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Nobelpreis für Chemie: Die Pforten der Zelle

Nieren und Nerven gehören zu den größten Nutznießern jener Kanäle in der Zellmembran, für deren Entdeckung und Strukturaufklärung der diesjährige Chemie-Nobelpreis verliehen wurde.


Die Außenmembran ist einer der wichtigsten Bestandteile aller lebenden Zellen. Die ersten präbiotischen Reaktionszyklen mögen noch ohne sie ausgekommen sein. Aber Leben in seiner heutigen Form konnte sich nur entwickeln, weil irgendwann ein wasserdichtes Behältnis die Möglichkeit schuf, grundlegende Stoffwechselprozesse getrennt von der unbelebten Umgebung ablaufen zu lassen.

Obwohl die Zelle eine Hülle braucht, um sich selbst zu definieren und vom Rest der Welt abzugrenzen, darf sie sich nicht hermetisch abriegeln. Sie ist darauf angewiesen, Stoffe mit der Außenwelt auszutauschen – nur muss das in kontrollierter Weise geschehen. In gewissem Sinne gleicht die Zelle somit einer mittelalterlichen Stadt, die sich mit einer Mauer gegen potenzielle Feinde von außen abschottete, aber in allen vier Himmelsrichtungen jeweils ein Stadttor einbaute, an dem Wächter entschieden, wer hinein oder hinaus durfte.

Bei der Zellmembran spielt die Geografie natürlich keine Rolle. Hier unterscheiden sich die Tore in der Art der Güter, die hindurchgelassen werden. Außerdem können die molekularen Torwächter der Zelle nicht beliebig komplizierte Entscheidungen treffen. Deshalb gibt die Form der Öffnung bereits vor, was überhaupt passieren darf. Die Entscheidung reduziert sich dann meist auf eine Ja-nein-Antwort, die von diversen chemischen oder elektrischen Signalen gesteuert werden kann.

Der diesjährige Nobelpreis für Chemie würdigt bahnbrechende Arbeiten über zwei verschiedene Arten von Zelltoren. Peter Agre von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore (Maryland) erhielt die Auszeichnung für die Entdeckung der Schleusen, die den kontrollierten Zu- oder Abfluss von Wasser ermöglichen. Roderick MacKinnon von der Rockefeller-Universität in New York wurde dafür geehrt, dass er vor gut fünf Jahren erstmals die molekulare Struktur eines Ionenkanals ermittelte.

Wählerische Wasserschleusen

Noch bis Anfang der 1990er Jahre geisterten die Wasserschleusen der Zellmembran lediglich als hypothetische Gebilde durch die Wissenschaft. Aus physiologischen Untersuchungen wusste man, dass bestimmte Arten von Zellen sowohl in Pflanzen als auch in Tieren das kostbare Nass sehr viel schneller aufnehmen und abgeben können, als mit einer rein zufälligen, noch dazu energetisch ungünstigen Diffusion durch die Wasser abweisende Fettschicht der Zellmembran erklärbar ist. Zudem war bekannt, dass sich der kontrollierte Wasserdurchlass durch organische Quecksilberverbindungen hemmen lässt, während der Diffusionsprozess davon unbeeinflusst bleibt.

Seit Mitte der 1980er Jahre hatte Agre mit seiner Arbeitsgruppe Membranproteine von roten Blutkörperchen untersucht. Eines davon erregte sein besonderes Interesse, weil er es auch in der Niere fand. In beiden Zelltypen ist die Außenmembran für Wasser ungewöhnlich durchlässig. Neugierig geworden, identifizierte und entzifferte Agre das Gen für das auffällige Membranprotein. Damit kannte er auch dessen chemische Zusammensetzung, das heißt die Abfolge der Aminosäuren, aus denen es aufgebaut ist. Das Ergebnis legte nahe, dass das Protein die Membran mehrfach überspannt. Das bestärkte Agre in der Vermutung, dass es sich um die lange gesuchte Wasserpforte handeln könnte.

Den Beweis lieferte er mit einem gentechnischen Experiment. Er injizierte Boten-RNA des Proteins in Eizellen des Krallenfrosches, sodass diese die mutmaßliche Schleuse herstellten und in ihre Membran einbauten. Dann legte er die normalen und die manipulierten Zellen einfach in Wasser. Während mit Ersteren nichts geschah, begannen die Letzteren wie Frankfurter Würstchen im Kochtopf anzuschwellen. Denn wegen der gelösten Salze in ihrem Inneren strömte Wasser durch die Membranproteine ein – ein als Osmose bekanntes Phänomen. Bei den normalen Zellen blieb das Wasser dagegen mangels geeigneter Poren ausgeschlossen. Ein analoges Ergebnis erhielt Agre mit künstlichen Membranbläschen (Liposomen). Auch die hemmende Wirkung der Quecksilberverbindungen konnte er in diesem einfachen Experiment nachvollziehen.

In der Folgezeit fanden sich viele weitere Wasserkanäle oder Aquaporine, wie Agre sie nannte, in den verschiedensten Zellen, von Bakterien bis hin zu diversen menschlichen Organen (Spektrum der Wissenschaft 2/1996, S. 24). Allerdings blieb zunächst unklar, wie diese Membranproteine sicherstellen, dass nur Wassermoleküle hindurchschlüpfen und nicht etwa auch die wesentlich kleineren Natrium-Ionen. Die Antwort lieferte erst vor drei Jahren die Röntgenstrukturanalyse eines Aquaporins durch das Team von Yoshinori Fujiyoshi in Kioto unter Mitwirkung von Agre (Nature, Bd. 407, S. 599). Dabei zeigte sich, dass in der Mitte des engen Kanals eine Ansammlung positiver Gruppen allen gleichartig geladenen Teilchen wie Natrium-Ionen oder den an Wassermoleküle gebundenen Protonen den Durchgang verwehrt.

Schon zwei Jahre davor hatte allerdings der zweite Laureat die dreidimensionale Gestalt des ersten Ionenkanals überhaupt ermittelt. Die detaillierte Beschreibung der Schleuse, welche Kalium-Ionen durch die Zellmembran hindurchlässt (aber nicht etwa die kleineren Natrium-Ionen!), war die strukturbiologische Sensation des Jahres 1998.

Roderick MacKinnons Weg zu diesem Durchbruch war keineswegs geradlinig. Er studierte zunächst Biochemie, schwenkte dann um auf Medizin und arbeitete einige Zeit als Arzt, bevor er sich mit 30 Jahren für die Forscherlaufbahn entschied, um die Funktion von Ionenkanälen besser verstehen zu lernen. Insbesondere wollte er wissen, wie das Gift des Skorpions den Kaliumkanal blockiert. Er erkannte, dass er dafür letztendlich dessen exakte räumliche Gestalt herausbekommen müsste, und begann sich als kristallografischer Laie in die Strukturaufklärung einzuarbeiten.

Zugangskontrolle zur Zelle

Seine damaligen Chefs an der renommierten Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) zeigten sich wenig erbaut von dem waghalsigen Plan, der vielleicht erst in zehn Jahren zum Erfolg führen würde. Deshalb wechselte MacKinnon 1996 an die Rockefeller-Universität in New York, wo er Unterstützung für sein Vorhaben fand. Tatsächlich stellte sich der Erfolg schon nach zwei Jahren ein, wobei als Untersuchungsobjekt der relativ einfach aufgebaute Kanal eines Bakteriums diente, der sich leichter kristallisieren ließ als Membranproteine höherer Organismen.

Die Struktur, die MacKinnons Arbeitsgruppe 1998 präsentierte, erinnert an einen Trichter, der sich zur Innenseite der Zellmembran hin verengt und an seinem weiten äußeren Ende den Wächter beherbergt. Dieser besteht aus vier Armen, die in das Loch in der Mitte des Proteins hineinragen. Die Sauerstoffatome an ihren Enden bilden eine Höhle mit genau denselben Abmessungen wie der Käfig aus Wassermolekülen, der das Kalium-Ion in wässriger Lösung umgibt. Beim Übertritt in den Kanal bleibt die chemische Umgebung für das Teilchen also praktisch gleich. Dagegen ist für das Natrium-Ion die Höhle zu weit: Es kann sich nicht mit allen vier Sauerstoffatomen gleichzeitig umgeben, weil dann die Abstände zu groß werden und eine energetisch ungünstige Situation entsteht. So erklärt sich die auf den ersten Blick paradoxe Situation, dass eine Öffnung für ein relativ dickes Teilchen durchlässig ist, für ein kleineres, das eigentlich besser hindurchpassen sollte, jedoch nicht.

Aber auch Kalium-Ionen dürfen nicht immer passieren. So wie die Tore einer mittelalterlichen Stadt am Abend geschlossen wurden, kann auch der Kaliumkanal die Schotten dicht machen. Tatsächlich gibt es eine Reihe von Modellen, die sich in der Form des Tors ähneln, während der Schließmechanismus in unterschiedlicher Weise auf elektrische oder chemische Signale reagiert. Für die erste Strukturaufklärung hatte MacKinnon diesen Aspekt einfach beiseite gelassen: Er kristallisierte ein Proteinfragment, das nur die Pore, nicht aber den regulatorischen Teil des Kanals enthielt. Inzwischen hat er das Versäumte nachgeholt und die komplette Struktur eines spannungsregulierten Kaliumkanals ermittelt, aus der sich auch der Schließmechanismus ableiten ließ (Spektrum der Wissenschaft 9/2003, S. 14).

Beide Laureaten hätten statt des Nobelpreises für Chemie ebenso gut den für Physiologie oder Medizin erhalten können; denn ihre Arbeiten erhellen die Grundlagen physiologischer Vorgänge und haben enorme Bedeutung für die Medizin. Der menschliche Körper benutzt mindestens elf verschiedene Wasserkanäle. Ihr Haupteinsatzfeld sind die Nieren, wo täglich rund 170 Liter Primärharn produziert und dann über Aquaporine größtenteils wieder vom Blutkreislauf resorbiert werden. Zur Steuerung der Wasserschleusen dienen hier Hormone wie Vasopressin. Auch viele Krankheiten hängen mit einer Fehlfunktion der Aquaporine zusammen, sodass Kenntnisse über diese Membranproteine Fortschritte bei der Therapie versprechen – etwa zur Vermeidung von Folgeschäden nach Schlaganfällen.

Die diversen Ionenkanäle haben vor allem für neurologische Vorgänge enorme Bedeutung. Deshalb sind sie nicht nur für Skorpione ein attraktiver Ansatzpunkt, um das Opfer zu lähmen, sondern auch für Pharmakologen, die Medikamente gegen Störungen der Nervenfunktion entwickeln. Die Kenntnis ihrer genauen Struktur macht es möglich, Wirkstoffe maßzuschneidern, die zielsicher ausschließlich einen bestimmten Kanal beeinflussen. Mit ihrer Hilfe können wir dann nicht nur besser verstehen, wie der Verkehr durch die Zellmembran abgewickelt wird, sondern auch selbst entscheiden, wer in unseren Zellen ein- und ausgehen darf.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 12 / 2003, Seite 14
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
12 / 2003

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 12 / 2003

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