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Entdeckung von Viren im menschlichen Erbgut

Was bei Tieren schon früher festgestellt worden war, hat man nun auch beim Menschen nachgewiesen: Jedes Individuum trägt in der in allen Zellen vorhandenen DNA gleichsam als genetischen blinden Passagier die Information für die Bildung funktionsfähiger Viren. Ob diese humanen endogenen Retrovieren (HERV) Krankheiten verursachen können, ist allerdings noch unbekannt.


Retroviren haben in den letzten Jahren traurige Berühmtheit erlangt. Einige verursachen Krebs; insbesondere aber gehört zu dieser Virusfamilie, die in der Natur weit verbreitet ist, auch der Erreger der tödlichen Immunschwäche AIDS. Das Erbmaterial (Genom) der Retroviren besteht grundsätzlich aus zwei identischen einzelsträngigen RNA-Molekülen, die jeweils knapp 10000 Nucleotid-Bausteine enthalten.

Die erstaunlichste Besonderheit dieser Virusgruppe wiesen 1970 Howard M. Temin vom McArdle-Krebsforschungszentrum in Madison (Wisconsin) und David Baltimore vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge nach: Die genetische Information der Viren wird nach der Infektion mittels eines speziellen Enzyms, der Reversen Transkriptase, von RNA in doppelsträngige DNA umgeschrieben (transkribiert) und diese dann wahllos in ein Chromosom der frisch infizierten Zelle integriert. Die auch Provirus genannte DANN-Kopie ist damit praktisch ein dauerhafter Zellbestandteil geworden, der bei jeder Zellteilung auf die Tochterzellen übergeht. Zugleich dient sie als Matrize zur Transkription von viraler Boten-RNA und von neuer genomischer RNA zur Produktion der nächsten Virusgeneration. Beide Forscher erhielten für diese Arbeiten 1975 den Medizin-Nobelpreis.

Retroviren haben noch eine weitere sehr ungewöhnliche Eigenschaft: Während alle anderen Viren nur durch Infektion zwischen Mitgliedern ihrer Wirtsart übertragen werden, gelang es gewissen Retrovirusstämmen während der Evolution irgendwann, sich in Keimbahnzellen (das heißt in Ei-beziehungsweise Spermienzellen) einzunisten. Solche endogenen Retroviren sind dann durch Vererbung nach und nach auf alle Mitglieder der betroffenen Tierart übertragen worden. Da sämtliche Körperzellen durch Teilung aus einer befruchteten Eizelle hervorgehen und die integrierte Virus-DNA jede Zellteilung mitmacht, ist sie auch in allen Körperzellen enthalten.

Zunächst waren endogene Retroviren nur in Tieren entdeckt worden, wo sie sich allerdings als ausgesprochen gefährlich erwiesen. So zeigte sich, daß einige Retrovirusstämme zelluläre Onkogene aufgenommen haben. Das sind zelleigene Gene, die normalerweise stumm bleiben oder nur streng geregelt in bestimmten Situationen aktiv werden; bei unspezifischer Aktivierung aber wirken sie krebsauslösend. Mit ihnen befrachtete Retroviren können denn auch bei Mäusen akut Tumoren erzeugen.

Beim Menschen kannte man bisher drei verschiedene Retrovirusgruppen, die alle nicht endogen sind: außer den Immunschwächeviren (HIV) die Humanen T-lymphotropen Viren (HTLV), die bei der Entstehung einer – seltenen Leukämie mitwirken, und das Humane Spuma-Retrovirus (HSRV), das bisher mit keiner Krankheit in Verbindung zu bringen war. Doch jüngst haben meine Mitarbeiter und ich am Paul-Ehrlich-Institut in Langen erstmals auch Humane Endogene Retroviren (HERV) nachgewiesen, die alle Menschen in sich tragen.

Die Geschichte ihrer Entdeckung gleicht einer langjährigen wissenschaftlichen Springprozession – viel Frustration, unterbrochen von kleinen Erfolgen, die zum Weitermachen veranlaßten. Bereits Mitte der siebziger Jahre hatte ich, damals beim Imperial Cancer Research Fund in London arbeitend, mit immunologischen Methoden nach Spuren von Retroviren beim Menschen gesucht, die zu der Zeit noch unbekannt waren. Bei Patienten mit Hodentumoren konnte ich in geringer Konzentration hochaffine Antikörper nachweisen, die sich auch an Antigene von Retroviren aus Tieren anlagerten. Das Antigen, das ihre Bildung veranlaßt hatte, war demnach möglicherweise ein menschliches Retrovirus.

Ende der siebziger Jahre, als ich eine Nachwuchsgruppe am Friedrich-Miescher-Laboratorium der Max-Planck-Gesellschaft in Tübingen leitete, gelang es dann Roswitha Löwer in meinem Labor, Zellen diverser Hodentumoren in Gewebekultur zu züchten. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, daß einige wenige Linien von Teratokarzinomzellen Viruspartikel synthetisierten – allerdings nur in sehr geringer Menge. Wir nannten diese Viren HTDV (human teratovarsinoma-derived viruses) und stellten unsere Ergebnisse erstmals 1980 auf einer Konferenz in Cold Spring Harbor (New York) vor, wo alljährlich eine der besten und kritischsten Virustagungen stattfindet.

Obwohl die kleine Mannschaft der an diesen Forschungen Interessierten in Tübingen durch Johannes Löwer verstärkt wurde, waren alle unsere Versuche, das Virus auf herkömmliche Weise zu charakterisieren, nicht sonderlich erfolgreich – vor allem, weil die Virusproduktion viel zu gering war und sich kaum verbessern ließ. Anfang der achtziger Jahre, mittlerweile am Paul-Ehrlich-Institut, konnten wir wenigstens eine virale RNA sowie Reverse-Transkriptase-Aktivität in HTDV nachweisen.

Weil dann HIV und AIDS zunehmend Interesse beanspruchten, wurde dieses Projekt, das ohnehin wenig Fortschritte versprach, einige Jahre kaum mehr vorangetrieben. Erst in den späteren achtziger Jahren griff Roswitha Löwer, die inzwischen ebenfalls zum Paul-Ehrlich-Institut gekommen war, es wieder auf. Sie benutzte DNA von tierischen Retroviren als Sonde, um in menschlichen Zellen nach dazu komplementärer viraler RNA zu fahnden; solche RNA hätte sich, wie die Hohlform zu einem Guß passend, mit der DNA verbinden sollen. Aber auch diese Versuche blieben erfolglos.

Die Situation änderte sich erst mit der Einführung der Polymerase-Kettenreaktion, mit der sich selbst Spuren von DNA schnell und einfach nach Belieben vermehren lassen (Spektrum der Wissenschaft, Juni 1990, Seite 60). Diese Technik erlaubte uns die Entwicklung einer Methode, sogar die RNA unbekannter Retroviren in einer Zelle nachzuweisen (Bild 2). Nun konnte Roswitha Löwer binnen kurzem zeigen, daß in etlichen Linien humaner Teratokarzinomzellen Retroviren synthetisiert werden. Da sie offensichtlich nicht von einer Infektion stammten, mußte die genetische Information dafür im Erbgut der Zellen selbst vorliegen. Außerdem zeigte sich schnell, daß alle menschlichen Zellen das Virus enthalten. Wir hatten also erstmals ein Humanes Endogenes Retrovirus (HERV) aufgespürt. Untersuchungen mit Antikörpern dagegen ergaben, daß die von uns früher beschriebenen HTDVPartikel von dem im menschlichen Genom integrierten HERV erzeugt worden waren (Bild 1).

Das Humane Endogene Retrovirus enthält die drei klassischen retroviralen Gene gag, pol und env, in denen die Kern- und Hüllproteine sowie die Reverse Transkriptase des Virus verschlüsselt sind. Ein ungewöhnliches zentrales Gen (c-orf) hat wahrscheinlich Regulatorfunktion. Außerdem sind funktionsfähige Endstücke aus sich wiederholenden langen Sequenzen (LTRs, long terminal repeats) vorhanden, die bei Retroviren das Genom beiderseits begrenzen und Steuerungssequenzen für die virale Transkription enthalten.

Mittlerweile haben wir eine HERV-Expression, das heißt die Synthese viraler RNA, in einer Reihe von Tumorzell-Linien nachgewiesen, dagegen nur in seltenen Fällen und dann in sehr geringer Menge in normalen Zellen. Trotz dieser auffälligen Verbindung mit bösartigen Geschwülsten gibt es bisher allerdings keine Beweise für einen Zusammenhang zwischen HERV-Expression und irgendwelchen Erkankungen. Gerade bei der Tumorbildung ist es schwierig, Ursache und Wirkung zu unterscheiden. Möglicherweise sind in den untersuchten Tumoren einfach nur zelluläre Suppressionsmechanismen gestört, so daß HERV als harmlosem Passagiervirus die ansonsten unterdrückte Replikation auch möglich ist.

Obwohl wir derzeit bei Patienten mit den verschiedensten Erkrankungen nach Antikörpern gegen HERV suchen, um eventuellen pathogenen Wirkungen auf die Spur zu kommen, betrachten wir das Virus inzwischen mehr als mobiles genetisches Element denn als klassisch infektiöses Agens. Retroviren können sich nämlich gelegentlich innerhalb des Genoms wie ein sogenanntes Transposon auf einen neuen Platz kopieren. In diesem Falle entstehen vom DANN-Provirus durch Transkription RNA-Abschriften, die von der viralen Reversen Transkriptase wiederum in eine doppelsträngige DNA umgeschrieben und dann erneut irgendwo in ein Chromosom integriert werden können.

Je nachdem wo der Einbau erfolgt, hat er möglicherweise verhängnisvolle Konsequenzen. So kann dabei ein wichtiges zelluläres Gen zerstört werden. Wenn dies ein Tumorsuppressor-Gen wie p53 ist, könnte die Zelle anfangen, sich ungehemmt zu teilen. Unter Umständen gerät auch ein Onkogen unter den Einfluß der viralen LTRs mit ihren starken Enhancer- und Promoterfunktionen, so daß es um ein Vielfaches stärker exprimiert wird als normal. Über diese Mechanismen kann auch ein an sich harmloses Virus letztlich krebserregend wirken; entsprechende Fälle sind bei Tieren bereits nachgewiesen worden.

Bei HERV steht derzeit allerdings nur fest, daß es sich als ominöser blinder Passagier im menschlichen Erbgut eingenistet hat. Ob es sich um unschädlichen Ballast handelt oder um eine Zeitbombe, die mit einer gewissen – wenn auch sicherlich sehr kleinen – Wahrscheinlichkeit irgendwann losgehen und Wucherungen oder andere Störungen auslösen kann, bleibt in weiteren Untersuchungen zu klären.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 9 / 1993, Seite 15
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
9 / 1993

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 9 / 1993

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