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Das Pinealorgan und sein Hormon Melatonin

Der tägliche Hell-Dunkel-Wechsel und die mit den Jahreszeiten schwankenden Lichtverhältnisse werden bei niederen Wirbeltieren wie den Fischen von speziellen mehrfunktionellen Sensoren eines Organs des Gehirns erfaßt und direkt in neuronale und hormonelle Aktivitäten umgesetzt. Bei Säugern ist dieses Organ, das photoperiodische Informationen nutzt, zu der von der Netzhaut gesteuerten Zirbeldrüse geworden.

Wenige Strukturen des mensch- lichen Gehirns haben die Phantasie so beschäftigt wie das knapp ein Zentimeter große Pinealorgan ziemlich genau in dessen Mittelpunkt. In seiner Form ähnelt es einem Zapfen (lateinisch pinea) der Zirbelkiefer, deshalb auch der deutsche Name Zirbeldrüse. Während Aberhunderten von Jahren haben sich Mediziner wie Philosophen über die Funktion den Kopf zerbrochen. Der griechische Arzt Herophilos (um 335 bis 280 vor Christus), oft als Vater der Anatomie bezeichnet, hielt das Gebilde für eine Art Schleuse, die den Strom der Gedanken reguliere. Einer der berühmtesten Ärzte der Antike, Claudius Galenus (um 130 bis 200 nach Christus), sah darin bereits eine drüsenartige Struktur. Später, im 17. Jahrhundert, folgerte der französische Philosoph René Descartes (1596 bis 1650), als zentraler Punkt im Gehirn müsse das Pinealorgan die Verbindung sein, an der die Sinnesempfindungen zusammenlaufen und die Seele Kontrolle über den Organismus ausübt.

In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts kam dann aufgrund anatomischer Vergleiche mit anderen Wirbeltieren die Idee auf, diese Ausstülpung am Dach des Zwischenhirns könne Relikt eines sogenannten dritten Auges sein, des Pinealauges. (Bei einigen Reptilien ist eine mit dem Pinealorgan zusammenhängende Zwischenhirnausstülpung – das Parietalorgan – augenähnlicher ausgebildet, deshalb dort die Bezeichnung Parietalauge.)

Von der Medizin lange nur mehr als funktionsloses Überbleibsel angesehen, wurde das menschliche Pinealorgan erst Mitte unseres Jahrhunderts als Drüse und damit als Struktur mit Funktion quasi wiederentdeckt. Elektronenmikroskopische sowie funktionell ausgerichtete physiologische und biochemische Untersuchungen bewiesen seine außergewöhnliche Entwicklungsgeschichte: einen Formenwandel von einem relativ einfachen Lichtsinnesorgan – wie es das Pinealorgan heutiger Fische, Amphibien und Reptilien noch ist – zu einer von der Netzhaut der Augen gesteuerten Hormondrüse bei Säugern.


Das Hormon der Dunkelheit

Erstmals isoliert und identifiziert wurde das aktive hormonelle Prinzip Ende der fünfziger Jahre. Seit längerem war bekannt, daß Kaulquappen regelrecht zu erbleichen schienen, wenn man sie mit einem Extrakt aus Zirbeldrüsen von Rindern in Berührung brachte: In den Pigmentzellen ihrer Haut ballten sich die ursprünglich weit verteilten dunklen Farbstoffkörnchen (das Melanin) eng zusammen. Mit einem auf diesem Aufhellungseffekt fußenden Testsystem gelang es schließlich 1958 dem Dermatologen Aaron B. Lerner von der Yale-Universität in New Haven (Connecticut), das melaninkonzentrierende Hormon zu isolieren; dazu mußten er und seine Mitarbeiter die Zirbeldrüsen von mehr als 200000 Rindern verarbeiten.

Wenig später wurde das Melatonin, wie er es nannte, chemisch als Indolamin identifiziert und sein Syntheseweg in den herstellenden Zellen aufgeklärt (Bild 1 links unten). Er geht von der Aminosäure Tryptophan aus, die aus dem Blut aufgenommen wird, und führt über zwei Zwischenprodukte zum Hormon (Spektrum der Wissenschaft, Juni 1979, Seite 82). Anscheinend wird dieses zum überwiegenden Teil seinerseits ins Blut abgegeben, in geringer Menge vermutlich auch direkt in die Flüssigkeit der dritten Hirnkammer, deren oberer hinterer Wandung sich das Pinealorgan anschmiegt.

Am aufregendsten aber war schließlich die Entdeckung, daß bei Säugetieren der Melatonin-Gehalt in diesem Organ und im Blut einem strengen Rhythmus folgt, mit hohen Werten in der Nacht und niedrigen am Tag – Licht drosselt die Produktion. Ähnliche tagesperiodische Schwankungen wurden später auch im menschlichen Blutplasma und im Urin nachgewiesen, wobei der Gehalt nachts fünffach höher liegt als am Tag.

Das Auf und Ab ist allerdings nicht einfach bloß eine passive Reaktion auf den täglichen Hell-Dunkel-Wechsel. Hält man nämlich die Versuchstiere über mehrere Tage im Dunkeln, produziert ihr Pinealorgan weiterhin rhythmisch Melatonin, wenngleich nicht mit exakt 24stündiger Periode. Irgend etwas, eine Art innere biologische Uhr, muß also von sich aus einen ungefähr tageszyklischen – circadianen – Rhythmus hervorrufen. Durch Sinneseindrücke aus der Umwelt, insbesondere durch den täglichen Hell-Dunkel-Wechsel unter natürlichen Bedingungen, wird sie lediglich gewissermaßen immer wieder neu auf die richtige Zeit eingestellt.

Bei Säugetieren enthält die auch als Epiphyse bezeichnete Zirbeldrüse kein eigenes Uhrwerk. Zuständig ist vermutlich vielmehr ein übergeordnetes Schrittmachersystem beidseits am Boden des Zwischenhirns direkt über der Kreuzung der beiden Sehnerven. Hier, im suprachiasmatischen Kerngebiet des Hypothalamus, laufen von der Netzhaut der Augen Informationen über die Beleuchtungsverhältnisse ein, die dann diese innere Uhr mit dem äußeren Tag-Nacht-Rhythmus präzise synchronisieren. Über sie wird eine Vielzahl zyklischer Körper- und Gehirnfunktionen gesteuert, darunter offenbar eben auch die Produktionsrhythmik von Melatonin.

Die Informationsschiene vom Auge zum Schrittmachersystem ist dabei noch vergleichsweise simpel. Die Lichtsinneszellen leiten ihre Signale über wei-terverarbeitende Zwischeninstanzen an die nachgeschalteten Ganglienzellen der Netzhaut weiter, die mit ihren langen Fasern den Sehnerv und im Gehirn den Anfang der Sehbahn bilden. Ein Teil der Fasern, der sogenannte retino-hypothalamische Trakt, versorgt das suprachiasmatische Kerngebiet mit den nötigen Informationen.

Von dort aber laufen Befehle auf einem ganz eigentümlichen und komplizierten Instanzenweg zum Ziel: über den Hirnstamm zum Rückenmark, weiter bis zum außerhalb davon gelegenen oberen Halsganglion und dann zurück ins Gehirn zum Pinealorgan (Bild 4 rechts). Die vom Halsganglion kommenden Fasern schütten an ihren Endigungen Noradrenalin aus. Der Überträgerstoff besetzt spezielle molekulare Rezeptoren auf der Zellmembran der Pinealzellen, bringt dadurch im Zellinneren eine Reaktionskaskade in Gang und steuert so das Schlüsselenzym der Melatonin-Synthese, die N-Acetyltransferase.

Da Beleuchtung der Netzhaut letztlich die Nervenzellen in den oberen Halsganglien hemmt, sinkt dadurch die Aktivität des Enzyms in den Pinealzellen dramatisch ab; entsprechend weniger an Melatonin wird produziert und freigesetzt. Schlagend bemerkbar macht sich dies im Tierexperiment, wenn man während der Nacht kurzfristig Licht einschaltet: Die sonst hohe Melatonin-Ausschüttung geht dann abrupt zurück.

Während dieser Effekt bei vielen Säugetierarten auftritt, schien der Mensch unempfindlich für derartige Lichteinflüsse zu sein. Erst 1980 vermochten Alfred J. Lewy und seine Mitarbeiter am Nationalen Institut für seelische Gesundheit in Bethesda (Maryland) nachzuweisen, daß auch beim Menschen eine abrupte Unterdrückung der hormonellen Aktivität möglich ist – freilich erst mit Kunstlicht einer Beleuchtungsstärke von 2500 Lux; bei den meisten Arten von Versuchstieren reichte wesentlich weniger. (Zum Vergleich: Eine normale Innenraumbeleuchtung erreicht höchstens 500 Lux, und im Freien herrschen bei bewölktem Himmel in Nordeuropa rund 10000 Lux.) Später stellte sich bei peniblen Messungen heraus, daß auch geringe Intensitäten, etwa normale Raumbeleuchtung von nur rund 100 Lux, einen Effekt haben können.

Die Entdeckung, daß die Melatonin-Synthese des Menschen gleichfalls lichtabhängig ist, bot einen Erklärungsansatz für den dann Anfang der achtziger Jahre erkannten therapeutischen Nutzen von Licht bei sogenannter Winterdepression. Zu viel oder zu lange ausgeschüttetes Melatonin scheint, wie weitere Forschungen ergaben, bei dieser affektiven Störung mitzuspielen (Spektrum der Wissenschaft, März 1989, Seite 86). Beispielsweise können orale Gaben eine bestehende Depression verschlimmern.

Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, daß nicht nur das Pinealorgan das Hormon rhythmisch bildet, wie man in den letzten Jahren herausgefunden hat. Über die Enzyme dafür verfügen auch andere Strukturen, vornehmlich die Netzhaut des Auges; sie tragen aber nur unwesentlich zu dem im Blut kreisenden Melatonin bei. In der Netzhaut von Wirbeltieren dient die rhythmische Synthese vermutlich dazu, die Regeneration der Sehpigment enthaltenden Außenglieder der Lichtsinneszellen zu steuern, ebenso die Hell- und Dunkelanpassung beim Sehen und die Freisetzung bestimmter Überträgerstoffe. Das Hormon hat hier also lokale Aufgaben. Wo und wie wirkt es aber im übrigen Organismus?


Ort und Zeit

Eine Möglichkeit, den Wirkort eines Moleküls zu identifizieren, besteht darin, es radioaktiv zu markieren. Gewebe mit passenden molekularen Rezeptoren werden es binden und sich anhand der Strahlung verraten: Ein Schnittpräparat eines solchen Gewebes schwärzt einen aufgebrachten Röntgenfilm an entsprechenden Stellen. Die radioaktive Markierung darf freilich das freie Molekül weder in seiner Andockfähigkeit beeinträchtigen noch es Fehlbindungen eingehen lassen.

Erst seit etwa zehn Jahren hat man mit Melatonin, das mit Jod-125 markiert ist, eine Sonde, die sich mit hoher Spezifität an den Hormonrezeptor heftet. Bei der Erprobung am Rattengehirn zeigten sich auf dem Autoradiogramm sehr scharf umgrenzte geschwärzte Regionen: das suprachiasmatische Kerngebiet im Hypothalamus und der Trichterlappen der Hypophyse, der Hirnanhangdrüse. Später wurden mit verbesserter Methodik weitere rezeptortragende Areale identifiziert, darunter Kleinhirn, Thalamus (ein wichtiges Umschaltzentrum in der Seitenwand des Zwischenhirns) und Hirnstamm sowie eben auch die Netzhaut.

Ein Durchbruch gelang der Gruppe um Steven Reppert am General Hospital der Harvard Medical School in Boston (Massachusetts) Mitte der neunziger Jahre mit der Klonierung einer Familie von Melatoninrezeptor-Genen. Aus der Abfolge ihrer Bausteine ließ sich der Aufbau der Proteinstruktur des Rezeptors ableiten; und damit hat man nun die Grundlage, um gezielt Moleküle zu entwickeln, die sich ebenfalls an den Rezeptor binden und ihn entweder anregen oder blockieren. Solche Agonisten beziehungsweise Antagonisten sind außer als potentielle Medikamente auch als wissenschaftliche Werkzeuge bedeutsam. All dies dürfte die Aufklärung der in vielem noch rätselhaften Funktion von Melatonin bei der Spezies Mensch vorantreiben.

Hautaufhellend wirkt das Zirbeldrüsenhormon bei Säugern jedenfalls nicht. Zu seinen bestbelegten rezeptorvermittelten physiologischen Aufgaben gehören die Regulation jener Prozesse im Fortpflanzungszyklus, die bei einigen Säugetieren wie dem Hamster von jahreszeitlichen Schwankungen der Tag-Nacht-Länge abhängen. An saisonalen Veränderungen von Körpergewicht und Verhalten ist es ebenfalls beteiligt. (Die im Wechsel der Jahreszeiten länger oder kürzer werdende Dunkelphase schlägt sich ja ebenfalls im nächtlichen Muster der Melatonin-Ausschüttung nieder.)

Das Hormon kann außerdem in Verbindung mit der Umgebungsbeleuchtung circadiane Rhythmen von Säugern synchronisieren. Dies hat man beim Menschen genutzt, um den Jet-lag nach Fernflügen mit erheblichen Zeitverschiebungen schneller zu beheben; die innere Uhr wird dann rascher auf die andere Zeitzone eingestellt. Mit einem ähnlichen Prinzip sucht man bestimmte Schlaf-Wach-Störungen zu behandeln.

Für irgendeinen anderen therapeutischen Nutzen des Hormons gibt es – so die Verlautbarung der Europäischen Pineal-Gesellschaft im März 1996 angesichts übertriebener Versprechungen – bislang keine ausreichenden wissenschaftlichen Belege. Die vor kurzem beschriebene Fähigkeit von Melatonin, als Radikalfänger zu wirken und damit potentiell gefährliche und das Altern beschleunigende Reaktionen im Organismus zu verhindern, ist erst bei enorm hohen Dosen zu beobachten. Und sein vermeintlicher Verjüngungseffekt beruht auf der – unbewiesenen – Annahme, Alterserscheinungen seien Sekundärfolgen der mit den Jahren nachlassenden Melatonin-Synthese der Zirbeldrüse.


Das Pinealorgan als drittes Auge

Anders als bei Säugern ist das Pinealorgan von wechselwarmen Wirbeltieren wie Fischen, Amphibien und Reptilien direkt lichtempfindlich: Es nimmt Licht über eigene speziell ausgebildete Zellen wahr und setzt diese Informationen in hormonelle wie auch neuronale Antworten um.

Der Verdacht, daß dies zumindest bei manchen Wirbeltierarten so sei, bestand zwar aufgrund mikroskopischer Untersuchungen schon länger; doch erst 1962 konnten Eberhard Dodt und seine Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für physiologische und klinische Forschung in Bad Nauheim mittels feiner Elektroden nachweisen, daß gewisse Zellen des Pinealorgans niederer Wirbeltiere auf Belichtung mit einer Veränderung ihrer elektrischen Aktivität antworten. Wie sich mittlerweile herausgestellt hat, lassen sich bei fast allen Fischen, Amphibien und Reptilien Belichtungspotentiale ableiten, die den elektrischen Summenpotentialen des Auges, dem Elektroretinogramm, oder auch den Potentialen von einzelnen Sinnes- oder Nervenzellen der Netzhaut ausgesprochen ähneln.

Wir haben uns in den vergangenen Jahren eingehend mit Struktur und Funktionsweise dieser direkt lichtempfindlichen Pinealorgane beschäftigt, und zwar zunächst auf zellulärer Ebene. Uns geht es besonders um Art und Zusammenspiel der einzelnen Komponenten. Fernziel ist, die Bedeutung des Organs für den Gesamtorganismus zu ergründen. Durch Untersuchung vor allem von Fischen als einer sehr ursprünglichen Gruppe wechselwarmer Wirbeltiere hoffen wir das Rätsel dieses "dritten Auges" lösen zu können.

Bei Fischen liegt das Pinealorgan als kleines Bläschen zwischen den jeweils paarigen Aufwölbungen von Endhirn und Mittelhirndach (dem primären Sehzentrum der Nicht-Säuger; Bild 4 links). Mit dem Gehirn verbindet es ein Stiel aus zahlreichen Nervenfasern. Über dem Bereich findet sich bei vielen Fischen, aber auch bei vielen Amphibien und Reptilien, ein sogenanntes Pinealfenster: eine Ausbildung des Schädels, die Licht besser durchscheinen läßt. Zwar gelangt unseren Messungen zufolge nur maximal ein Zehntel des jeweils auffallenden Lichts bis zu den sensiblen Strukturen; der Rest wird absorbiert oder reflektiert. Doch für ein Lichtsinnesorgan, dessen Arbeitsbereich – wie sich dann herausstellte – durch Hell-Dunkel-Adaptation viele Zehnerpotenzen von Lichtintensitäten überspannt, ist eine solche Verlustrate vernachlässigbar.

Eine unserer Versuchstierarten ist die aus kommerzieller Fischzucht leicht erhältliche Regenbogenforelle. Ihr höchstens zwei Millimeter großes pineales Endbläschen umfaßt verschiedene Zellen, von denen die lichtempfindlichen die größte Population bilden. Genau wie die Zapfen und Stäbchen der Augennetzhaut (die wie das Pinealorgan eine Ausstülpung des Zwischenhirns ist) haben diese Photorezeptorzellen ein Außenglied aus zahlreichen Membraneinfaltungen, die wie gestapelte Scheibchen aussehen und die Sehpigmente tragen (Bild 2). Die dichte Packung der Sehmoleküle in solch seriellen Membranschichten erhöht die Wahrscheinlichkeit, daß ein Photon auf seinem Weg durch das Außenglied aufgefangen wird. Während allerdings die Stäbchen der Netzhaut einen Stapel von bis zu 1000 Scheibchen enthalten, sind es bei den pinealen Sinneszellen nur etwa 30. Auch die Konzentration an Sehpigment ist viel geringer.

Außer den Photorezeptoren lassen sich im Pinealorgan nur wenige weitere Zelltypen nach ihrer Form unterscheiden. Hier von besonderem Interesse und zudem relativ zahlreich vertreten sind Neuronen, die mit ihren Fasern die Verbindung zum Gehirn herstellen und somit funktionell den Ganglienzellen der Netzhaut entsprechen (deren Axone bilden – wie erwähnt – den Sehnerv). Hingegen fanden wir nur sehr wenige Zwischenneuronen, die den verschiedenartigen, zwischen Seh- und Ganglienzellen eingeschalteten Zellsorten der Netzhaut vergleichbar wären.

Zur Identifizierung der einzelnen Zellpopulationen verwenden wir fluoreszenzmarkierte Antikörper, die spezifisch bestimmte Substanzen erkennen. Zum Beispiel lassen sich mit einem Antikörper gegen Serotonin, einer Vorstufe des Melatonins, die pinealen Sinneszellen sichtbar machen und mit einem anderen, der sich gegen einen Bestandteil des Zellskeletts von Fischneuronen richtet, die Nervenzellen des Organs (Bild 3).

Mit dieser Methode ließ sich auch buchstäblich vor Augen führen, daß die pinealen Photorezeptoren über alle Voraussetzungen zur direkten Steuerung der Hormonsynthese durch Licht verfügen, wie wir es aufgrund von neurophysiologischen und rein biochemischen Untersuchungen schon vermutet hatten. Sie enthielten, wie drei verschiedene Antikörper verrieten, im Außenglied die Proteinkomponente des Sehpigments und im Zellkörper ein Protein der sogenannten Sehkaskade, die das Lichtsignal in ein elektrisches umsetzt, sowie im gleichen Bereich die Vorstufe von Melatonin (Bild 1 oben).

In Kombination mit elektrophysiologischen Untersuchungen erlaubt uns die Methode, verschiedene Zelltypen des Organs und ihre Verknüpfungen untereinander zu charakterisieren und Rückschlüsse auf ihre Funktion zu ziehen. Vor allem geht es uns darum herauszufinden, wie sich das Organ an unterschiedliche Beleuchtungsverhältnisse, beispielsweise bei der Hell- und Dunkeladaptation, anpassen kann und seine hormonellen und nervösen Signale ans Gehirn steuert.


Lichtsinneszellen im Vergleich

Das elektrische Verhalten einzelner pinealer Photorezeptorzellen gegenüber Lichtreizen läßt sich mit hauchfeinen in sie eingestochenen Mikroelektroden erfassen – eine für den Experimentator diffizile Angelegenheit. Wie sich zeigte, besteht im Dunkeln zwischen Innen- und Außenseite ihrer Zellmembran die gleiche relativ geringe Potentialdifferenz wie bei Stäbchen und Zapfen der Netzhaut; bei diesen sind im Dunkeln Membrankanäle des Außenglieds geöffnet, die positiv geladene Natrium-Ionen in das dagegen negative Innere einströmen lassen. Auf Belichtung reagieren pineale Lichtrezeptoren genau wie die des Auges mit einer intensitätsabhängigen Erhöhung der Potentialdifferenz, die durch das Schließen der Natriumkanäle zustande kommen dürfte. Dies unterbricht den kontinuierlichen Dunkelstrom der Ionen und mit ihm dann die permanente Ausschüttung eines Überträgerstoffs an der Synapse zur nachgeschalteten Nervenzelle (Spektrum der Wissenschaft, September 1987, Seite 86).

Der für diese Lichtreaktion im Außenglied verantwortliche Sehfarbstoff hat nach unseren Messungen seine höchste Empfindlichkeit bei Wellenlängen um 530 Nanometer, also im grünen Spektralbereich; der Wert ist charakteristisch für ein Photopigment, dessen lichtabsorbierende Komponente sich nicht von Vitamin A1, sondern A2 ableitet (die A2-Form ist auch im Fischauge üblich). Auf das Vorhandensein weiterer Typen von pinealen Photorezeptoren mit unterschiedlichen Sehfarbstoffen lassen Antikörperfärbungen und die elektrischen Antworten nachgeschalteter Neuronen schließen. (Auf einen besonderen Typ, der für farbcodierte Antworten verantwortlich sein muß, kommen wir später zurück.)

Warum das Pinealorgan vieler wechselwarmer Wirbeltiere gleich mehrere Arten von Lichtsinneszellen enthält, darüber läßt sich nur spekulieren. Wir vermuten, daß dadurch der Arbeitsbereich des Organs über einen weiten Wellenlängenbereich ausgedehnt wird.

Trotz der vielen Gemeinsamkeiten im elektrischen Verhalten von pinealen und retinalen Photorezeptoren gibt es auch einige gravierende Unterschiede. Der wichtigste ist wohl, daß sich bei den pinealen auf einen Lichtreiz hin das Membranpotential sehr langsam und zudem lange anhaltend verändert. Sie summieren und integrieren somit über einen wesentlich längeren Zeitraum Licht, als die farbtüchtigen Zapfen oder selbst die für das Hell-Dunkel-Sehen zuständigen Stäbchen der Netzhaut es tun. Dies ist ein ideales Verhalten für ein System, das im wesentlichen als Helligkeitsdetektor die Tageslänge registriert und unbeeinflußt von schnellen Änderungen im visuellen Umfeld bleiben muß.

Die Ausgangssignale des Pinealorgans, die von seinen Ganglienzellen schließlich an mehrere Regionen des Gehirns weitergeleitet werden, sind nach unseren bisherigen Befunden nicht das Resultat bereits hochkomplexer Verrechnungsprozesse wie in der Netzhaut,, sondern spiegeln noch größtenteils die Aktivität der Photorezeptoren wider, die durch die verschiedenen nachgeschalteten Neuronen nur modifiziert wurde. Die pinealen Ganglienzellen sind spontan aktiv: Sie erzeugen von sich aus fortwährend Nervenimpulse, die über die Fasern an das Gehirn fortgeleitet werden; nur die Frequenz dieser Aktionspotentiale wird in Reaktion auf die Sinnesmeldungen variiert. Bei der Mehrheit der Ganglienzellen erwies sie sich im Dunkeln als am höchsten und verringerte sich dann proportional zur Stärke des am Pinealorgan auftreffenden Lichts, und zwar über einen weiten Intensitätsbereich, der bei den von uns untersuchten Fischen bis zu sieben Zehnerpotenzen umspannt. Solche Neuronen sind deshalb als äußerst empfindliche Helligkeitsdetektoren anzusehen, die aus den von den Photorezeptoren erfaßten Lichtinformationen jene über die Umgebungshelligkeit kontinuierlich herausziehen und an das Gehirn weiterleiten.

Außer diesen reinen Helligkeitsneuronen, die auf perzipiertes Licht jeder Wellenlänge mit einer einfachen Aktivitätsverminderung antworten, fanden wir im Pinealorgan vieler wechselwarmer Wirbeltiere einen weiteren, hochinteressanten Typ: sogenannte chromatische oder farbspezifische Nervenzellen. Trifft kurzwelliges blaues oder auch ultraviolettes Licht auf Photorezeptoren ihres Pinealorgans, so zeigen diese Ganglienzellen eine lange anhaltende Unterdrückung ihrer Spontanaktivität; auf langwelliges (grünes oder rotes) Licht reagieren sie dagegen mit einer Steigerung (und nicht mit einer Hemmung wie die Helligkeitsneuronen). Beide Mechanismen sind dabei voneinander abhängig, denn eine durch UV-Strahlung induzierte Hemmung einer solchen Zelle wird durch grünes Licht verkürzt und in eine Erregung umgewandelt und umgekehrt.

Wie die biochemische Grundlage dafür auf Rezeptorebene aussieht, ist noch unklar. Es könnten entweder zwei verschiedene Rezeptoren mit unterschiedlichen Photopigmenten (eines für den lang- und eines für den kurzwelligen Spektralbereich) vorhanden sein oder ein Typ mit einem bistabilen ultraviolett-empfindlichen Pigment, das durch Belichtung mit langwelliger Strahlung sich irgendwie regeneriert und seine Empfindlichkeit rückgewinnt. Solche bistabilen Photopigmente kennt man allerdings bislang nur bei wirbellosen Tieren.

Welche biologische Bedeutung hat ein derartiger chromatischer Mechanismus? Er eignet sich sicherlich nicht dazu, Farben zu sehen, selbst wenn er zwei verschiedene Farbpigmente nutzen würde. Wir vermuten vielmehr, daß damit die zyklischen Veränderungen in der spektralen Zusammensetzung des Lichts registriert werden, die im Verlauf eines Tages und besonders ausgeprägt in den Dämmerungsphasen, morgens und abends, auftreten. Über das jeweilige Verhältnis der erregenden langwelligen zur hemmenden kurzwelligen Komponente ließe sich, wie durch einen biologischen Schalter, das an das Gehirn weitergeleitete Ausgangssignal von Erregung auf Hemmung umstellen und umgekehrt (Bild 5). Eine solche Funktion könnte als Zeitgeber für die Steuerung von Tag-Nacht- und von saisonalen Rhythmen dienen.

Wohin gehen nun all diese Informationen im Gehirn? Unsere neuroanatomischen Untersuchungen brachten eine Überraschung, denn die pinealen Nervenfasern enden unter anderem in ähnlichen Bereichen wie Nervenbahnen, die vom Auge zu den visuellen Zentren des Gehirns ziehen (Bild 4 links). Überschneidungen gibt es vor allem im Zwischenhirn und vor dem als Tektum bezeichneten Mittelhirndach, also in der prätektalen Region. Interessanterweise enthalten einige dieser Bereiche überdies zahlreiche Bindungsstellen für das Pinealhormon Melatonin. Bislang ist allerdings völlig ungeklärt, ob in ihnen die verschiedenen eingehenden visuellen Informationen verarbeitet werden und welche funktionelle Bedeutung sie im einzelnen haben.

Die geschilderte Situation ist wohlgemerkt für wechselwarme Wirbeltiere charakteristisch. Bei Säugetieren ist die Existenz von Nervenfasern, die vom Pinealorgan ausgehend das Gehirn innervieren, nicht eindeutig geklärt. Zumindest bei der Ratte geht die direkte Verbindung kurz nach der Geburt verloren.

Hormonproduktion in Lichtsinneszellen

Eine Photorezeptorzelle im Pinealorgan wechselwarmer Wirbeltiere erzeugt nicht nur nervös weitergeleitete lichtabhängige Signale, sondern – wie erwähnt – eben auch das Hormon Melatonin. Dessen Synthese und Freisetzung werden dabei direkt von der Umgebungsbeleuchtung gesteuert.

Der einfachste Beweis dafür ist, daß diese Funktionen auch geregelt ausgeführt werden, wenn man ein Pinealorgan herausschneidet und in einem Kulturmedium hält. Die Synthese wird dabei durch Lichtreize grundsätzlich gehemmt und durch Dunkelheit angeregt (Bild 6 links). Unter einem natürlichen Hell-Dunkel-Wechsel fluktuiert im Organismus der Melatonin-Gehalt des Blutes dann entsprechend der Freisetzung des Hormons aus dem Pinealorgan. Sein Zyklus spiegelt letztlich wiederum die Veränderungen in der Aktivität der N-Acetyltransferase wider, des Schlüsselenzyms der Melatonin-Synthese. Im Grunde ist das ganz ähnlich wie bei Säugetieren, nur daß das Enzym nicht über den Umweg einer sympathischen Innervation, sondern offenbar direkt durch die licht-induzierte Sehkaskade gesteuert wird.

Während die pinealen Lichtsinneszellen der Forelle als eine Art Photometer aufgefaßt werden können, das die Umgebungsbeleuchtung mißt, integriert und sofort in eine hormonelle Reaktion umsetzt (Bild 6 rechts), wird die zyklische Melatoninfreisetzung bei anderen Fischarten wie etwa Goldfisch oder Hecht auch durch endogene Prozesse gesteu-ert. Das sieht man in Organkulturen daran, daß im mehrtägigen Dauerdunkel die Ausschüttung nicht konstant hoch bleibt, sondern im Rhythmus von ungefähr 24 Stunden schwankt (Bild 6 rechts). Dies spricht dafür, daß das Pinealorgan mancher Fischarten eine eigene innere Uhr enthalten könnte, die durch den äußeren täglichen Hell-Dunkel-Wechsel synchronisiert wird.


Resümee

Noch viel bleibt am Pinealorgan zu erforschen. Doch der Schlüssel zu seiner Funktion bei höheren Wirbeltieren liegt zweifellos in der pinealen Photorezeptorzelle niederer Wirbeltiere. Diese hat ihre verblüffende Dreifach-Funktion – Lichtrezeption, Hormonsynthese und Steuerung der Neuronenaktivität – im Laufe der stammesgeschichtlichen Entwicklung zu Säugern allmählich eingebüßt; die direkte Registrierung von Licht wurde zugunsten einer indirekten aufgegeben. Wohl verlorengegangen ist bei Säugern auch die nervöse Verbindung des Organs zum Gehirn und damit die Möglichkeit, andere Neuronen direkt zu steuern.

Angesichts der morphologischen Unterschiede im Pinealsystem ist nicht verwunderlich, daß die physiologischen Auswirkungen zwischen verschiedenen Gruppen und selbst zwischen deren Arten variieren. Noch weniger sollte überraschen, daß ein Organ, das vermutlich mit der tages- und jahreszeitlichen Regulation und Anpassung physiologischer Funktionen zu tun hat, eine Vielzahl von Prozessen beeinflussen kann – zumal es nicht der einzige Vermittler photoperiodischer Informationen ist; vielmehr arbeitet es mit anderen Systemen zusammen, beispielsweise mit den Augen und einem zentralen circadianen Rhythmusgenerator als innerer Hauptuhr, den wir bei Fischen aber noch nicht kennen. Aufgrund der unterschiedlichen Bedeutung der einzelnen Systeme bei den jeweiligen Arten lassen sich somit zelluläre und molekulare Mechanismen eines jeden Teilsystems nur durch vergleichende physiologische und anatomische Studien klären.

Literaturhinweise

- The Pineal Organ of Teleost Fishes. Von P. Ekström und H. Meissl in: Reviews in Fish Biology and Fisheries, 1997 (im Druck).

– Melatonin and the Mammalian Pineal Gland. Von J. Arendt. Chapman & Hall, 1995.

– The Pineal and Melatonin: Regulators of Circadian Function in Lower Vertebrates. Von H. Underwood in: Experientia, Band 46, Seiten 120 bis 128, 1991.

– Comparative Physiology of Pineal Photoreceptor Organs. Von H. Meissl und E. Dodt in: The Pineal Organ, herausgegeben von A. Oksche und P. Pevét, Seiten 61 bis 80. Elsevier, Amsterdam 1981.

– Photoreceptor Responses to Light in the Isolated Pineal Organ of the Trout, Salmo gairdneri. Von H. Meissl und P. Ekström in: Neuroscience, Band 25, Seiten 1071 bis 1076, 1988.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1997, Seite 58
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
7 / 1997

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 7 / 1997

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