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Das Wirbeltier-Immunsystem: Vorformen bei Wirbellosen

Die faszinierenden immunologischen Schutzmechanismen bei Menschen und anderen Säugetieren wurzeln tief im Stammbaum des Lebens. Entwickelt haben sie sich über Hunderte von Jahrmillionen auf mitunter überraschenden Wegen.

Im Dezember des Jahres 1882 unternahm ein russischer Zoologe am Strand von Messina im Nordosten Siziliens einen folgenreichen Spaziergang. Ilja Metschnikow (1845 bis 1916; Bild 1 rechts) war von Odessa am Schwarzen Meer, wo er eine Professur innegehabt hatte, für einige Jahre in dieses mediterrane Gefilde gewechselt. Bei seinen vergleichenden Studien der Embryo- und Larvalentwicklung an wirbellosen Tieren untersuchte er unter anderem den Ursprung der Verdauungsorgane bei Seesternlarven. So sammelte er unterwegs eine solche Larve auf und drückte zu Hause in das winzige, durchscheinende Gebilde einen Rosendorn (der botanisch korrekt eigentlich ein Stachel ist). Am nächsten Morgen war die Spitze mit kleinen beweglichen Zellen bedeckt, die ihm schon zuvor aufgefallen waren und nun den Fremdkörper zu verschlingen suchten (Bild 1 links). Sie umschlossen und vereinnahmten auch zur Probe in den Larvenkörper eingebrachte Karmesin-Partikel (der Weg dieses Farbstoffes aus speziellen getrockneten weiblichen Schildläusen ließ sich leicht verfolgen).

Metschnikow erkannte alsbald die Bedeutung seiner Beobachtung: Die mobilen Zellen waren dabei, den Organismus gegen das eingedrungene Etwas zu verteidigen, indem sie es in sich aufzunehmen suchten. Er nannte sie Phagocyten (Freßzellen). Man wußte zwar bereits, daß manche Zellen feste Nahrungspartikel sich einverleiben und verdauen (phagocytieren) können und daß bestimmte menschliche Zellen dies mit Bakterien oder Hefezellen tun. Das entscheidende Verdienst Metschnikows aber war, daß er die über die Nahrungsaufnahme hinausgehende Rolle der Phagocytose begriff – als einen quer durch das Tierreich verbreiteten Grundmechanismus zur Infektabwehr.

Mit dieser weitsichtigen Interpretation seiner Beobachtungen und den Erkenntnissen seiner Folgeuntersuchungen begründete der später bis zu seinem Lebensende am Pasteur-Institut in Paris tätige Wissenschaftler die Theorie der zellulären Immunabwehr. Für seine wegweisenden Arbeiten erhielt er 1908 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zusammen mit dem deutschen Chemiker und Mediziner Paul Ehrlich (1845 bis 1915), der eine wichtige Theorie zur Erklärung der zweiten – der nichtzellulären oder humoralen – Komponente der Immunabwehr entwickelt hatte.

Die Begründung der zellulären Immunologie ist nicht das einzige Verdienst Metschnikows. Sein Studienobjekt, der Seestern, gehört nämlich zum Stamm der Stachelhäuter, der – wie man heute weiß – seit mindestens 600 Millionen Jahren existiert (während die ersten überlieferten Wirbeltiere einige Dutzend Jahrmillionen jünger sind). Seesterne selbst haben sich zudem seit ihrer Entstehung praktisch kaum verändert. Der russische Zoologe war sich durchaus bewußt, daß der an jenem Dezembertag beobachtete Vorgang bereits in grauer Vorzeit nicht viel anders abgelaufen sein dürfte. Und seine Studien haben schließlich gezeigt, daß die Wurzeln der körpereigenen Abwehrsysteme aller heutigen Tierarten bis zu deren gemeinsamen Vorläufern zurückreichen.

Damit war eine weitere Disziplin geboren: die vergleichende Immunologie. Hierbei untersucht man wie in der vergleichenden Anatomie und Embryologie Organismen unterschiedlich verwandter oder entfernter Linien, darunter stammesgeschichtlich sehr alter.

Die gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen es, eine der komplexesten und bemerkenswertesten Errungenschaften der Evolution – das Immunsystem des Menschen und anderer höherer Säugetiere – aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten. Denn primitivere – oder besser einfachere – Systeme haben sich nicht zwangsläufig als schlechter erwiesen: Allein der Umstand, daß die Wirbellosen immerhin mehr als 90 Prozent aller Tierarten ausmachen, zeugt von der Effizienz ihrer körpereigenen Abwehrmechanismen. Und nicht zuletzt hat die vergleichende Immunologie auch praktische Seiten: So sind bei solchen Studien an Tieren mehrere Substanzen entdeckt worden, die mit der Immunabwehr im Zusammenhang stehen und sich für eine medizinische Anwendung beim Menschen zu eignen scheinen.

Der moderne Erkenntnisfortschritt wie auch das erweiterte methodische Arsenal haben eine fruchtbare Phase, gewissermaßen ein zweites goldenes Zeitalter der vergleichenden Immunologie eingeleitet. Großen Anteil haben die in den vergangenen Jahren entwickelten molekular- und zellbiologischen Techniken; zusammengekommen ist eine beeindruckende Fülle an wissenschaftlichen Erkenntnissen über die Abwehrsysteme ganz verschiedenartiger Organismengruppen wie etwa Seesterne, Insekten, Haie und Frösche. Nur einen Ausschnitt können wir hier präsentieren.


Selbst-Verteidigung

Die Evolution von Immunsystemen ist im Laufe mehrerer hundert Jahrmillionen verschlungene Wege gegangen. Um sie voll zu begreifen, muß man sich die Arbeitsweise solcher Systeme vergegenwärtigen. Erste und elementarste Anforderung an jedes ist, Zellen, Gewebe und Organe, die legitime Bestandteile des eigenen Körpers sind, von nicht dorthin Gehörendem zu unterscheiden – kurzum, es muß Selbst und Fremd auseinanderhalten. Zweitens hat es solche erkannten Fremdkörper – nicht selten gefährliche Bakterien oder Viren – unschädlich zu machen. Außer Nicht-Selbst kann ein Immunsystem verändertes Selbst erkennen (und gewöhnlich auch vernichten), also jene eigenen Zellen oder Gewebe, die durch Verletzungen oder Erkrankungen nicht mehr der Körpernorm entsprechen, wie etwa Krebszellen.

Die ausgefeiltesten Immunmechanismen, um Eindringlinge sowohl zu erkennen als auch zu beseitigen, finden sich nach überwiegender Meinung der Experten bei Säugern und somit auch beim Menschen. Was geschieht beispielsweise, wenn sich jemand an einer Rose sticht? In Minutenschnelle beginnt das Immunsystem sein Vernichtungswerk gegen Mikroben, die durch die Wunde eingedrungen sind. Spezielle phagocytierende weiße Blutzellen, sogenannte Makrophagen (wörtlich "große Fresser"), befinden sich entweder bereits am Ort des Geschehens oder eilen rasch herbei: Sie verschlingen die Eindringlinge und zerlegen sie; überdies sondern sie Signalproteine ab, die andere Komponenten des Immunsystems aktivieren und weitere Phagocyten alarmieren.

Diese schnelle zelluläre Reaktion wird auch als angeborene Immunität bezeichnet, da die zuständigen Zellen sofort aktiv gegen den Eindringling vorgehen können, ohne ihm jemals zuvor begegnet zu sein. Sie kommt bei allen Tieren vor und gilt als die älteste und ursprünglichste Form der Abwehr. Was Metschnikow an der Seesternlarve beobachtete war ein Beispiel dafür.

Eine weitere, allerdings nicht zelluläre Komponente der angeborenen Immunantwort ist das Komplementsystem. Mehr als 30 Proteine arbeiten im Blutplasma in einer Kaskade von hintereinandergeschalteten Reaktionen zusammen, um Eindringlinge zu erfassen und zu zerstören. Gewöhnlich reicht die angeborene Immunität aus, um eingedrungene Mikroben zu beseitigen. Falls nicht, kommt bei Wirbeltieren eine weitere Form zum Tragen: die erworbene oder auch adaptive Immunität.

Die Soldaten dieser zweiten Phalanx rekrutieren sich aus einem Heer von Spezialisten: den Lymphocyten. Diese besonderen weißen Blutkörperchen zirkulieren durch Blut- und Lymphbahnen und befinden sich normalerweise in einem Ruhezustand. Sobald eine solche Zelle aber ihr Antigen – die zu ihrem Detektor passende fremde molekulare Struktur – erkennt, wird sie aktiviert und beginnt sich zu vermehren.

Es gibt zwei Klassen von Lymphocyten, die nach ihrem Reifungsort – dem Thymus oder dem Knochenmark (englisch bone marrow) – in B- und T-Zellen unterschieden werden. Aktivierte B-Zellen geben Antikörper ab, die sich an das Antigen heften und zur Beseitigung beitragen. Im menschlichen Organismus sind gewöhnlich mehr als hundert Milliarden B-Zellen vorhanden, und jede davon produziert einen bestimmten eigenen Antikörper, der sich von denen der meisten übrigen unterscheidet (sie trägt ihn in etwas anderer Form auch als Detektor). T-Zellen erfüllen verschiedene Aufgaben. Einige beispielsweise erkennen mit ihrem Rezeptor Zellen, die fremde oder anomale molekulare Strukturen auf ihrer Oberfläche präsentieren, und töten diese; andere helfen den B-Lymphocyten, ihre Aufgabe zu erfüllen. All dies geschieht wiederum antigen-spezifisch.

Die Spezialeinheiten der erworbenen Immunität sind außerordentlich effektiv. Allerdings dauert ihre Mobilmachung Tage, weil diese Form der Immunantwort äußerst komplex ist: Passende T- oder B-Zellen müssen mit der eingedrungenen Mikrobenart in Kontakt kommen, Makrophagen zur Unterstützung eingeschaltet werden und die aktivierten Lymphocyten sich teilen, also vermehren; ferner haben alle beteiligten weißen Blutkörperchen bestimmte, die Immunantwort verstärkende Proteine herzustellen und freizusetzen, wobei B-Zellen auch noch die Produktion von abzugebenden Antikörpern anwerfen müssen.

Eine charakteristische Besonderheit und ein essentieller Bestandteil der erworbenen, spezifischen Immunität ist jedoch der Aufbau eines immunologischen Gedächtnisses, so daß sich bei neuerlichem Kontakt mit demselben Antigen die Anlaufzeit verkürzen kann. Spezielle Mechanismen auf der Ebene der Erbsubstanz DNA gewährleisten, daß Lymphocyten in ihrer Gesamtheit auf eine unglaubliche Vielfalt von Antigenen zu reagieren vermögen, obwohl jeder einzelne Lymphocyt mit seinem Rezeptor nur ein bestimmtes Antigen erkennt. Die gemeinsamen Ursprungszellen aller Lymphocyten enthalten eine Art genetischen Baukasten für die Detektoren (siehe nachstehenden Artikel). Daraus hat sich jeder reife Lymphocyt individuell eine Variante zusammengestellt. Erkennt er damit ein Antigen (etwa das einer eingedrungenen Mikrobe), beginnt er sich zu vermehren und gibt diese Variante an seine Nachkommenschaft weiter. Einige davon werden zu länger lebenden Gedächtniszellen, denen die Bauanweisung für den zum Antigen passenden Rezeptor gewissermaßen eingeprägt bleibt.

Wenn solche Zellen nun auf einen Eindringling derselben Sorte treffen, benutzen sie und ihre Nachkommenschaft diese Vorlage direkt oder in leichter Abwandlung, um rascher und wirkungsvoller zu reagieren als zuvor. (Die Abwandlung ermöglicht eine bessere Anpassung des Rezeptors an das Antigen.) Auf diesem Effekt beruht der Impfschutz; Wiederholungsimpfungen nach der ersten Impfung verstärken ihn, und Auffrischungsimpfungen bei nachlassendem Schutz stellen ihn schnell wieder her. Eine so harmlose Verletzung wie der Stich an einer Rose wird wahrscheinlich rasch von uns vergessen – von unserem Immunsystem jedoch nicht, was die Folgen anbelangt.


Alte Abwehrstrategien

Die kurze Beschreibung macht klar, daß die Abwehrreaktionen höherer Wirbeltiere wie der Säuger eine Vielzahl verschiedener Akteure beinhalten: Makrophagen und andere phagocytierende Zellen, B- und T-Lymphocyten, Antikörper und eine Schar weiterer beteiligter Proteine. Eine der zentralen Fragen der vergleichenden Immunologie lautet: Welche dieser Elemente lassen sich so oder in ähnlicher Form bei anderen, stammesgeschichtlich älteren Tiergruppen wiederfinden?

Tatsächlich sind es nicht wenige, und gewisse kommen sogar bei allen Lebewesen vor. Manche Komponenten sind im Laufe der Äonen praktisch unverändert weitergereicht worden; andere treten zwar nur bei höheren Wirbeltieren auf, zeigen jedoch bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit solchen der Abwehrsysteme von Wirbellosen. Zusammengenommen stellen die Gemeinsamkeiten und Ähnlichkeiten wohl den überzeugendsten Hinweis dar, daß sich das komplexe Immunsytem des Menschen und ande-rer Säuger im Verlauf von mehreren hundert Jahrmillionen aus ursprünglichen Funktionen älterer Lebensformen entwickelt hat.

Es ist kaum überraschend, daß es Selbst-Verteidigungssysteme schon bei einfachsten höheren Lebensformen gibt: den Urtierchen oder Einzellern, wissenschaftlich Protozoen genannt (einzellige Organismen mit einem Zellkern kamen mutmaßlich vor ungefähr 2,5 Milliarden Jahren auf und erwarben nach und nach die weitere Ausstattung, in der sie sich von Bakterien unterscheiden; Spektrum der Wissenschaft, Juni 1996, Seite 60). Bei Einzellern erfolgen Gasaustausch, Verdauung, Selbst-Verteidigung und andere physiologische Funktionen zumindest teilweise durch Phagocytose. Als Abwehrmaßnahme eingesetzt, verläuft sie kaum anders als bei den verschiedenen Freßzellen des menschlichen Körpers. Bei den meisten Vielzellern flottieren solche mobilen Zellen durch ein Kreislaufsystem oder durch eine flüssigkeitsgefüllte echte Leibeshöhle, das Coelom (letzteres ist beim Seestern der Fall). Bei Vielzellern, die über kein Coelom und damit auch nicht über Blutgefäße verfügen (diese gehen aus der Auskleidung der echten Leibeshöhle hervor), durchstöbern die wandernden Phagocyten das Gewebe und die von ihm umgebenen Räume (Schwämme sind hierfür ein Beispiel).

Ein weiterer fundamentaler Aspekt der Immunabwehr – die Fähigkeit, zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unterscheiden – muß ebenfalls bis in die Ära der Einzeller zurückreichen. Manche Protozoen bilden Kolonien aus vielen individuellen Zellen; deren Zusammenhalt setzt gegenseitiges Erkennen voraus. Da eigentlich weder ein koloniales Zusammenleben noch eine sexuelle Fortpflanzung (die bereits bei einigen Urtierchen existiert) ohne ein Unterscheidungsvermögen für Selbst und Nicht-Selbst denkbar ist, verfügen Protozoen höchstwahrscheinlich über diese Fähigkeit.

Nachgewiesen ist sie bei Schwämmen, die als die ältesten und einfachsten heutigen vielzelligen Tiere gelten: Ihre Zellen attackieren Transplantate von anderen, nichtverwandten Artgenossen. (In der Natur passiert etwas ähnliches, wenn die Larve eines Schwammes sich zu dicht an einem anderen Individuum ansiedelt.) Diese Abstoßungsreaktion ist jedoch nicht mit der bei Wirbeltieren identisch. Letztere wehren nämlich aufgrund ihres immunologischen Gedächtnisses ein zweites Transplantat vom selben Spender (sofern es inkompatibel ist) rascher ab als das erste. Bei Schwämmen sowie bei Quallen (sie gehören zu den Hohltieren, gewissermaßen dem nächsthöheren Stamm) hingegen verläuft die zweite Abstoßung nicht schneller als die erste. Offenbar fehlt ihnen die Gedächtniskomponente der Immunreaktion, ein Eckpfeiler des Wirbeltiersystems. Nach Experimenten an höher entwickelten Wirbellosen, darunter Stachelhäutern und Ringelwürmern, geht sie wohl auch diesen Gruppen ab (zumindest gibt es keine langanhaltende Form).

Ferner lassen Wirbellose zwei weitere Komponenten der Wirbeltier-Immunabwehr vermissen: Komplement und Lymphocyten (Bild 2). Doch für beides gibt es offenbar Ersatz. So nutzen Tiere aus mehreren Stämmen – darunter verschiedene Insekten und Krebse (beide gehören zum Stamm der Gliederfüßer) sowie diverse Würmer – anstelle des Komplementsystems eine analoge Kaskade enzymatischer Reaktionen: das Pro-Phenol-Oxidase-System. Am Ende dieser Reaktionskette wird die inaktive Vorstufe in das Enzym Phenol-Oxidase überführt, das am Einkapseln von Fremdkörpern mit Melanin beteiligt ist (ebenso am Aushärten des zunächst weichen Panzers frisch gehäuteter Gliederfüßer). Wie Kenneth Söderhall von der Universität Uppsala in Schweden und Valerie J. Smith vom Gatty-Meereslaboratorium in Schottland zeigen konnten, dient dieses System noch anderen Zwecken, beispielsweise der Blutgerinnung und dem Abtöten von Mikroorganismen.

Wirbellose verfügen zwar weder über Lymphocyten noch über Antikörper (als die zelluläre beziehungsweise die sogenannte humorale – wörtlich: flüssige – Komponente der spezifischen Immunabwehr), wohl aber über Mechanismen, die Vorformen hiervon zu sein scheinen. Gefunden hat man lymphocytenähnliche Zellen beispielsweise bei Regenwürmern (sie gehören zum Stamm der Ringelwürmer), einer Gruppe mit einem phylogenetischen Alter von wohl etwa 500 Millionen Jahren. Lymphocytenartige Zellen gibt es zudem bei den Manteltieren, die wie die Wirbeltiere zu den Chordatieren gehören (Bild 2).

Aber was vielleicht noch wichtiger ist: Alle Wirbellosen verfügen über Lektine, die offenbar ganz ähnlich wie Antikörper wirken und möglicherweise deren Vorläufer sind. Die Moleküle dieser großen Gruppe von Proteinen – zunächst in Pflanzen und auch in Bakterien entdeckt – können sich gezielt an jeweils bestimmte Zuckerreste in Seitenketten von Glykoproteinen und -lipiden binden, mit denen beispielsweise die Zellmembran bestückt ist (griechisch glykys bedeutet süß). Gibt man das passende Lektin zu freien Zellen, so vernetzt es sie miteinander: Die Zellen verklumpen. Lektine müssen eine ganz frühe Errungenschaft des Lebens sein, da sie im gesamten Tier- und Pflanzenreich und selbst bei Bakterien vorkommen.

Ihre Funktion bei Immunreaktionen ist nicht genau bekannt. Offenbar tragen sie zur Feind-Markierung – zur sogenannten Opsonisierung – von eingedrungenen Organismen bei, deren Oberfläche wahrscheinlich mit verschiedenartigen Zuckerresten bestückt ist. Denn aus Regenwürmern, Schnecken, Muscheln und praktisch allen anderen Wirbellosen hat man Lektine isoliert, die bei der Ummantelung von Fremdkörpern mitwirken und dadurch deren Phagocytose fördern.

Bei jedem Tierstamm gibt es zahlreiche Lektine, die sich in der Art der von ihnen spezifisch erkannten Zuckerstruktur unterscheiden. Solche aus der Schmeißfliege Sarcophaga peregrina und aus Seeigeln sind verwandt mit den Collectinen, benannt nach dem kennzeichnenden Aufbau der Moleküle aus einem kollagenähnlichen und einem lektintypischen Teil (englisch collagen und lectin). Diese Familie von Wirbeltierproteinen hat im menschlichen Körper wichtige Aufgaben im Bereich der angeborenen Immunität: Auch sie heften sich an Mikroorganismen, so daß diese leichter von Phagocyten, von aktivierenden Immunzellen oder vom Komplementsystem erkannt werden.

Bei Wirbellosen gibt es zwar keine richtigen Antikörper, aber sehr wohl strukturell und sogar funktionell ähnliche Moleküle. Antikörper, auch als Immunglobuline (Ig) bezeichnet, gehören zu einer sehr großen und sehr alten Proteingruppe: der Immunglobulin-Superfamilie. Die Mitglieder enthalten alle einen Abschnitt (oder mehrere) mit einer charakteristischen Faltstruktur: die Ig-Domäne. Proteine mit solchen Domänen erfüllen verschiedene Funktionen, doch im allgemeinen sind sie an der Erkennung eigener und fremder Moleküle beteiligt, insbesondere auf Zelloberflächen. Die Ig-Domäne entstand wahrscheinlich während der frühen Evolution vielzelliger Tiere, als es für spezialisierte Zellen von Verbänden notwendig wurde, einander zu erkennen, um am richtigen Platz zu sein. (Zelladhäsionsmoleküle sind ebenfalls Mitglied der Superfamilie.) Die Domäne könnte ursprünglich ein eigenständiges Molekül gewesen sein, das bestimmte Muster zur Identifikation körpereigener Strukturen registrierte. In der weiteren Entwicklung ist aus ihm dann ein Element hervorgegangen, das auch Antigene zu erkennen vermochte, womit der Weg zu den eigentlichen Immunglobulinen gebahnt war. (Bei der Evolution zu größeren Proteinen werden auf genetischer Ebene oft Abschnitte vervielfacht, abgewandelt und mit anderen verknüpft.)

Ein Beispiel für ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie bei Wirbellosen ist das Hämolin aus der Blut-Körperflüssigkeit (Hämolymphe) von Nachtfaltern. Es heftet sich an die Oberfläche von Mikroben und wirkt an deren Beseitigung mit. Weitere Mitglieder hat man bei mehreren Wirbellosen (Heuschrecken und Fliegen) entdeckt, außerdem bei niederen Wirbeltieren. Diese Befunde deuten darauf hin, daß die auf Antikörpern basierenden Immunreaktionen der Wirbeltiere ihre Wurzeln in Abwehrmechanismen der Wirbellosen haben.


Frühformen der Immunregulation

Anscheinend sind auch zahlreiche Kontrollsignale zur Steuerung der Abwehrmechanismen evolutiv konserviert worden. In unseren eigenen Forschungsarbeiten versuchen wir seit neuerem vor allem, aus Wirbellosen Moleküle zu isolieren, die den Cytokinen der Wirbeltiere ähneln. Diese Proteine werden von verschiedenen aktivierten Immunzellen (wie auch von den übrigen Körperzellen) bei Bedarf freigesetzt und wirken auf andere Abwehrzellen (teils auch auf die produzierenden Zellen selbst) stimulierend oder hemmend. Überdies beeinflussen sie hormonartig zahlreiche Organsysteme. Zu den Cytokinen gehören die Interferone, die Interleukine (wie IL-1 und IL-6) und der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF). Diese Moleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation sämtlicher Bereiche des Wirbeltier-Immunsystems.

Aus mehreren Gründen erwarteten wir, in Wirbellosen IL-1 oder ein ihm ähnliches Vorläufer-Cytokin zu finden. Erstens reguliert das Molekül einige der ursprünglichsten Abwehrmechanismen von Wirbeltieren. Zweitens sind sowohl seine Struktur als auch seine immunologische Funktion bei vielen verschiedenen Wirbeltieren ähnlich, was darauf hindeutet, daß all diese IL-1-Formen von einem gemeinsamen Vorläufer abstammen. Und schließlich wird IL-1 von Makrophagen produziert, einem Zelltyp, der quer durch das Tierreich verbreitet ist – beim Seestern zum Beispiel entsprechen die Coelomocyten weißen Blutkörperchen, insbesondere Makrophagen.

Als erstes konnten wir aus der Coelomflüssigkeit des atlantischen Seesterns Asterias forbesi ein Protein isolieren, das sich in vieler Hinsicht wie IL-1 verhält: Seine physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften sind dieselben; es stimuliert jene Wirbeltierzellen, die sonst auf IL-1 ansprechen, und es wird von Antikörpern gegen menschliches IL-1 ebenfalls erkannt.

In der Folge haben wir bei vielen Wirbellosen Moleküle gefunden, die mit den Cytokinen der Wirbeltiere verwandt sind. So enthalten Würmer und Manteltiere (wie erwähnt ein Unterstamm der Chordatiere) Substanzen ähnlich IL-1 und TNF. Und bei einer amerikanischen Falterart (dem Tabakschwärmer, Manduca sexta) entdeckte einer von uns (Beck) Moleküle ähnlich IL-1 und IL-6. Somit gibt es bei Wirbellosen Gegenstücke zu drei wichtigen Wirbeltier-Cytokinen.

Und sie scheinen auch ähnliche Aufgaben zu erfüllen (Bild 3). Beim Seestern produzieren, wie wir feststellten, Coelomocyten IL-1. Wie sich aus gemeinsamen Experimenten mit Edwin L. Cooper von der Universität von Kalifornien in Los Angeles und mit David A. Raftos, jetzt an der Universität Sydney (Australien), ergab, regt es diese Zellen an, Fremdkörper zu verschlingen und zu vernichten. Offenbar lenken Cytokine von Wirbellosen deren Immunreaktionen großenteils in derselben Weise, wie wir es von ihren Wirbeltier-Pendants im Zusammenhang mit unspezifischen angeborenen Abwehrreaktionen kennen.


Antibiotische Wirkstoffe

Eine Schlüsselrolle in der Abwehr spielen bei Wirbellosen verschiedene antibakteriell wirksame Proteine und Peptide (diese bestehen aus einer viel kürzeren Aminosäurekette). Das erste aus Wirbellosen isolierte antibakterielle Protein, zugleich das mit der größten Verbreitung, war das Lysozym. Entdeckt hatte Alexander Fleming (1891 bis 1955) es 1922 im Nasenschleim eines Patienten. Es schien Bakterien regelrecht aufzulösen, zu lysieren. Auch andere Körpersekrete wie Speichel und Tränenflüssigkeit enthielten das Enzym.

Beim Menschen ist es immer vorhanden. Insekten hingegen produzieren ihr Lysozym erst bei einsetzender Infektion oder wenn man sie experimentell Proteinen aussetzt, die Bestandteile bakterieller Zellwände sind. (Pflanzen haben übrigens ebenfalls Lysozym, und manche Bakterienviren lösen mit seiner Hilfe ihr Wirtsbakterium auf, wenn es seine Schuldigkeit getan hat.)

Eine Forschergruppe an der Universität Stockholm unter Führung von Hans G. Boman entdeckte 1979 in einem Falter, dem Pfauenspinner Hyalophora cecropia, eine Klasse von ebenfalls induzierbaren Peptiden, die sie Cecropine tauften. Diese Moleküle bilden in der Membran Kanäle. Sie können in Konzentrationen, die für tierische Zellen unschädlich sind, Bakterien durchlöchern, so daß diese platzen. Kürzlich hat man aus dem oberen Teil des Schweinedarms fünf verschiedene mit den Cecropinen verwandte Moleküle isoliert, die dort an der Regulation der Bakterienflora mitwirken. Ihre mögliche Anwendung bei Menschen als antibakterielle Wirkstoffe wird derzeit erforscht.

Jules A. Hoffmann und seine Kollegen an der Straßburger Forschungseinheit des französischen Nationalzentrums für wissenschaftliche Forschung untersuchen bei Insekten eine weitere Gruppe antibakterieller Peptide: die Defensine. Sie ließen sich aus Vertretern mehrerer Insektenordnungen isolieren und scheinen die häufigste Gruppe induzierbarer Peptide mit antibakterieller Wirkung zu sein. Wie Cecropine sind auch Defensine relativ kleine Moleküle. Ihr genauer Wirkmechanismus ist derzeit noch offen, aber sie scheinen in sehr geringer Konzentration die Durchlässigkeit der Membran vor allem bei einer der beiden Hauptgruppen von Bakterien zu erhöhen. Säugetiere einschließlich des Menschen verfügen ebenfalls über Defensine, die bis auf ihre geringe Größe aber mit denen der Insekten relativ wenig gemein haben. Insgesamt lassen diese Befunde darauf schließen, daß kleine antibakterielle Peptide fundamentaler Bestandteil der schnell errichteten vorderen Frontlinie tierischer Abwehrmechanismen sind.

Mit eigenen Sorten solcher Peptide warten nämlich auch Nicht-Säuger unter den Wirbeltieren auf. Im Jahr 1987 fragte sich Michael Zasloff, damals an den Nationalen Gesundheitsinstituten der USA in Bethesda (Maryland), warum die als Labortiere vielgenutzten afrikanischen Krallenfrösche nach unsterilen chirurgischen Eingriffen weder Antibiotika noch sonstige Behandlungen benötigen; die Wunden heilen ohne weiteres ab, obwohl das Wasser der Becken durch die Ausscheidungen der Tiere voller Bakterien ist. Er begann, nach der Ursache für diese außergewöhnliche Widerstandskraft zu suchen, und stieß schließlich in der Froschhaut auf zwei Peptide, die er Magainin 1 und 2 nannte (nach dem hebräischen Wort für Schutzschild). Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen Bakterien, Pilze und Protozoen. Monoklonale Antikörper gegen Magainin binden sich auch an Zellen menschlicher Epithelgewebe, etwa der Haut oder der Darmwand. Dies legt nahe, daß der menschliche Körper ähnliche Moleküle an vorderster Linie zur Abwehr von Krankheitserregern einsetzt.


Ein Vermächtnis

Die Tatsache, daß man Peptid-Antibiotika wie die Cecropine (nebst weiteren Abwehrstrategien) zuerst bei Wirbellosen entdeckt hat, sollte Anstoß dazu sein, auch ausgefallenere Schutzmechanismen genauer zu untersuchen, die sozusagen in den Niederungen der immunologischen Forschung bislang unbeachtet blieben. Niemand weiß, wie viele potentiell lebensrettende Substanzen es noch zu entdecken gibt.

Es ist verwunderlich, daß Abwehrsysteme von Wirbellosen so wenig Beachtung finden, zumal sich die Forschung auf diesem Gebiet in vieler Hinsicht auszahlt. Neue und vielgestaltige Funktionen wurden entdeckt, die sich für alle tierischen Lebensformen als charakteristisch erwiesen; und aus Organismen stammesgeschichtlich alter Entwicklungslinien lernen wir auch etwas über jene auf jungen Seitenästen. Letztlich werden sich die Immunreaktionen der Wirbeltiere in ihrer ganzen Komplexität nur erfassen und verstehen lassen, wenn man einfachere Systeme analysiert, wie die Wirbellosen sie haben. Solche Forschungen verschaffen mit Sicherheit weitreichende Einblicke – nicht nur in die evolutionäre Basis, sondern auch in das uns unmittelbarer berührende Problem menschlicher Gesundheit wie Krankheit. In diesen wie weiteren forscherischen Unternehmungen offenbart sich das allgegenwärtige Vermächtnis Metschnikows.

Literaturhinweise

- Primitive Cytokines: Harbingers of Vertebrate Defense. Von G. Beck und G. S. Habicht in: Immunology Today, Band 13, Heft 3, Seiten 180 bis 183, Juni 1991.

– Insect Defensins: Inducible Antibacterial Peptides. Von Jules A. Hoffman und C. Hetru in: Immunology Today, Band 13, Heft 10, Seiten 411 bis 415, Oktober 1992.

– Primordial Immunity: Foundations for the Vertebrate Immune System. Herausgegeben von G. Beck, E. L. Cooper, G. S. Habicht und J. J. Marchalonis. Sonderausgabe von: Annals of the New York Academy of Sciences, Band 712, 31. März 1994.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1997, Seite 30
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
1 / 1997

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 1 / 1997

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