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Das grandiose Genom-Projekt

Geradezu aberwitzig schien vor rund 25 Jahren der Plan, in einem gewaltigen internationalen Großprojekt die 3 Milliarden Buchstaben unseres genetischen Handbuchs zu entziffern. Die Forscher setzten aber auf Fortschritt - und gewannen.


Am 14. April 2003 kam in den Medien eine Meldung, die kaum jemanden mehr überraschte: Das Ziel des Humangenom-Projekts sei vorzeitig erreicht, das menschliche Erbgut in praktisch allen Details entziffert. Die eigentliche Überraschung lag schon fast zwei Jahre zurück. Damals, am 26. Juni 2000, verkündeten die beiden Konkurrenzgruppen im Wettlauf um die Entzifferung gemeinsam den ersten Erfolg: eine "Arbeitsfassung" der menschlichen Erbgutsequenz. Wissenschaftlich publiziert wurde dieser noch lückenhafte Rohtext zwar "erst" Mitte Februar 2001. Aber immerhin – 1993, drei Jahre nach dem offiziellen Start des Humangenom-Projekts, hatten die Forscher noch fast 15 Jahre mehr anvisiert.

Wie ist dieser immense Fortschritt zu erklären? Ein kurzer Rückblick zeigt, dass die Voraussetzungen für diesen Erfolg, wie oft bei wichtigen wissenschaftlichen Durchbrüchen, in den zwanzig Jahren zuvor Schritt um Schritt erarbeitet worden waren.

Bis Mitte der 1980er Jahre hatten Forscher das elementare Instrumentarium der Gentechnologie und damit auch der Sequenzierung der Erbsubstanz DNA entwickelt (dies ist das englische Kürzel für Desoxyribonucleinsäure). Auf geeignete Werkzeuge, unter anderem einige Enzyme, waren sie bei Untersuchungen gestoßen, die zunächst keinerlei praktische Anwendung zum Ziel hatten und lediglich der Grundlagenforschung dienten. Ausgangspunkt war die Beobachtung in den 1960er Jahren, dass manche Bakterien resistent gegen Infektionen mit bestimmten Viren sind, die als Bakteriophagen – Bakterienfresser – bezeichnet werden. In den widerstandsfähigen Mikroben fanden sich schließlich Enzyme, die den Phagen buchstäblich den Lebensfaden durchtrennten: Sie zerschnitten deren DNA an genau definierten Stellen. Die Biologen nannten diese intelligenten DNA-Scheren Restriktionsendonucleasen. Auf ein weiteres überaus nützliches Enzym stießen sie 1969: die Reverse Transkriptase. Mit diesem Molekül brach ein zentrales Dogma der frühen Molekularbiologie in sich zusammen. Bis dahin galt: Der genetische Informationsfluss ist eine Einbahnstraße; an einer DNA-Sequenz wird ein chemisch ähnliches Molekül – eine RNA – hergestellt, als Abschrift für die Proteinsynthese-Maschinerie der Zelle. Das neue Enzym jedoch las umgekehrt eine RNA ab und schrieb ihre Sequenz in DNA um. Wozu aber?

Die Reverse Transkriptase wurde bei Untersuchungen mit Viren entdeckt, die RNA statt DNA als Erbgut enthalten. Anders als die üblichen RNA-Viren machten sie den Schritt zurück zur DNA. Diese "Retroviren" integrierten sich in ihrer DNA-Form in das Erbgut befallener Zellen und verursachten unter anderem bei Hühnern und Mäusen fulminant verlaufende Leukämien. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurden 1975 auch erstmals so genannte Onkogene charakterisiert, welche die Umwandlung einer Zelle in eine Krebszelle auslösen können. Retroviren, die den Menschen infizieren, wurden aber erst später – Anfang der 1980er Jahre – entdeckt; der Aids-Erreger HIV ist eines davon.

Dank der neuen und einiger anderer enzymatischer Werkzeuge konnten die Biologen erstmals DNA-Abschnitte aus dem Genom einer beliebigen Tier- oder Pflanzenart isolieren, sie in Bakterien übertragen und im Rhythmus der bakteriellen Zellteilung identisch vermehren. Anders gesagt: Sie vermochten Gene zu klonieren. In manchen Fällen gelang es sogar, die Bakterien zur Produktion des entsprechenden Proteins zu veranlassen.

Der gentechnischen Revolution, die mit diesen grundlegenden Schritten begann, folgte kurz darauf eine weitere: Zunehmend betrieben auch Einrichtungen der Industrie molekularbiologische Forschung; die Biowissenschaften entwickelten sich zu einem bedeutsamen Wirtschaftszweig. Die neue, sehr effektive biotechnologische Produktion lieferte innerhalb weniger Stunden komplexe Substanzen, die zu isolieren mit den klassischen Mitteln der Biochemie sehr aufwendig gewesen wären und die vermutlich kein Chemiker je hätte künstlich synthetisieren können.

Davon profitierte schon bald die Medizin. Gentechnisch erzeugt wurden beispielsweise therapeutische Proteine wie das Hormon Insulin, das sich zuvor nur unter großem Aufwand aus Bauchspeicheldrüsen von Schlachttieren gewinnen ließ. Beim Wachstumshormon, das zuvor aus den Hirnanhangdrüsen Verstorbener oder aus tierischen Hypophysen isoliert werden musste, erwies sich die neue Herstellungsmethode im Nachhinein als Segen. Was man damals nicht wusste: Die alten Hormonpräparate aus menschlichem Hirngewebe waren manchmal mit Prionen verunreinigt, welche die Creutzfeld-Jakob-Krankheit verursachen. Kompliziert gebaute Biomoleküle, die im Körper in extrem geringen Konzentrationen vorkommen und deren Gewinnung daher oft sehr teuer war, ließen sich von nun ab in beliebigen Mengen und ohne das Risiko der Verunreinigung mit Krankheitserregern herstellen.

Amerikanische Extravaganzen?

Die ersten Biotechnologiefirmen entstanden Ende der 1970er Jahre vorwiegend in Kalifornien, aber auch in Europa. Kurze Zeit später jedoch wandten sich die europäischen Länder weitgehend von der Gentechnologie ab; sie erschien ihnen zu risikoreich. Man sprach von Modeerscheinungen, nutzlosen Irrwegen oder von amerikanischen Extravaganzen, sah dahinter einige einflussreiche Wissenschaftler und Mediziner am Werk. Ganz anders die Haltung der Vereinigten Staaten. Präsident Nixon hatte Ende der 1970er Jahre ein ambitioniertes Programm zum Kampf gegen Krebs aufgelegt. In Analogie zum Mondfahrtprogramm Präsident Kennedys rechneten die Amerikaner damit, Krebs bei Einsatz entsprechender Forschungsmittel binnen fünf Jahren besiegen zu können. Ein Trugschluss. Ein anderes, zunächst nicht angestrebtes Ziel jedoch erreichten die USA: Sie erarbeiteten sich in kurzer Zeit eine führende Position in den Biowissenschaften.

Die spektakulären wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Durchbrüche weckten Visionen. Wenn schon einzelne, mühsam isolierte Gene so viel versprechende Möglichkeiten boten, wie viel lohnender müsste es sein, die Information des gesamten menschlichen Genoms zu entschlüsseln? Damals erschien die Idee, die gesamte menschliche DNA-Sequenz zu bestimmen, als ein aussichtsloses Unterfangen. Die verfügbaren Methoden waren viel zu langsam, arbeitsaufwendig und ineffizient. Für die Sequenzierung des Gesamtgenoms waren daher schätzungsweise vierzig Jahre zu veranschlagen, und dies unter der Voraussetzung, dass weltweit alle entsprechend kompetenten Labors koordiniert zusammenarbeiteten. Ein weiteres schwieriges Problem: Die Forscher vermochten nur DNA-Abschnitte, die höchstens etwa 500 Basenpaare lang waren, am Stück zu sequenzieren. Um die gesamten 3 Milliarden Basenpaare unseres einfachen Chromosomensatzes zu entziffern, würden sie es also in mindestens 10 Millionen Fragmente zerschneiden und jedes einzelne sequenzieren müssen. Zugleich galt es aber auch sicherzustellen, dass die Fragmente sich überlappten, damit die Forscher die vielen Teilsequenzen anschließend zur Gesamtsequenz zusammensetzen konnten. Zudem blieb die schlichte, aber noch nicht beantwortbare Frage: Wie lässt sich die Position der einzelnen sequenzierten Fragmente im Gesamtgenom ermitteln?

Unter den Forschern verschiedener Länder entbrannte eine hitzige Debatte um das Projekt. Es formierten sich drei Lager. Das erste sprach sich für eine Totalsequenzierung aus, das zweite warnte, dieses Großprojekt würde zu viele wertvolle Ressourcen binden. Das dritte schließlich favorisierte die alternative Strategie, nur die Boten-RNAs – die Abschriften aktiver Gene – zu sequenzieren. Ihr Argument: Viel Zeit wäre zu sparen, wenn man die nicht informationstragenden Anteile der DNA ausließe. Hätte sich das letzte Lager durchgesetzt, wäre unsere Kenntnis der menschlichen Gene im Erbgut heute höchst unvollständig, da viele Boten-RNAs nur kurzfristig oder in so winzigen Mengen synthetisiert werden, dass sie sich der Analyse wohl entzogen hätten.

Die Gegner der Sequenzierung hielten den Befürwortern entgegen, sie planten ein gigantisches, ungemein kostspieliges Projekt ohne konkretes wissenschaftliches Konzept, eine Sisyphus-Arbeit, bei der die gleichen stupiden Schritte millionenfach wiederholt werden müssten. Nicht teilzunehmen hätte andererseits jedoch mit Blick auf künftige Entwicklungen bedeutet, sich möglicherweise ins Abseits zu stellen. Außerdem stand zu erwarten, dass die Methodik sich weiterentwickelte und dass aus dem technischen Fortschritt auch grundlegend neue Erkenntnisse und Konzepte erwüchsen. In meiner Funktion als Präsident der molekularbiologischen Kommission des französischen Wissenschaftsverbundes INSERM sprach ich mich daher 1986 zusammen mit einigen Kollegen für eine Beteiligung Frankreichs an diesem Projekt aus.

Das Spektrum molekulargenetischer Methoden erweiterte sich zusehends. Eine davon, die Polymerase-Kettenreaktion, veränderte die Arbeitsweise vieler Labors grundlegend. Die Idee dazu kam 1983 von Kary Mullis, der damals bei der Firma Cetus tätig war. Er fand einen Trick, wie sich mithilfe des Enzyms DNA-Polymerase beliebige DNA-Fragmente exponentiell vervielfältigen ließen. Seine äußerst effektive Methode ermöglicht eine Vervielfältigung selbst dann, wenn nur Spuren von Erbsubstanz als Ausgangsmaterial zur Verfügung stehen. Mit der Verwendung einer hitzestabilen DNA-Polymerase – sie stammt ursprünglich aus einem in heißen Quellen lebenden Bakterium – gelang es 1988, die Polymerase-Kettenreaktion zu automatisieren. Mullis erhielt für seine bahnbrechende Erfindung 1983 den Nobelpreis.

Mit Fernsehshows Spenden eingeworben

Weitere neue Techniken folgten alsbald. So ermöglichte die so genannte Pulsfeld-Elektrophorese den Forschern, große DNA-Moleküle bis etwa 100000 Basenpaare Länge zu sortieren und zu analysieren. Ferner wurden Kenntnisse über die Struktur und Funktion von Hefe-Chromosomen genutzt, um künstliche Chromosomen herzustellen. Dadurch gelang es, in Hefezellen große DNA-Fragmente zu vermehren, als wären sie ein eigenes Chromosom.

Der technologische Durchbruch sollte in Frankreich nicht aus der öffentlichen Forschung kommen, sondern aus dem Centre d´Etude du Polymorphisme Humain (CEPH; Zentrum zur Erforschung menschlicher Polymorphismen). Diese Einrichtung hatten der Nobelpreisträger Jean Dausset und sein Schüler Daniel Cohen gegründet.

Dausset hatte für sein 1980 preisgekröntes Werk immunologische Mechanismen untersucht, die für die Abstoßung von Organtransplantaten verantwortlich sind, und 1958 als Erster die immense Vielfalt so genannter Gewebsverträglichkeits-Antigene beschrieben. Somit war eine entsprechend hohe genetische Variabilität hierfür in der Bevölkerung zu erwarten. Für seine damaligen Analysen zur Gewebetypisierung hatte Dausset allerdings ganze Zellen aus dem menschlichen Blut studiert – noch keine DNA. Der erfolgreiche Ausgang ermöglichte die Gründung des CEPH, finanziert mit öffentlichen Geldern und einer Stiftung der Kunstsammlerin Hélène Anavi. Das Institut verfügte über zahlreiche Blutproben von Mitgliedern französischer Familien. Dazu kam weiteres Material von amerikanischen Mormonen. Als Cohen von einem Forschungsaufenthalt in den USA nach Frankreich zurückkehrte, erkannte er das immense Potenzial einer direkten genetischen DNA-Analyse der Blutproben, die Dausset für seine Studien verwendet hatte.

Ein weiterer Ausgangspunkt der revolutionären Entwicklungen in Frankreich war die Association Française contre les Myopathies (AFM; Französische Vereinigung gegen Muskelerkrankungen). Ihrem Präsidenten Bernard Barataud wie auch ihren Mitgliedern war klar, dass zur Entwicklung von Therapien gegen seltene genetisch bedingte Erkrankungen erst einmal die verantwortlichen Gene bekannt sein müssten. Erblich bedingt ist beispielsweise die Duchenne-Muskeldystrophie, deren Gen erstmals 1986 beschrieben wurde. Die Vereinigung beschloss daher, erhebliche Mittel in die Erforschung des menschlichen Genoms zu investieren. Der erste Téléthon – eine Fernsehshow, mit der Spendenmittel eingeworben wurden – war denn auch ein beispielloser Erfolg. Unter Mithilfe von Cohen, Dausset und dem CEPH baute die Vereinigung in Evry das Généthon auf, ein außergewöhnliches Institut, das auf modernste, automatisierte Prozesse und eine Vielzahl parallel arbeitender Geräte setzte. Mit dieser "Industrialisierung" der Forschung wurde die dritte Revolution innerhalb von zwanzig Jahren ausgelöst: der Übergang zur hochtechnisierten Biologie im Großmaßstab.

Unter konsequenter Nutzung der technologischen Fortschritte des vorangegangenen Jahrzehnts erreichte das Généthon ein ungeahntes Leistungsniveau – allerdings immer noch begleitet von allgemeiner Skepsis. Doch dank der Größe des Instituts mit insgesamt 150 Mitarbeitern und seiner kompetenten Leitung, an der drei renommierte Wissenschaftler aus dem universitären Sektor beteiligt waren, konnte sich Généthon im internationalen Wettbewerb behaupten. Neben Cohen war Jean Weissenbach einer der Leiter. Beide hatten sich der schwierigen Aufgabe verschrieben, die Positionen kurzer charakteristischer Sequenzen, so genannter DNA-Marker, auf den Chromosomen des menschlichen Erbguts zu bestimmen. Ihr Ziel: eine möglichst vollständige physikalische und genetische Kartierung der Human-DNA.

Bereits 1992, sechs Jahre vor dem frühesten vorausgesagten Termin, wurden die ersten Ergebnisse veröffentlicht, und 1996 erschienen in der Fachzeitschrift "Nature" umfangreiche Genkarten des menschlichen Genoms, die noch heute weltweit genutzt werden. Sie enthielten die präzisen Positionen von über 6000 Markern in der chromosomalen DNA. Unbekannte Fragmente der menschlichen DNA konnten rasch einer "Landmarke" im Genom zugeordnet werden. Wie beim Lesen einer Autokarte etwa konnte man sagen: Das fragliche Stück muss in der Nähe des markanten Punktes x liegen. Solche Karten beschleunigten die Suche nach Genen, die im Zusammenhang mit Erbkrankheiten stehen.

Ein Bakterium macht den Anfang

Kurz zuvor hatte sich Deutschland entschlossen, doch noch am internationalen Genom-Projekt mitzuwirken, wobei die Sequenzierung nur in der Phase I im Vordergrund stand. In Frankreich sollte der Schwerpunkt des Nachfolgeprogramms – Généthon 2 – auf der Isolierung von Krankheitsgenen liegen. Die Vereinigung gegen Muskelkrankheiten erklärte sich bereit, all ihre im Rahmen von Généthon erarbeiteten Ressourcen zur Verfügung zu stellen, falls in Frankreich ein öffentlich gefördertes Sequenzierungszentrum eingerichtet werden sollte. Das geschah 1997. Weitere Einrichtungen folgten.

Erstaunt über die originellen Strategien von Généthon hatten inzwischen auch amerikanische Wissenschaftler das Institut besucht und waren mit recht konkreten Vorstellungen heimgekehrt, welche Mittel zu mobilisieren wären, um das menschliche Genom zu sequenzieren. Einige wandten sich an private Investoren und versprachen die Patentierung von DNA-Sequenzen, was damals teilweise heftige Reaktionen in der Öffentlichkeit hervorrief.

Noch 1993 hieß es, dass mit der vollständigen Sequenz des Humangenoms nicht vor 2015 zu rechnen sei. Die Dinge beschleunigten sich jedoch erheblich, nachdem erste Genome von Mikroorganismen entziffert waren, darunter das des Bakteriums Haemophilus influenzae. Dessen DNA-Sequenz war am privaten TIGR-Institut von Craig Venter ermittelt worden. In Europa gelang es in einer Zusammenarbeit mehrerer öffentlicher Labors, die Totalsequenz des Hefeerbguts zu bestimmen. Damit waren erstmals genetische Texte mit mehreren Millionen Buchstaben vollständig bekannt.

Diese Nachrichten erregten zwar zunächst viel Aufsehen, verblassten allerdings gegenüber der Ankündigung von Venter und der Perkin-Elmer-Gruppe im Mai 1998, das gesamte menschliche Genom in weniger als drei Jahren sequenzieren zu wollen und zwar mit der gleichen Strategie, die sie bereits bei dem vergleichsweise kleinen Haemophilus-Genom angewandt hatten. Zu diesem Zweck sollte eine Firma namens Celera Genomics in Rockville (Maryland) mit 500 Mitarbeitern gegründet werden. Für die Wissenschaftler des akademischen Sektors bestand also die Gefahr, dass sich private Unternehmen der Sequenzdaten des Humangenoms bemächtigten. Als genetisches Erbe der Menschheit ist es aber Allgemeingut und sollte daher für die öffentliche und private Forschung gleichermaßen frei zugänglich bleiben.

Weder Sieger noch Verlierer

Die Wissenschaftler des öffentlichen Projekts intensivierten und beschleunigten daher die eigenen Forschungen. Dazu teilten sie das Genom in mehrere Partien auf, die von verschiedenen Forschungszentren sequenziert werden sollten, die meisten davon in den USA und Großbritannien. Das französische Nationale Sequenzierzentrum erhielt die Aufgabe, das Chromosom 14 zu entziffern, also etwa fünf Prozent des Gesamtgenoms. Deutsche Forscher befassten sich maßgeblich mit Chromosom 21.

Um das hoch gesteckte Ziel zu erreichen, wurden innerhalb weniger Monate alle verfügbaren Ressourcen mobilisiert. Es kam zu einem regelrechten Wettlauf zwischen Venters Celera Genomics und dem Konsortium öffentlicher Labors. Venter profitierte von den Daten, die täglich von den akademischen Instituten in die Gen-Datenbanken gestellt wurden, umgekehrt war dies jedoch nicht der Fall. Es bestand also keine Chancengleichheit, selbst wenn ein Dutzend Zentren gegen Celera Genomics antraten.

Letzten Endes gab es jedoch keine Sieger oder Verlierer. Nach der gemeinsamen Ankündigung im Juni 2000 publizierten die öffentlichen und privaten Labors ihre Arbeitsfassungen gleichzeitig im Februar 2001: die einen im Fachblatt "Nature", die anderen in "Science". Diese waren noch nicht ganz vollständig. Es gab noch einige Lücken und einige Fragmente waren noch unterschiedlich positioniert. Furore aber machte eine Zahl: Das menschliche Genom enthielt vermutlich nur etwa 30000 Gene und nicht wie zuvor angenommen 100000 oder gar 200000. Damit unterscheiden wir uns in der Anzahl der Gene nicht sonderlich von der Taufliege Drosophila mit ihren rund 20000 Genen. Der menschliche Organismus nutzt allerdings das begrenzte Repertoire in trickreicher Weise. Er kann daher hunderttausende Proteine produzieren, unter anderem da die Zellen die Struktur der fertigen Proteine nachträglich modifizieren. Die Sequenzierung des gesamten menschlichen Genoms stellt zwar einen Meilenstein der biologischen Forschung dar, die wahren Geheimnisse des Lebens sind jedoch nicht in der DNA-Sequenz, sondern in der komplexen Interaktion der unterschiedlichen biologischen Moleküle zu suchen.

Bekanntlich sind Menschen für Krankheiten und Alterungsprozesse unterschiedlich anfällig. Neben Lebensstil und Umwelt spielt dabei das genetische Erbe eine besonders große Rolle. Unter den zahllosen kleinen Sequenzunterschieden zwischen Menschen gilt es daher solche zu finden, die eine Disposition für bestimmte Krankheiten signalisieren. Das ist Aufgabe der so genannten Genotypisierung. Sie stützt sich auf die hochtechnisierten Methoden der modernen Biologie, darunter auch einige Sequenziertechniken.

Die Ermittlung von Genvarianten, die einen Menschen für Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes oder neurodegenerative Erkrankungen prädisponieren, ist in mehrerer Hinsicht von Bedeutung: für ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen, für neue Entwicklungen in der Arzneimittelforschung und in einigen Fällen für die Prävention der jeweiligen Erkrankung. Als regelrechte Volkskrankheiten belasten sie das Gesundheitssystem erheblich. Umgekehrt lohnt es für die Pharmaindustrie, wirksame Medikamente dagegen zu entwickeln. Daher werden in den Industrieländern trotz großer Widerstände erhebliche Anstrengungen unternommen, solche Genvarianten zu finden.

Die Identifikation eines krankheitsassoziierten Gens erlaubt die Entwicklung neuer Diagnostika und Therapeutika, etwa von Medikamenten, die mit den Produkten des Gens in Wechselwirkung treten. Sie wirft aber auch juristische und ethische Probleme auf. Ähnliches gilt für regelrechte Erbkrankheiten, wobei allerdings angesichts über 5000 bekannter solcher Erkrankungen der medikamentöse Weg äußerst ambitioniert erscheint. Alternativ könnte das Gen selbst in seiner normalen Form eingesetzt werden, um den Fehler im Genom zu beheben.

Bei der Vereinigung gegen Muskelerkrankungen war man sich bereits 1989 einig, dass die Gentherapie für viele Erbkrankheiten die einzige Behandlungsmöglichkeit sein würde. Als Vorreiter zwar erneut unter Kritik, beschloss die Vereinigung, Fördermittel in die Erforschung solcher neuartiger Therapien zu investieren. Der erste international beachtete Erfolg erwuchs dann 1999 aus den Arbeiten von Marina Cavazzana-Calvo und Alain Fischer an der Pariser Kinderklinik Hôpital Necker-Enfants malades. Mittels Gentherapie gelang es dort, die Abwehrkräfte von Kindern, die an einem schweren Immundefekt litten, wiederherzustellen. Dann aber kam ein herber Rückschlag: Zwei der Kinder erkrankten an Blutkrebs. Die benutzte Genfähre hatte sich an einer ungünstigen Stelle ins Erbgut der Zellen integriert.

Die Untersuchung des Genoms, die Genomik, war nur das erste Feld, auf dem Forscher sich mit massiv gesteigertem technischem Aufwand eine Flut an Informationen erkämpft haben. Heute versuchen sie mit entsprechenden Methoden, alle biologischen Makromoleküle zu identifizieren, die in einem bestimmten Augenblick in einer Zelle, einem Organ oder einem ganzen Organismus vorhanden sind. Die Gesamtheit der Boten-RNAs – das Transkriptom – wird mit den Methoden der Transkriptomik untersucht, die Gesamtheit der Proteine – das Proteom – mit denen der Proteomik. Ziel der funktionellen Genomik wiederum ist die simultane Untersuchung der Aktivität vieler Gene in einem Organismus.

Diese neuen Disziplinen ermöglichen Forschern und Medizinern eine integrierte Sicht auf die Phänomene, die sie studieren. Dadurch kommen sie der Wirklichkeit des Lebens einen wichtigen Schritt näher. Von solchen funktionellen Untersuchungen sind dann letztlich auch neuartige Konzepte zu erwarten, die sich auf das Verständnis bedeutender Krankheiten wie Krebs wesentlich auswirken werden.

Das Deutsche Humangenom-Projekt


- 1985 wurde auf einer internationalen Konferenz in Santa Cruz (Kalifornien) erstmals konkret erwogen, das gesamte menschliche Genom, also 3,2 Milliarden Basenpaare, zu sequenzieren.

-1990 startete das internationale Humangenom-Projekt. In mehr als dreißig Ländern wurden Forschungsprojekte ins Leben gerufen, die mit der Entschlüsselung von Aufbau und Funktion der gesamten menschlichen DNA begannen.

- Im Juni 1995 schloss sich Deutschland als gemeinsame Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), der akademischen Wissenschaft und der Wirtschaft dem internationalen Humangenom-Projekt an; 1996 nahmen die Wissenschaftler ihre Arbeit auf.

- In der ersten Projektphase von 1995 – 1999 stand die Bestimmung der Basensequenzen der DNA im Mittelpunkt. Deutsche Forscher arbeiteten an der Sequenzierung der Chromosomen 2, 3, 7, 8, 9, 17, 21 und X. Maßgeblich beteiligt waren deutsche Gruppen auch an der Automatisierung der Sequenzierungsprozesse und an der Erforschung von Modellorganismen.

- Anfang Mai 2000 wurde die vollständige Sequenz von Chromosom 21 veröffentlicht. Maßgeblich beteiligt waren die deutschen Sequenzierzentren der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung Braunschweig, des Instituts für Molekulare Biotechnologie Jena und des Max-Planck-Instituts für Molekulare Genetik Berlin.

- Im Juni 2000 wurde international die Arbeitsversion des Humangenoms angekündigt. Rund neunzig Prozent der genhaltigen Regionen der DNA waren bis dahin im Schnitt mindestens viermal sequenziert. Am 12. Februar 2001 feierten die Wissenschaftler die Online-Veröffentlichung dieser Sequenzdaten in weltweit parallel abgehaltenen Pressekonferenzen.

- Die zweite Projektphase von 2000 – 2003 widmete sich verstärkt der Funktion der Sequenzen. Es gilt, die Bedeutung der Gene speziell unter dem Blickwinkel der medizinischen Anwendung zu erforschen. Wechselwirkungen zwischen Gen und Genprodukt sowie Erbkrankheiten stehen im Mittelpunkt.

- Am 14. April 2003 schließlich wurde in Washington die vollständige Entzifferung des menschlichen Genoms verkündet, zwei Jahre früher als noch 1996 geplant. Nun liegen 99 Prozent der genhaltigen Abschnitte des menschlichen Erbgutes in einer Genauigkeit von 99,99 Prozent vor. Das bedeutet maximal einen Fehler in 10000 Buchstaben. Das verbleibende Prozent besteht aus Bereichen, die mit heutigen Technologien nicht zu analysieren sind.

- Zeitgleich zur zweiten Projektphase haben sich die Aktivitäten der einschlägigen deutschen Forschung breit aufgefächert. Neben Initiativen zur Genomforschung an Pflanzen und an Mikroorganismen sowie zur Proteomforschung und Bioinformatik wird die Humangenomforschung in Zukunft im »Nationalen Genomforschungsnetz: Krankheitsbekämpfung durch Genomforschung« gebündelt sein.


Die Polymerase-Kettenreaktion


Bei der Sequenzierung des menschlichen Genoms erwies sich die Polymerase-Kettenreaktion, kurz PCR, als überaus nützlich. Wärme trennt das DNA-Fragment, das vor dem Entziffern vervielfältigt werden soll, in seine beiden komplementären Stränge. Daran heftet sich beim Abkühlen jeweils ein kurzes Stück passender, künstlich hergestellter DNA (Primer genannt), das im Reaktionsansatz zusätzlich enthalten ist. Es dient dem Enzym DNA-Polymerase als Startpunkt für die Synthese des zu ergänzenden Stranges. Nach dem ersten Verdoppelungszyklus erhält man also zwei DNA-Doppelstränge aus ursprünglich einem. Wird dieser Vorgang wiederholt, erhält man im nächsten Schritt vier Exemplare des DNA-Abschnitts, im übernächsten acht oder, allgemeiner gesprochen, 2n Exemplare nach n Zyklen.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 2003, Seite 20
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
8 / 2003

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 8 / 2003

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