fall pflegen sie häufig so wenig davon auf einmal zu fressen, daß sie unterhalb der tödlichen Dosis bleiben. Diese Gratwanderung geht natürlich zu Lasten des Fortpflanzungserfolges, aber immerhin überleben sie und können sich überhaupt vermehren.

Freilich ist auch möglich, daß die Giftigkeit vieler Arten von Cyanobakterien sich nicht als Schutzmechanismus evolutiv herausgebildet hat und nur zufällig diesen Zweck erfüllt. Obwohl die für andere Organismen toxischen Substanzen heute für die Zellteilung und andere fundamentale Prozesse ihrer Produzenten bedeutungslos zu sein scheinen, könnten sie dort ehemals irgendeine wichtige, nun verlorene Funktion gehabt haben; daß Microcystine und Nodularine ausgerechnet auf die Proteinphosphatasen wirken, die das Wachstum eukaryontischer Zellen mitregulieren, legt dies nahe.


Algenprodukte – mit Vorsicht zu genießen

Wozu auch immer den Cyanobakterien selbst diese Substanzen dienlich waren oder sind, viele wirken unbestreitbar auf andere Organismen toxisch. Aus diesem Grunde beunruhigt mich zunehmend der Verzehr von Mikroben der Gattung Spirulina – sie sind als Reformkost Mode geworden.

Zwei eng verwandte Arten dieser Gattung werden seit Jahrhunderten von einigen Stämmen im Tschad und vielen Menschen in Mexiko gegessen. Beam- te der Weltgesundheitsorganisation und Wissenschaftler stießen denn auch bei ihrer Suche nach alternativen Proteinquellen in den sechziger Jahren auf diese Cyanobakterien, und in den späten siebziger Jahren begann die kommerzielle Vermarktung von Spirulina-Produkten. Etliche Hersteller und Handelsketten priesen sie in weiten Teilen Europas und des nordamerikanischen Kontinents als besonders nahrhaft an. Ferner wird Spirulina als Appetitzügler in Pillenform angeboten, weil – was bisher wissenschaftlich nicht bestätigt ist – einige Gramm vor den Mahlzeiten genügen sollen, das Hungergefühl zu dämpfen.

Spirulina selbst ist durchaus harmlos. Gefahr besteht jedoch insofern, als es keine gesetzlichen Richtlinien für die Vertreiber gibt, ihre Produkte auf cyanobakterielle Toxine oder potentiell toxische Arten von Cyanobakterien zu kontrollieren. Laien haben schwerlich die Kenntnisse dafür.

Noch besorgniserregender ist, daß aufgrund der wachsenden Popularität von Spirulina-Produkten nun auch solche aus Vertretern der Gattungen Anabaena und Aphanizomenon hergestellt und vermarktet werden – also aus Gruppen mit hochtoxischen Stämmen. In manchen in den Vereinigten Staaten verbreiteten Werbebroschüren wird sogar behauptet, damit ließen sich gewisse Symptome von Krankheiten einschließlich neuromuskulärer Störungen lindern. Es sind aber weder sämtliche in den Produkten enthaltenen Spezies aufgeführt, noch ist irgendeine Kontrolle auf Reinheit und Toxizität erwähnt. Da Cyanobakterien meist einfach von der Oberfläche eines offenen Gewässers abgefischt werden und weder Händler noch Konsument toxische von nicht-toxischen Stämmen unterscheiden können, weil dafür aufwendige biochemische Verfahren erforderlich sind, ist die Sicherheit solcher Produkte fraglich.

Literaturhinweise

- Methods in Enzymology, Band 167: Cyanobacteria. Herausgegeben von Lester Packer u. a. Academic Press, 1988.

– Toxic Blue-Green Algae: A Report by the National Rivers Authority. Von M.J. Pearson u. a. National Rivers Authority, London, September 1990.

– A Status Report on Planktonic Cyanobacteria (Blue-Green Algae) and Their Toxins. Von W.W. Carmichael. U.S. Environmental Protection Agency, Report EPA/600R-92/079, Juni 1992.

– A Review of Harmful Algal Blooms and Their Apparent Global Increase. Von Gustav M. Hallegraeff in: Phycologia, Band 32, Heft 2, Seiten 79 bis 99, März 1993.

– Diseases Related to Freshwater Blue-Green Algal Toxins, and Control Measures. Von W.W. Carmichael und I.R. Falconer in: Algal Toxins in Seafood and Drinking Water. Herausgegeben von I.R. Falconer. Academic Press, 1993.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 1994, Seite 70
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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