Ein sensationeller medizinischer Befund brachte die Designer-Östrogene gerade im letzten Jahr neu ins Gespräch: Eine dieser synthetischen Verbindungen, das bewährte Krebsmedikament Tamoxifen, kann das Risiko für Brustkrebs erheblich mindern. Dies ergab eine Großstudie mit Frauen, die aus verschiedenen Gründen besonders gefährdet waren, an einem Mammakarzinom zu erkranken – wie Frauen in den Dreißigern mit hoher erblicher Vorbelastung. Bisher kannten Pharmakologen keinen Wirkstoff, der vergleichbares leistet: die Entstehung von primären bösartigen Brusttumoren bei einem beträchtlichen Prozentsatz dieses Personenkreises abzuwenden.

Tamoxifen gehört zu einer Substanzgruppe, die im Idealfall die Vorteile von natürlichem Östrogen im weiblichen Organismus aufweist, dessen Nachteile aber unterbindet. Genauer heißen solche Designer-Östrogene "selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren", abgekürzt SERMs (das "E" steht für englisch: estrogen). Sie wirken in zwei Richtungen selektiv: auf die Zellen mancher Gewebe wie das Hormon selbst, auf die anderer Organe aber gerade wie Östrogen-Blocker.

Wenig später erregte in diesem Zusammenhang ein weiteres Mittel aus der Gruppe der SERMs die Aufmerksamkeit von Ärzten und Patientinnen: Raloxifen, das Frauen zur Verhinderung von Osteoporose erhalten, einem altersbedingten Abbau von Knochensubstanz, der für Knochenbrüche besonders anfällig macht. Auch dieser Wirkstoff scheint sich zur Brustkrebsprävention zu eignen, wie eine noch nicht abgeschlossene Untersuchung ergab. Diesmal gingen in die Erhebung Frauen nach den Wechseljahren ein, die, von ihrem höheren Alter abgesehen, keine offenkundigen Risikofaktoren für ein Mammakarzinom aufwiesen.

Das Designer-Östrogen Raloxifen – oder auch andere SERMs, die zur Zeit entwickelt werden – könnte sich nach ersten Indizien gleichzeitig als segensreich gegen weitere Krankheitsbilder erweisen, von denen Frauen verstärkt nach der Menopause betroffen sind. Dazu zählen etwa Krebs der Gebärmutterschleimhaut (des Gebärmutterkörpers) oder Arteriosklerose der Herzkranzgefäße. Koronarerkrankungen sind in den Industrieländern heute auch bei Frauen die führende Todesursache. Bösartige Tumoren der Brust und der Gebärmutter gehören bei ihnen zu den häufigsten Krebstodesursachen.

Wenn die SERMs die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen, dann werden sie im nächsten Jahrhundert dabei helfen, die Gesundheit von Frauen insgesamt deutlich zu heben. Ich beschäftige mich als Wissenschaftler inzwischen seit fast dreißig Jahren mit den Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Substanzen. So berate ich auch Kliniker, die diese Medikamente am Menschen testen. Ich kenne daher die wechselvolle Geschichte der selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren, die genaugenommen vor vierzig Jahren begann: mit der Entdeckung von Tamoxifen. Zuerst sollte ich aber kurz auf die Rolle von Östrogen – oder besser Östrogenen – im Körper eingehen und erläutern, weshalb Wirkstoffe so interessant sind, die selektiv Funktionen dieser Hormongruppe imitieren oder aber hemmen.

Natürliches Östrogen ist ein zwiespältiges Hormon: einerseits unverzichtbar für wesentliche Aufgaben des Organismus der Frau, andererseits unter Umständen für ihn verheerend. Seine augenfälligste Funktion besteht darin, den weiblichen Körper auf Fortpflanzung zu programmieren, insbesondere dafür zu sorgen, daß Brust und Gebärmutter sich ausbilden und bestimmte Gehirnstrukturen entsprechend angelegt werden.

Daneben beeinflußt das Hormon auch andere Organe und hebt so die Gesundheit der Frau insgesamt. Dies haben Wissenschaftler in den letzten zwanzig Jahren herausgefunden. Zum Beispiel wirkt Östrogen auf Gehirnzentren, die die Körpertemperatur regulieren. Auch hält es die Vaginalschleimhaut dick und sekretionsfähig. Und vor allem schützt es das Herz, hauptsächlich indem es arteriosklerotischen Ablagerungen an den Wänden der Herzkranzgefäße entgegenwirkt. Denn die Leber bildet unter dem Einfluß von Östrogen weniger des Arteriosklerose fördernden "leichten" (LDL oder low density lipoprotein) Cholesterins und mehr der schützenden "schweren" (HDL oder high density lipoprotein) Variante. Außerdem erhält natürliches Östrogen die Knochensubstanz, weil es ein Gleichgewicht zwischen deren Auf- und Abbau herstellt. Nach jüngsten Befunden könnte dieses Hormon sogar die Gedächtnisfunktionen stützen, vielleicht auch die Alzheimersche Krankheit hinauszögern oder abschwächen, bei der Gehirngewebe degeneriert.

Was es bedeutet, wenn Östrogen fehlt, erfahren Frauen meist besonders deutlich in und nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke ihre Hormonproduktion einstellen. Um das fünfzigste Lebensjahr leiden viele an Hitzewallungen und nächtlichen Schweißausbrüchen, nicht selten über mehrere Jahre. Zugleich steigt nun der LDL-Cholesterinspiegel im Blut, was zusammen mit anderen Veränderungen im Herz-Kreislaufsystem das Risiko für Arteriosklerose und Herzinfarkt erhöht. Auch Knochensubstanz baut sich nun schneller ab als vorher; allerdings beginnt sich die Knochendichte bei der Frau bereits mit Ende Dreißig langsam zu verringern. Im Alter kann sich dies in einer Neigung zu Frakturen und zu Verformungen besonders an der Wirbelsäule äußern.

Auch die Schattenseiten des Östrogens treten nach der Menopause deutlicher in Erscheinung. Meist erst in der zweiten Lebenshälfte wirkt sich sein Potential aus, Brustkrebs und bösartige Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut zu fördern. Zwar läßt das Hormon selbst Zellen wahrscheinlich nicht entarten. Doch es regt das Wachstum von Zellen an, bei denen die ersten Schritte für genetische Veränderungen in Richtung unkontrollierte Vermehrung bereits stattgefunden haben. Je länger und stärker Frauen ihrem eigenen Östrogen ausgesetzt sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, in fortgeschrittenem Alter an diesen Krebsformen zu erkranken. Bei weitem am häufigsten von beidem tritt Brustkrebs auf – im Alter zwischen 60 und 79 Jahren immerhin bei jeder fünfzehnten Frau.

Oft verschreiben Ärzte Patientinnen im Klimakterium und auch nach der Menopause gegen die Symptome des Hormonmangels natürliche oder synthetische Östrogen-Ersatzpräparate. Die Behandlung lindert die Hitzewallungen, und bei langfristiger Einnahme schützt sie vor Osteoporose. Sie scheint außerdem das Herzinfarktrisiko zu senken; prospektive Studien fehlen hierzu jedoch noch.

Die Kehrseite ist nur, daß unter der Hormonersatztherapie vermutlich der krebsfördernde Einfluß auf Brust und Gebärmutterschleimhaut wächst. Manche Frauen macht die Behandlung zudem anfällig für unter Umständen lebensbedrohliche Venen-Thrombosen. Dem erhöhten Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs läßt sich mit einer synthetischen Form des natürlichen "Schwangerschaftshormons" Progesteron begegnen, wobei die Präparate einer Antibabypille ähneln. Dann stößt die Schleimhaut monatlich ihre äußeren Schichten ab und mit ihnen entartete Zellen. Gern nehmen ältere Frauen die neuerlichen Regelblutungen allerdings nicht in Kauf. Und vor Brustkrebs und Venenthrombosen schützen solche Präparate nicht.

Deswegen setzen wir unsere Hoffnungen auf die SERMs. Wir möchten diese Designer-Östrogene so maßschneidern, daß sie Herz und Knochen schützen, ohne zugleich Krebsrisiken zu erhöhen. Sie sollten darum idealerweise im Skelett und in den Gefäßen ähnlich wie ein Östrogen agieren, in Brust und Gebärmutter dagegen wie ein Anti-Östrogen, also ein Östrogen-Blocker – kurz, die Hauptvorteile des natürlichen Hormons in sich vereinen und seine Hauptnachteile unterbinden. SERMs können jedoch Hitzewallungen verstärken. Deswegen eignen sich solche Präparate vorwiegend für Frauen, bei denen die Wechseljahresbeschwerden bereits abgeklungen sind.

Ich sollte hier erwähnen, daß auch körperliche Aktivität und eine gesunde, calciumreiche Ernährung gegen Osteoporose und Arteriosklerose helfen – ohne zusätzliche vorbeugende Medikamente. Manche Wissenschaftler sind sogar davon überzeugt, daß dies auch den erwähnten Krebserkrankungen vorbeugt. Wir müssen allerdings erst noch gründlich untersuchen, wie gut sich eine gesunde Lebensführung allein verglichen mit der medikamentösen Prophylaxe bewährt.

Als Wissenschaftler vor 40 Jahren auf Tamoxifen stießen, ahnte niemand, daß Designer-Östrogene einmal wegen ihres breiten präventiven Potentials viel Aufsehen erregen würden. Die Experten konnten sich damals gar nicht vorstellen, daß dieselbe Substanz im einen Gewebe östrogenartig und im anderen anti-östrogen wirken kann. Tamoxifen, das heute bekannteste SERM, hielten sie schlicht für ein Anti-Östrogen: Sie beabsichtigten, es als Kontrazeptivum einzusetzen. Von irgendwelchen vorbeugenden oder therapeutischen Wirkungen bei Krankheiten war anfangs nicht die Rede. Daß Tamoxifen als Empfängnisverhütungsmittel enttäuschte, stellte nur den ersten so mancher Rückschläge dar – die sich später in wichtige Einsichten über die Einsatzmöglichkeiten von Designer-Östrogenen verkehren sollten, Anwendungen, die neu und grundlegender waren.



Als "Pille danach" durchgefallen



Doch zurück zu den Anfängen. Die anti-östrogene Wirkung von Tamoxifen erkannten Dora N. Richardson, Michael J. K. Harper und Arthur L. Walpole von der in England ansässigen Firma ICI Pharmaceuticals (heute Zeneca) in den frühen sechziger Jahren: Die Substanz verhinderte, daß der Uterus von Rattenweibchen trotz Östrogen wuchs. In der Ära der Parole "make love, not war" blühte der Umsatz von Antibabypillen auf. Würde Tamoxifen, indem es die wachstumsfördernde Wirkung von Östrogen in der Gebärmutter unterband, eine Schwangerschaft abblocken können, gewissermaßen als praktische "Pille danach"? Diese Hoffnung erfüllte die Substanz nicht. Im Gegenteil: sie verbesserte sogar die Empfänglichkeit von Frauen, die schwer schwanger wurden. Was sollte die Firma mit dem wirkungslosen Verhütungsmittel anfangen? Walpole gab den Anstoß für die weitere Entwicklung. Er sah in den bisherigen Erkenntnissen gewisse Anhaltspunkte, daß Tamoxifen sich für eine neuartige Brustkrebstherapie eignen könnte, und ermutigte andere Wissenschaftler nachzuhaken. Ich lernte Walpole 1967 als Werksstudent bei ICI kennen. 1972 war er dann Hauptgutachter meiner Dissertation über die Wirkungsweise von Anti-Östrogenen.

Auf die Idee, Tamoxifen als Krebsmedikament zu prüfen, kam Walpole aufgrund der damals zunehmenden Einsichten zur Rolle von Östrogen bei der Entwicklung von Brustkrebs. Schon seit Jahrzehnten war bekannt, daß das Hormon irgendwie das Wachstum solcher Tumoren fördert. So hatten Ärzte bereits um die Jahrhundertwende festgestellt, daß sich bei etwa einem Drittel der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs nach Entfernung der Eierstöcke Tumoren teilweise zurückbilden, wenn die Hauptquelle für Östrogen im weiblichen Organismus fehlt.

Daraus folgerte 1936 der brilliante französische Wissenschaftler Antoine Lacassagne, ein Medikament, das dem Östrogen entgegenwirke, müßte eigentlich auch vor Brustkrebs schützen. Damals waren jedoch weder Anti-Östrogene als Medikamente vorhanden noch wußten die Forscher, an welchen molekularen Strukturen im Gewebe ein potentieller Wirkstoff anzugreifen hätte, ganz zu schweigen von den molekularen Wechselwirkungen, über die Östrogen das Tumorwachstum in der Brustdrüse anregt. Es war ja nicht einmal bekannt, wie das Hormon die Reifung der weiblichen Fortpflanzungsorgane einleitet.

Dies änderte sich erst Ende der fünfziger Jahre, als Elwood V. Jensen und Herbert I. Jacobson von der Universität Chicago (Illinois) erkannten, wie Östrogen das Verhalten bestimmter Zellen verändert. In den betreffenden Geweben mußte ein Rezeptor für das Hormon existieren, also ein Molekül, welches nur dort entsteht und an das Östrogen andockt. Etwa fünf Jahre später konnten Jack Gorski und seine Mitarbeiter an der Universität von Illinois einen Östrogen-Rezeptor aus Gebärmutterzellen von Ratten isolieren. Die beladenen Rezeptoren aktivieren Gene in der Zelle, manipulieren also deren Verhalten. Dies hatten beide Arbeitsgruppen richtig vorausgesagt. Östrogen zum Beispiel bewirkt im Brustgewebe und in der Gebärmutterschleimhaut Zellteilung.

Jensen vollzog auch schon den entscheidenden gedanklichen Sprung, der später zur Entwicklung von Tamoxifen als Krebsmedikament führte. Wenn ein bösartiger Brusttumor nach Entfernen der Eierstöcke in manchen Fällen kleiner wurde, so überlegte er, mußten die Krebszellen der betreffenden Patientinnen reich an Östrogen-Rezeptoren sein. In Krebswucherungen, die nicht auf das Entfernen der Ovarien ansprachen, besaßen die Zellen vermutlich keine oder wenig Östrogen-Rezeptoren und benötigten das Hormon auch nicht zur Vermehrung. Der Hormonentzug konnte dann nicht viel bringen.

Jensens Konzept regte die Mediziner dazu an, den Rezeptorstatus der Brustkrebs-Patientinnen zu berücksichtigen. Daß das Anti-Östrogen Tamoxifen sich bei geeignetem Status womöglich therapeutisch einsetzen ließe – diese Idee kam in den siebziger Jahren auf. Es könnte anstelle des im Körper produzierten Östrogens an die Rezeptoren im Tumor andocken, sie abschirmen und damit dessen wachstumsfördernde Wirkung unterbinden. Ein Teil der Patientinnen müßte sich dann keiner Eierstockoperation mehr unterziehen.

Die meisten Kliniker standen dieser Idee damals allerdings skeptisch gegenüber. Sie setzten lieber auf Chemotherapien, wobei der Körper mit einem Zellgift überschwemmt wird, das insbesondere versprengte Krebszellen abtöten soll, aber auch vielen gesunden Zellen sehr zusetzt.

Trotz dieser Vorbehalte machte ich mich nach meiner Promotion daran, die Eignung von Tamoxifen bei Brustkrebs zu prüfen. Die Ergebnisse waren vielversprechend. Zum einen konnte ich zeigen, daß der Stoff eine Östrogenwirkung deswegen unterbindet, weil er sich anstelle des natürlichen Hormons an dessen Rezeptoren anlagert. Zum anderen erreichte ich, daß Milchdrüsentumoren von Ratten schrumpften, deren Zellen Östrogen-Rezeptoren trugen, wenn ich den Tieren Tamoxifen verabreichte. Auch verhinderte die Substanz, daß karzinogene Stoffe, die wir damals kannten, bei Ratten neue Tumoren erzeugten.

Diese Studien an der Worcester Foundation for Experimental Biology in Massachusetts schloß ich bereits 1974 ab. Doch die Zeit war noch nicht reif für das Konzept der medikamentösen Brustkrebsprävention. Noch mindestens weitere zehn Jahre sollte es dauern, bis die Forscher überhaupt solche Studien am Menschen konzipierten.

Wir – wie auch Kollegen verschiedener anderer Universitäten – ließen uns jedoch nicht entmutigen. Unsere weiteren Experimente bildeten die Grundlage für die vielfältigen späteren klinischen Studien mit Tamoxifen. Wir erkannten, daß Tamoxifen im Körper zu verschiedenen Derivaten – Metaboliten – umgewandelt wird. Manche davon werden heute in veränderter Form als Medikamente getestet. Eine dieser Versionen ist Raloxifen.

Damals prüften andere Arbeitsgruppen Tamoxifen auch als therapeutischen Wirkstoff bei Brustkrebs. In den frühen siebziger Jahren hatten zwei kleinere Studien an Frauen in weit fortgeschrittenem Krankheitsstadium ergeben, daß sich bei etwa einem Drittel die Karzinome und ihre Tochtergeschwülste unter Tamoxifen vorübergehend zurückbildeten. Außerdem waren die Nebenwirkungen dieser Behandlung viel geringer als bei einer Chemotherapie. Daraufhin ließ Großbritannien Tamoxifen 1973 als Medikament zu, Deutschland 1976, damals zunächst zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs. In den USA kam die Zulassung für diese Indikation erst 1978.

Ein fortgeschrittener Krebs ist kaum wirklich heilbar. Wenn Tamoxifen selbst in solch einem Stadium Tumorrückbildungen veranlaßt, so unsere Überlegung, würde es vielleicht in früheren Stadien dauerhaftere Wirkung zeigen. Man müßte das Mittel an Patientinnen erproben, deren Krebs noch nicht so weit um sich gegriffen hatte, und zwar als Zusatztherapie, nachdem alles nachweisbare Tumorgewebe chirurgisch entfernt worden war. Vielleicht konnte Tamoxifen Mikrometastasen zerstören, kleinste Tumorzellnester, die sich vor der Operation bereits im Körper verteilt hatten und ohne Behandlung jederzeit gefährlich werden konnten.

Schließlich beschlossen Kliniker, dies auszuprobieren. Ein Jahr lang sollten Brustkrebspatientinnen Tamoxifen als begleitende Therapie erhalten. Meine Gruppe forschte inzwischen an Tieren weiter. Wir erzeugten mikroskopische bösartige Tumornester und testeten dann, ob Tamoxifen verhinderte, daß daraus größere Karzinome wurden – ob es also die Tiere praktisch heilte.

In den Studien an Frauen, wie auch bei unseren Tieren, versagte eine kurzzeitige Verabreichung von Tamoxifen. Jedoch erschienen in den Tierversuchen keine Tumoren, wenn wir Tamoxifen kontinuierlich über einen Zeitraum gaben, der beim Menschen mehr als fünf Jahren entspricht. Am Beginn der Therapie wirkte die Substanz wie eine Feuerdecke: Gerade solange, wie sie im Blut zirkulierte, erstickte sie Wucherungen. Wurde sie den Tieren jedoch über eine längere Phase verabreicht, schien die Wirkung länger anzuhalten. Das überzeugte die Kliniker, eine Langzeittherapie von Tamoxifen am Menschen zu erproben.

Das Medikament wird jetzt seit über zwanzig Jahren klinisch erforscht. Dabei hat sich bestätigt, daß eine längerfristige Behandlung erfolgreicher ist als eine kurzfristige: Fünf Jahre Tamoxifen-Therapie bei Brustkrebs neben anderen üblichen Eingriffen bessert die Aussichten der Patientinnen gegenüber nur ein oder zwei Jahren Medikamentierung. Wissenschaftler der Universität Oxford tragen die Ergebnisse dieser Studien regelmäßig in Überblicksarbeiten zusammen. Vor kurzem stellten sie die Behandlungserfolge bei 30000 Brustkrebspatientinnen vor, deren Krebs sich vor der ersten Operation oder Bestrahlung noch nicht über die regionalen Lymphknoten hinaus ausgebreitet hatte. Von diesen Frauen hatten nachweislich 18000 Tumoren mit vielen Östrogen-Rezeptoren; bei den anderen war der Rezeptorstatus nicht bekannt – doch aller Wahrscheinlichkeit nach besaßen bei zwei Dritteln von ihnen die Karzinome solche Rezeptoren. Bei einer fünfjährigen Behandlung mit Tamoxifen halbierte sich fast die Quote der Rückfälle durch neuerliche Wucherungen am alten Ort oder durch Metastasen. Der Erfolg hielt mindestens fünf Jahre nach Absetzen des Medikaments an. Außerdem erschien in der anderen Brust ein Tumor halb so oft, wenn die Patientinnen fünf Jahre lang Tamoxifen erhielten. Auch diese Schutzwirkung bestand mindestens noch fünf Jahre fort.

Um 1986 stand Tamoxifen kurz vor dem breiteren Einsatz zur begleitenden Behandlung von Brustkrebs in allen Stadien. Zudem waren zumindest schon zwei große Studien geplant, die seine Eignung für die Prävention testen sollten. Ich machte mir Sorgen, daß eine langfristige Behandlung vielleicht doch unerwartete Nebenwirkungen haben könnte. Deswegen begannen wir in meinem Labor an der Universität von Wisconsin in Madison in einer Reihe von Tierexperimenten nach möglichen toxischen Wirkungen zu suchen.

Wir waren zunächst vor allem beunruhigt, ob Tamoxifen als Östrogen-Antagonist das natürliche Hormon in Geweben "neutralisiert", die es dringend benötigen. Würde der gebannte Krebs erkauft mit einem erhöhten Risiko für Osteroporose und Herzinfarkt?

Als erstes untersuchten wir die Auswirkungen auf die Knochensubstanz. Und zwar testeten wir neben Tamoxifen auch das verwandte Raloxifen, das von dem Pharmaunternehmen Eli Lilly damals als alternatives Anti-Östrogen für Brustkrebs weiterentwickelt wurde. Wir waren sehr erstaunt, als beide vermeintlichen Anti-Östrogene die Knochendichte unserer Ratten, die kein eigenes Östrogen zur Verfügung hatten, fast genauso gut erhielt wie das Hormon.

Tamoxifen und Raloxifen wirkten somit gewebespezifisch – obwohl sie in allen Fällen an den Hormonrezeptor andockten und dem Östrogen den Zugang versperrten. In manchen Geweben, wie in den Brustdrüsen, legte diese Bindung den Rezeptor tatsächlich still, so daß er der Zelle kein Wachstumssignal gab. Zumindest in Knochenzellen aber aktivierten die beiden Designer-Östrogene den Rezeptor ähnlich wie Östrogen selbst.

Demnach waren Tamoxifen und Raloxifen kein reines Anti-Östrogen, sondern selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren. Wie diese gewebespezifische Wirkung zustande kommt, ist auch heute erst grob bekannt (Kasten auf Seite 70/71).

Damals waren wir vor allem froh, daß Tamoxifen den Knochenabbau nicht fördert. Doch wenig später folgte der Rückschlag. Andere Forscher hatten beobachtet, daß die Substanz manchmal bei Labortieren das Wachstum von Karzinomen der Gebärmutterschleimhaut leicht verstärkt. Dem ging Marco Gottardis aus meiner Arbeitsgruppe nach. Mit einem heute klassischen Experiment zeigte er auf, daß sich die Verbindung im Uterus tatsächlich wie ein Östrogen verhält. Er hatte Mäusen sowohl Gewebe von menschlichen Brust- als auch von Gebärmutterkarzinomen implantiert und sie dann gleichzeitig mit Tamoxifen und mit Östrogen behandelt. Die Brustkrebszellen wuchsen nicht: Dort blockierte das Tamoxifen demnach das Östrogen. Doch das Wuchern der Gebärmutterzellen unterband es nicht. Tommy Fornander und Lars Erik Rutqvist vom Karolinska-Institut in Stockholm beobachteten 1989 eine ähnliche Reaktion auf das Medikament bei Brustkrebspatientinnen. Die Frauen hatten die Wechseljahre hinter sich. Unter der Behandlung trat zwar in der zweiten Brust seltener als sonst ein Tumor auf, doch Karzinome der Gebärmutterschleimhaut bildeten sich häufiger als statistisch zu erwarten.

Seit damals wurden immer wieder warnende Stimmen laut, auch von Seiten der Medizin. Nun ist Vorsicht mit Tamoxifen zwar sicher angebracht, doch scheint allzu große Ängstlichkeit vielleicht übertrieben. Die Internationale Krebsforschungsvereinigung (IARC) der Weltgesundheitsorganisation ließ kürzlich verlauten, Frauen mit Brustkrebs, die Tamoxifen erhalten, sollten die Therapie nicht aus Angst vor Gebärmutterkrebs abbrechen. Die Erfolgschancen überwögen das Risiko bei weitem. Tamoxifen rettet etwa 30mal mehr Leben, als es wegen seiner Nebenwirkungen ruiniert. Überdies sollten bei strikten Vorsorgeuntersuchungen die meisten Gebärmutterkarzinome im Frühstadium entdeckt werden, wenn die Heilungschancen groß sind. Eine andere Nebenwirkung tritt zwar recht selten auf, kann sich unter Umständen aber auch fatal auswirken: Wie Östrogen fördert Tamoxifen, vor allem bei Frauen über Fünfzig, die Entstehung von Venenthrombosen.



Positive Nebenwirkungen erwünscht



Aber nicht nur unsere Kenntnisse über die Nebenwirkungen wachsen. Auch die Studien zur Prävention von Brustkrebs machen Fortschritte. Eines dieser Projekte, ein vergleichsweise kleines, läuft noch, das Trevor J. Powles vom Royel-Marsden-Krankenhaus in London leitet. Die andere, großangelegte Tamoxifen-Studie habe ich eingangs angesprochen.

Es handelt sich dabei um ein Gemeinschaftsprojekt der Vereinigten Staaten und Kanadas unter dem Namen "Breast Cancer Prevention Trial", geleitet von Bernhard Fisher, der jetzt an der Allegheny-Universität für Gesundheitswissenschaften in Pittsburgh (Pennsylvania) arbeitet. Insgesamt nahmen 13388 Frauen ab 35 Jahren teil, die als hochgefährdet gelten, teils weil der Krebs in ihrer Familie schon öfter aufgetreten ist, teils weil sie selbst medizinisch vorbelastet sind, oder auch weil sie über 60 Jahre alt sind und deswegen ein erhöhtes Risiko tragen. Die Hälfte der Teilnehmerinnen erhielt Tamoxifen, der Rest ein Placebo. Der Erfolg des Designer-Östrogens zeigte sich schon bald mehr als deutlich: 45 Prozent weniger Brustkrebsfälle. Daraufhin brachen die Wissenschaftler die auf fünf Jahre angesetzte Studie bereits nach vier Jahren ab und boten nun auch der anderen Hälfte der Frauen Tamoxifen an.

Ein Arzt kann aus vertretbaren Gründen jedes für einen bestimmten, auch anderen Zweck zugelassene Medikament verschreiben. So erhalten nun auch außerhalb von gezielten Studien Patientinnen mit hohem Brustkrebsrisiko präventiv Tamoxifen. Wie sich zeigte, haben diese Frauen in der Regel mindestens ein viermal so hohes Risiko für ein Mammakarzinom wie ihre Altersgruppe im Durchschnitt.

Für andere Frauen eignet das Mittel sich jedoch nicht zur Vorbeugung. Denn ob die Bedenken gegen das Medikament betreffs Krebs der Gebärmutterschleimhaut übertrieben sein mögen oder nicht – fest steht, daß es solche Karzinome fördern kann. Auch daß diese relativ selten auftreten, könnte nicht eine Verschreibung an Frauen ohne besonderes Brustkrebsrisiko rechtfertigen (ausgenommen vielleicht Patientinnen, deren Gebärmutter bereits aus anderen Gründen entfernt werden mußte). Nur – einige auch von ihnen werden einmal ein Mammakarzinom entwickeln.

Doch gäbe es eine Alternative, die für eine breite Prävention sicherer ist als Tamoxifen? Und vor allem – wie lange würde es wiederum dauern, bis auch die neue Substanz hinreichend getestet wäre und ihre Zulassung erhielte. Mir kam der Gedanke, daß wir unser Ziel schneller erreichen könnten, ohne erst besonders krebsgefährdete Frauen über Jahre im Rahmen einer eigenen Studie beobachten zu müssen. Wäre nämlich eine weniger riskante Substanz, bei der man ein Antibrustkrebs-Potential vermutete, auch für ein anderes medizinisches Problem zu verwenden, ließe sie sich möglicherweise zunächst dafür auf den Markt bringen. Die Zulassungstests würden sich dann auf den Nutzen für die andere Anwendung beziehen, der eher nachweisbar wäre. Mit der Zeit – und breiterer Anwendung – kämen Daten dazu zusammen, wie gut sich das Medikament zur Krebsprävention eignet, also quasi eine wünschenswerte Nebenwirkung entfaltet.

Für Ratten hatte Gottardis um 1990 nachgewiesen, daß das erwähnte Raloxifen nicht nur vor Mammakarzinomen, sondern zugleich auch vor solchen der Gebärmutterschleimhaut schützen kann. Daß diese Substanz die Knochendichte erhalten hilft, wußten wir bereits. Vielleicht würde sie bei Frauen auch den LDL-Cholesterinspiegel senken, was klinische Forscher für das ihr im Verhalten ähnliche Tamoxifen mittlerweile nachgewiesen hatten. Somit bestand Aussicht, daß Raloxifen oder vielleicht ein anderes leicht abgewandeltes Designer-Östrogen die Knochensubstanz und die Herzkranzgefäße gesund erhalten kann, ohne zugleich Krebsrisiken herauszufordern.

Daher regte ich bei pharmazeutischen Unternehmen an, Medikamente zu entwickeln, die Frauen nach dem Klimakterium prophylaktisch gegen Osteoporose oder Arteriosklerose – besser noch beides – einnehmen konnten, die sie nebenher aber auch gegen Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebs schützten, sozusagen als erwünschte Nebenwirkung.

Viele Pharmafirmen haben auf meine Idee reagiert. Seit kurzem ist nun Raloxifen für Frauen nach dem Klimakterium zugelassen (seit Herbst 1998 in Deutschland) – zur Prävention von Osteoporose. Auch sprechen die Anzeichen von klinischen Studien bisher dafür, daß die Substanz die übrigen Kriterien erfüllt. Zum Beispiel verlautete letztes Jahr, Raloxifen senke bei Frauen nach dem Klimakterium den Spiegel an "schlechtem" LDL-Cholesterin, ohne zugleich den des "guten" HDL-Cholesterins zu vermindern. Vielleicht bewahrt dies wirklich etliche Frauen vor einem Herzinfarkt. Vorläufige Daten zum Krebs stimmen gleichfalls optimistisch. Sie entstammen Studien, die an sich auf eine Osteoporose-Prophylaxe abzielten. Demnach sieht es so aus, als würden etwa halb so viele der mit Raloxifen behandelten Frauen an Brustkrebs erkranken. Beunruhigende Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut wie unter Östrogeneinfluß haben Kliniker bisher nicht beobachtet. Allerdings handelt es sich dabei um kleinere Erhebungen; eine gründliche Studie steht noch aus.

Frei von negativen Nebenwirkungen ist aber auch Raloxifen nicht. Wie zugeführtes Östrogen und Tamoxifen erhöht es das Thrombose-Risiko. Zudem sind viele Fragen noch nicht geklärt, zum Beispiel, ob das Medikament auch bei jahrelanger Einnahme wirksam bleibt und sicher ist, oder ob es einer Osteoporose genauso gut vorbeugt wie Östrogen. Offen ist ferner, ob Raloxifen etwa in Gehirnregionen für das Gedächtnis anti-östrogen wirkt, ein kaum erstrebenswerter Effekt. Bislang deutet allerdings nichts darauf hin – wie übrigens auch nicht bei Tamoxifen.

Die ärztlichen Befunde – neben den Ergebnissen von Tierversuchen – sind noch zu gering, um sicher sagen zu können, ob Raloxifen nach dem Klimakterium vor Herzinfarkt und Gebärmutterschleimhautkrebs schützt. In der RUTH-Studie (Raloxifen Use for the Heart), die schon angelaufen ist, wird das Mittel an 10000 arteriosklerosegefährdeten Frauen gegenüber einem Placebo getestet. In sechs bis sieben Jahren sollten erste Ergebnisse vorliegen. Daneben erwarten sich die Forscher Aufschluß über den vorbeugenden Effekt gegen Brustkrebs.

Wir sind natürlich auch sehr daran interessiert zu erfahren, wie weit insbesondere Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko von Raloxifen profitieren – ob es wirksam, zugleich aber sicherer ist als Tamoxifen. Eine Studie, die beide Medikamente direkt vergleicht, läuft gerade an: STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifen) wird vom Nationalen Krebsinstitut der Vereinigten Staaten in Bethesda (Maryland) finanziell unterstützt und soll fünf bis zehn Jahre dauern. 22000 Frauen mit Brustkrebsrisiko, die ihre Wechseljahre schon hinter sich haben, werden daran teilnehmen.

Nicht nur die Prävention, auch die SERM-gestützte Krebstherapie versucht man weiter zu verbessern. Manchmal wird ein Brustkarzinom nach einiger Zeit gegen Tamoxifen resistent, spricht auf das Medikament also nicht mehr an. Wenn Krebsforscher wüßten, wie die Zellen sich gegen die Substanz wappnen, könnten sie Gegenmaßnahmen entwickeln. Meine Arbeitsgruppe an der Northwestern University in Chicago (Illinois) hat einen – übrigens seltenen – Resistenzmechanismus entdeckt: Im Östrogen-Rezeptor ist eine bestimmte Aminosäure ausgetauscht. Dadurch verhält sich dieses Molekül in Brustkrebszellen, als hätte Östrogen angedockt, nicht Tamoxifen. Statt stumm zu bleiben, aktiviert es die Zelle (siehe Kasten auf Seite 70/71).

Manche gegen Tamoxifen resistenten Tumoren sprechen immerhin noch auf reine Anti-Östrogene an, also auf Verbindungen ohne jede Östrogenwirkung. Doch Ärzte greifen auf diese möglichst nur als letzten Ausweg zurück – eben weil sie auch erwünschte Östrogenwirkungen blockieren wie die in Knochen und Leber. Reine Anti-Östrogene als neue Krebsmedikamente für solche Fälle sind in Entwicklung.

Die Frauenmedizin hat in den letzten zwanzig Jahren mit den SERMs, den selektiven Anti-Östrogenen, eine Revolution erlebt. Weitere dieser Mittel sind bereits in der Pipeline der Pharmaunternehmen. Die Hoffnung, daß bestimmte dieser Mittel gleichzeitig vor Osteoporose, Arteriosklerose der Herzkranzgefäße, Brustkrebs und Gebärmutterschleimhautkrebs schützen, ist inzwischen fast schon Gewißheit.

Literaturhinweise


Postmenopausale Osteoporose-Prophylaxe: Eine Alternative zu den Östrogenen ist Raloxifen. In: gyne, Band 19, Nr. 8, August 1998.

Östrogen-Rezeptor-Agonisten/Antagonisten: SERMs – oder auf der Suche nach maßgeschneiderten Östrogenen. In: gyne topics, Nr. 10, Dezember 1997.

Basic Guide to the Mechanisms of Antiestrogen Action. Von Jennifer I. MacGregor und V. Craig Jordan in: Pharmacological Reviews, Band 50, Heft 2, S.151-196, Juni 1998.

Tamoxifen: The Herald of a New Era of Preventive Therapeutics. Von V. Craig Jordan in: Journal of National Cancer Institute, Band 89, Heft 11, S. 747-749. 4. Juni 1997


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1999, Seite 66
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