Unter den weltweit verbreiteten Volkskrankheiten rangiert der "Zucker", der Diabetes mellitus, inzwischen auf einem der vordersten Plätze: Schätzungsweise 150 Millionen Patienten jeden Alters und jeder Nationalität leiden daran, fünfmal mehr als noch vor zehn Jahren. Bis zu acht Millionen könnten es in Deutschland sein, Tendenz steigend.

Bis zum Jahr 2025 erwarten Experten weltweit eine Verdopplung auf 300 Millionen Patienten – eine gewaltige finanzielle, aber auch humanitäre Bürde. In den Vereinigten Staaten zum Beispiel, mit ihren über 16 Millionen Diabetikern, belaufen sich die Kosten der medizinischen Versorgung schon heute auf 100 bis 150 Milliarden Dollar. In Deutschland lagen 1999 die Gesamtkosten allein für den so genannten Alterszucker bei über 30 Milliarden Mark, wie im Rahmen einer europaweiten Studie namens Code-2 herauskam. Mit wachsendem Wohlstand wird Diabetes nun auch in Entwicklungsländern zum Problem.

Das chronische Leiden beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich. Diabetes schädigt Blutgefäße, mit teilweise schwerwiegenden Folgen: Erblindung, Nierenversagen und Amputationen drohen (siehe Kasten unten). In den USA haben Vertreter der Diabetes Research Working Group den US-Kongress aufgefordert, mehrere hundert Millionen Dollar für die Grundlagenforschung bereitzustellen, um neue Erkenntnisse über die Entstehung der Erkrankung und ihrer Folgeschäden zu gewinnen.

Vitamine senken das Diabetes-Risiko

Mit zunehmendem Einblick in die zellulären und molekularen Mechanismen wird mehr und mehr klar, dass es sich um eine generalisierte Erkrankung mit Funktionsstörungen verschiedenster Ursachen handelt. Zugleich verschwimmt allmählich die klassische Einteilung in Typ-1- und Typ-2-Diabetes, früher Jugend- und Alters-Diabetes genannt (siehe Kasten links). Für jede einzelne Form der Erkrankung muss daher untersucht werden, welche Moleküle auf welcher Stufe der Blutzuckerregulation mitwirken. Solche Erkenntnisse könnten dazu beitragen,

- ein individuell erhöhtes Diabetes-Risiko sicherer festzustellen,

- dringend benötigte Methoden zur Vorbeugung und Früherkennung zu entwickeln und

- den Verlauf der komplexen Erkrankung so zu beeinflussen, dass Folgeschäden möglichst gering bleiben.

Bei beiden Haupttypen von Diabetes spielen erbliche Komponenten mit, bei Typ 1 jedoch deutlich weniger als bei Typ 2. Nicht jedes Kind eines Diabetikers wird selbst zuckerkrank, erworbene Faktoren müssen offensichtlich hinzukommen. Ist zum Beispiel ein Elternteil an Typ 1 erkrankt, dann liegt die Wahrscheinlichkeit eines Kindes, daran zu erkranken, bei höchstens sieben Prozent. Sind beide Eltern betroffen, steigt das Risiko auf bis zu 40 Prozent, je nach Studie.

Nach heutiger Erkenntnis handelt es sich bei Typ 1 weit gehend um eine Autoimmunerkrankung: Das körpereigene Abwehrsystem greift fälschlicherweise die Sorte inselartig verteilter Zellen in der Bauchspeicheldrüse an, die das Hormon Insulin produzieren. Es ist für die Regulation des Blutzuckers unentbehrlich. Zu der fehlgeleiteten Reaktion könnten beispielsweise Umweltfaktoren wie Viren anregen. Als ein Hauptverdächtiger gilt das Rötelvirus, das während der Schwangerschaft von der Mutter auf das Ungeborene übertragen werden kann. Bei anderen Viren fehlen noch sichere Indizien.

Bei den veranlagungsbedingten Faktoren ist die Beweislage sogar noch verwickelter. An der Blutzuckerregulation sind immerhin viele, womöglich bis zu hundert Gene beteiligt, die in komplexer Weise interagieren. Die bisher als verdächtig erkannten Gene lassen sich jedoch noch an den Fingern abzählen.

Ein Haupttäterkreis findet sich auf Chromosom 6 in einem Bereich, der für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantaten bedeutsam ist. Er trägt unter anderem die Bauanweisung für HLA-Antigene (humane Leukocyten-Antigene); diese speziellen Proteine auf Zellen sind die Hauptziele von Abstoßungsreaktionen. Die Gene dafür kommen in mehreren ähnlichen Formen in der Bevölkerung vor. Manche der Varianten gehen mit erhöhten, manche mit geringerem Diabetes-Risiko einher.

Anfang vergangenen Jahres berichteten Grant Morahan und seine Mitarbeiter vom Royal Melbourne Hospital, Victoria (Australien), sie hätten eine Erbanlage auf Chromosom 5 identifiziert, die mit der Entstehung von Diabetes in enger ursächlicher Beziehung steht. Das Gen codiert für ein "Immunhormon" namens Interleukin 12B (kurz IL-12B). Die Substanz beschleunigt bei normalgewichtigen Mäusen ohne genetische Diabetes-Disposition den Krankheitsverlauf, und zwar über eine Kette von Reaktionen, die letztlich zur Zerstörung der Insulin produzierenden Zellen führt. IL-12B begünstigt die Entwicklung von immunologischen Helferzellen, welche die Aktivität von anderen Abwehrzellen steuern, die für die Angriffe auf die Beta-Zellen der Inseln unmittelbar verantwortlich sind (siehe Kasten oben). Durch eine Sequenzanalyse der IL-12B-Gene von 250 Geschwisterpaaren konnten die australischen Wissenschaftler nachweisen, dass eine bestimmte punktuelle Mutation das Risiko für Diabetes erhöht. Die Veränderung eines einzelnen Genbausteins ließ die Produktion von Interleukin 12 über das Normalmaß steigen.

"Diese und andere Ergebnisse zeigen", erklärt Luciano Adorini, Forschungsleiter in den Labors der Firma Roche in Mailand, "dass ein ähnlicher Mechanismus wie bei den Mäusen auch beim Menschen zum Absterben der Inselzellen durch programmierten Zelltod führt." Der Prozess beginnt schon Monate bis Jahre, bevor die ersten Symptome der Zuckerkrankheit auftreten. Tun sie es schließlich, sind bereits etwa siebzig Prozent der Inseln zerstört. Außerdem besteht offenbar ein Zusammenhang zwischen der Menge an gebildetem IL-12 und dem Risiko für einen Typ-1-Diabetes. Mit Hilfe der charakteristischen Mutation könnte die Diabetes-Diagnose schon früh gestellt und eine Immuntherapie eingeleitet werden. Somit wäre es möglich, bereits zu einem Zeitpunkt einzugreifen, zu dem die Autoimmunprozesse noch ohne erkennbare Symptome ablaufen und noch relativ viele Inselzellen am Leben sind.

"Damit könnten", erläutert Adorini, "langfristige Komplikationen vermieden werden, wie etwa Schäden am Augenhintergrund, die den Patienten erblinden lassen." Zu verhindern wäre so auch die gefährliche Sklerose der Nierenkörperchen, die zum Nierenversagen führt. "IL-12 könnte also ein wichtiger Angriffspunkt für neue Therapieformen werden."

Die Gruppe um Adorini arbeitet an diesem Ziel. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Gabe von Vitamin D3 den Krankheitsprozess bei Mäusen mit Diabetes-Neigung aufhalten kann. Es vermindert einerseits die Produktion von IL-12 und fördert andererseits Zellen, die dem Zerstörungswerk entgegenwirken. Der epidemiologischen Studie Eurodiab von 1999 zufolge kann die Verabreichung von Vitamin D3 das Risiko einer Diabetes-Erkrankung beim Menschen senken. Es ist in Nahrungsmitteln enthalten, etwa in Vollmilch, ebenso in Vitaminpräparaten, die zur Verabreichung an Risikogruppen geeignet wären.

Die Forscher der Roche-Labors in Mailand untersuchen mittlerweile selektiv wirksame D3-Analoga, also Abkömmlinge des Vitamins, die bei verbesserter Wirkung auf das Immunsystem den Calcium-Haushalt, für den die Substanz bekanntermaßen nötig ist, weniger stark beeinflussen. Solche neuartigen Präparate könnten auch zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, die Abstoßungsreaktionen gegen transplantierte Ersatz-Inselzellen verhindern sollen.

Die so genannte Inselzell-Transplantation könnte in den nächsten zehn Jahren einem ausgewählten Patientenkreis, der auf Insulin angewiesen ist, eine Therapieoption bieten. Mit den heute verfügbaren Medikamenten lässt sich der Zuckerhaushalt nicht genau genug regulieren, um die gravierenden Spätschäden zu vermeiden, unter denen etwa zehn Prozent der Diabetiker leiden. Daher suchen Forscher schon seit einigen Jahren nach Möglichkeiten, Insulin produzierende Zellen zu ersetzen: entweder durch Transplantation einer Bauchspeicheldrüse (Pankreas) oder durch Infusion isolierter Inseln.

Hohe Erwartungen an Inselzell-Transplantation

"Beide Strategien haben sich als wirksam erwiesen, sind aber bisher nur bei wenigen Patienten anwendbar", erklärt Antonio Secchi, Professor für Innere Medizin am Istituto scientifico San Raffaele der Universität Mailand. "Die Organtransplantation funktioniert gut, ist allerdings mit Risiken behaftet wie dem chirurgischen Eingriff selbst, der Abstoßungsgefahr und den Nebenwirkungen der langfristig einzunehmenden Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken sollen." Infolge dieser Immunsuppression treten leichte Infektionen und Tumoren auf.

"Die Transplantation von Pankreas-Inseln ist auf dem Papier die ideale Lösung", meint Secchi, "da dieser Eingriff viel weniger belastet." Dabei wird dem Spender Pankreas-Gewebe entnommen, die Inseln werden isoliert und dem Empfänger in die Pfortader injiziert. Über diesen Weg gelangen die transplantierten Drüsenzellen in die Leber als Ersatzlebensraum, siedeln sich dort an und beginnen mit der Hormonproduktion. Da die Prozedur mehrmals wiederholt werden muss, für einen Empfänger also Pankreas-Gewebe von zwei bis vier Spendern benötigt wird, ist der Aufwand beträchtlich. Außerdem müssen auch bei dieser Methode Medikamente gegeben werden, die eine Abstoßung unterdrücken. "Daher kommen nur Diabetes-Patienten in Frage", gibt Secchi zu bedenken, "die bereits andere Organtransplantate erhalten haben oder bei denen eine Nierentransplantation ansteht; der Vorteil der Insulin-Unabhängigkeit wiegt eben die Risiken der Immunsuppression nicht auf."

Außerdem beeinträchtigen die Mittel gegen eine Abstoßung ausgerechnet auch die Funktion der Inselzellen sowie die Reaktion der Gewebe auf Insulin. Entsprechend vermeldet das International Islet Cell Transplantation Registry, dass nur etwa zehn Prozent der transplantierten Patienten ein Jahr nach dem Eingriff mit weniger Insulin auskommen als vor der Transplantation.

Am Krankenhaus San Raffaele dagegen wurden seit 1989 rund sechzig Transplantationen vorgenommen. Etwa 60 bis 65 Prozent der Patienten brauchten danach kein Insulin mehr. "Dies ist ein gutes Resultat", betont Secchi, "auch wenn nie sicher ist, wie lange die Inselzellen dann funktionieren, manchmal Monate, manchmal einige Jahre."

Weshalb werden trotzdem so viele Erwartungen in die Inselzell-Transplantation gesetzt? Im Jahr 2000 berichteten kanadische Forscher der Universität von Alberta in Edmonton über erste Erfolge mit einer modifizierten, weniger aggressiven Strategie, um Abstoßungsreakti-onen zu unterdrücken. Sie ähnelt der bei Knochenmark-Transplantationen üblichen Methode: eine kurzfristige Immunsuppression, gefolgt von einer Phase der Toleranz-Induktion, während derer der Körper lernt, die fremden Zellen wie eigene zu behandeln. Sieben nach diesem Schema behandelte Patienten, so berichteten James Shapiro und seine Kollegen damals, waren ein Jahr nach der Transplantation noch immer unabhängig von Insulinspritzen. Diese Daten wurden dann auf einem internationalen Kongress bestätigt: Von 15 Patienten, die zwei Jahre nach der Transplantation erneut untersucht wurden, benötigten zwölf noch immer kein Insulin.

Große Hoffnung: umprogrammierte Zellen

Die kanadischen Wissenschaftler haben nicht nur die medikamentöse Unterdrückung des Immunsystems optimiert, indem sie auf Substanzen wie Corticoide und Ciclosporin verzichten, die leider Diabetes fördern. Sie verbesserten außerdem die Prozedur zur Gewinnung, Reinigung und Infusion der Inselzellen. Das neue kanadische Verfahren ist zwar auch nicht frei von Komplikationen, stellt jedoch einen erfreulichen Fortschritt dar. Die Aussichten werden so günstig eingeschätzt, dass die US-amerikanischen National Institutes of Health in Bethesda (Maryland) mehrere Millionen Dollar für eine große Studie zur Verfügung gestellt haben. An ihr nehmen mehrere Transplantationszentren teil, darunter in Europa die Universitätskliniken von Genf und Gießen sowie das Centro del San Raffaele in Mailand, wo im März 2001 die erste Transplantation nach der neuen Methode durchgeführt wurde.

Der Mangel an Spenderorganen steht allerdings einer breiten Anwendung des Verfahrens entgegen. Deshalb versuchen Forscher in aller Welt, auf gentechnischem Wege tierische Inselzellen zu "vermenschlichen" oder andere Zellen des menschlichen Körpers zu einer ge-regelten Produktion von Insulin zu be-wegen (siehe Kasten oben). Auch Stammzellen sind in der Diskussion. Die Diabetes-Medizin ist jedenfalls in Bewegung.

Literaturhinweise


Appropriateness and timing of kidney and/or pancreas transplants in type 1 and type 2 diabetes. Von Amy L. Friedman in: Advances in Renal Replacement Therapy, Bd. 8, Nr. 1, S. 70, 2001.
Islet and stem cell transplantation for treating diabetes. Von P. Serupp et al. in: British Medical Journal, Bd. 322, S.29, 2001.

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STECKBRIEF


- Altersdiabetes wird von Ärzten wie auch von Patienten oft nicht ernst genug genommen, mit fatalen Folgen.

- Angesichts der weltweit dramatisch steigenden Zahl von Diabetikern forden Experten ein zweigleisiges Vorgehen: zum einen vorbeugende Maßnahmen gegen die Wohlstandskrankheit, und das ironischerweise vor allem auch in der Dritten Welt, wo Experten den stärksten Anstieg befürchten.

- Zum anderen fordern sie verbesserte Behandlungsmöglichkeiten. Denn bisherige Medikamente können den Zuckerhaushalt bislang nicht fein genug ausbalancieren. Ideal wäre ein biologischer Ersatz für die geschädigten Insulin-Produzenten.

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Verschiedene Ursachen, fast gleiche Wirkung


Bei Diabetikern ist die Regulation des Kohlenhydrat- und Zuckerhaushalts durch das Hormon Insulin gestört. Dadurch steigt der Blutzuckerspiegel an. Insulin wird in der Bauchspeicheldrüse gebildet. Es reguliert die Zuckeraufnahme in die Körperzellen und hält den Blutzuckerspiegel konstant bei etwa 100 bis 110 Milligramm pro Deziliter Blutplasma.

Aufgrund verschiedener Entstehungsmechanismen unterscheidet die Welt-gesundheitsorganisation zwei Hauptformen von Diabetes:

Typ 1, früher Jugend-Diabetes genannt, weil er in der Regel bereits im Kindes- und Jugendalter ausbricht.

Typ 2, auch Altersdiabetes oder insulinunabhängiger Diabetes.

Charakteristisch für Typ 1 ist ein Mangel an Insulin; das Immunsystem zerstört bei diesen Patienten die Insel-Zellen der Bauchspeicheldrüse, in denen das Hormon gebildet wird. Betroffene müssen sich lebenslang Insulin spritzen.

Typ 2 beruht darauf, dass vor allem die Zellen von Leber, Muskeln und Fettgewebe schlechter auf das Hormon ansprechen. Der Körper versucht, diese Insulin-Resistenz durch mehr Hormon auszugleichen, bis schließlich die Inselzellen erschöpft sind. Diese Form des Diabetes ist mit etwa neunzig Prozent der Fälle die bei weitem häufigere. Sie kommt vor allem bei Erwachsenen vor – in der Mehrzahl Übergewichtigen. Infolge geänderter Lebensgewohnheiten tritt er aber zunehmend selbst bei Kindern auf.

Ebenfalls unter Typ 2 fallen untergewichtige, zunächst nicht-insulinpflichtige Diabetiker, die in einem späteren Stadium der Erkrankung Insulin brauchen.

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Woher Ersatzzellen nehmen?


Transplantierbare Inselzellen sind ein knappes Gut, nicht nur weil es an Spendern mangelt. Die Insulin produzierenden Zellen stellen nur etwa ein Prozent am Gesamtvolumen des Organs. Deshalb suchen Forscher nach alternativen Quellen für Insel-Transplantate.

Ihr Ziel: Zell-Linien herzustellen, die bei steigendem Zuckergehalt der Umgebung Insulin abgeben. Als mögliche Alternativen untersucht werden der-zeit Pankreas-Inseln vom Schwein, menschliche Stammzellen sowie Zellen des Pankreas-Gangs. Bei Schweinezellen besteht allerdings die Gefahr, dass unerkannt Retroviren übertragen werden könnten, die sich irgendwo ins Erbgut integrieren. Die oberste Gesundheitsbehörde der USA ließ daher entsprechende Studien einstellen, bis anhand neuer Daten die Sicherheit der Transplantat-Empfänger gewährleistet werden kann.

Aus Embryonen oder Feten gewonnene menschliche Stammzellen haben zwar die Fähigkeit, sich zu Beta-Zellen zu entwickeln. Allerdings sind viele der dazu notwendigen Signalsubstanzen, vor allem beim Menschen, noch nicht bekannt. Im vergangenen Jahr berichtete Ronald McKay von den National Institutes of Health in Bethesda (Maryland) immerhin, seine Arbeitsgruppe habe erstmals aus embryonalen Stammzellen der Maus reife Zellaggregate gewonnen, die in Aufbau und Funktion den Inseln der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ähneln.

Manipulierte Zellen des Pankreas-Gangs erscheinen heute als aussichtsreichste Quelle für Insel-Transplantate. Da Ärzte sie dem Kranken selbst entnehmen würden, gibt es keine immunologischen Abstoßungsreaktionen. Auch ethische Probleme, wie bei Verwendung von embryonalen und fetalen Geweben, sind nicht zu berücksichtigen. Da die Zellen schon aus dem richtigen Organ stammen, ist der Weg zu ihrer Umprogrammierung in Beta-Zellen kürzer als bei Stammzellen. Verfahren hierfür sind allerdings noch zu entwickeln.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 2002, Seite 60
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