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Entwaffnung von Grippeviren

Demnächst kommen neuartige Medikamente gegen Grippe auf den Markt, die erstmals selektiv ein für die Freisetzung aller Erregertypen kritisches Molekül blockieren. Sie könnten der kurzfristigen Vorbeugung dienen und Lücken im Impfschutz überbrücken helfen.


Von Zeit zu Zeit taucht ein bislang unüblicher Stamm Grippe-Erreger auf und breitet sich plötzlich und unaufhaltsam in der Bevölkerung aus. Praktisch niemand ist von früheren Erkrankungen her dagegen immun. Selbst geimpfte Personen sind gefährdet. Denn die vor jeder Grippesaison neu zusammengestellten Impfstoffe können nur vor den wenigen Varianten des wandlungsfähigen Virus schützen, die Experten eines Überwachungsnetzes als die vermutlich kommenden angesehen haben. Somit trifft ein neuartiger, unvorhersehbarer Influenza-Stamm kaum auf Widerstand und überrollt den Erdball mit einer Welle von Krankheit und Tod.

Die schlimmste verzeichnete Pandemie dieser Art wütete 1918 als "Spanische Grippe"; mehr als zwanzig Millionen Menschen fielen ihr zum Opfer, manche binnen Stunden nach dem Auftreten erster Symptome. 1957 grassierte die "Asiatische Grippe", 1968 die "Hongkong-Grippe" und 1977 die "Russische Grippe". (Diese vier großen Wellen wurden nach der Region ihres scheinbar ersten Auftretens benannt, gingen aber nach heutiger Erkenntnis alle von China aus – wie vermutlich auch die meisten anderen.)

Die nächste Pandemie, so warnen Gesundheitsexperten, könnte jederzeit ausbrechen und durchaus so bösartig verlaufen wie die von 1918. Als 1997 in Hongkong 18 Menschen an einer lebensgefährlichen Influenza-Variante erkrankten und sechs davon ihr schließlich erlagen, befürchteten die dortigen Behörden schon, dies sei der Beginn einer neuen Epidemie. Sie bekamen jedoch das Problem schnell in den Griff: Nachdem sich befallene Hühner, Enten und Gänse als Infektionsquelle herausgestellt hatten, wurde alles Geflügel Hongkongs getötet.

So glimpflich kommt die Menschheit nächstes Mal vielleicht nicht davon. Ein Grippe-Erreger von der Aggressivität des Hongkong-Stammes hätte auf unserem dicht bevölkerten Planeten leichtes Spiel: Bis ein Impfstoff für die noch Gesunden zur Verfügung stünde, könnte die Menschheit bereits um ein Drittel dezimiert sein, sei es unmittelbar durch das Virus oder durch gefährliche bakterielle Begleit-Infektionen. Mindestens drei Monate dauert es immerhin, bis eine Grippe-Vakzine gegen eine bestimmte Erregervariante hergestellt, geprüft und ausgeliefert ist – zu lange, um damit einer rapide um sich greifenden Seuche noch wirksam entgegentreten zu können.

Ließe eine befürchtete Pandemie allerdings noch ein Jahr oder länger auf sich warten, dürften die Krankheits- und Todesziffern wesentlich niedriger ausfallen – dank einer Aufstockung des medizinischen Arsenals. Zwei neuartige Pharmaka versprechen nämlich entscheidende Fortschritte im Kampf gegen die Virusgrippe; mit ihrer Zulassung wird noch Ende dieses Jahres gerechnet. Beide Wirkstoffe – Zanamivir (Relenza) und GS 4104 – eignen sich sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung beginnender Grippe-Erkrankungen, die dann harmloser verlaufen und schneller überstanden sind.

Ihr Vorteil liegt in ihrem Wirkmechanismus. Während vorbeugende Impfstoffe indirekt – über das Immunsystem – Viren an der Einnistung im Organismus hindern und die üblichen Hausmittel nur die Krankheitssymptome bekämpfen, greifen die neuen Pharmaka den Erreger direkt an: Sie besetzen gezielt seine Neuraminidase, ein für die Verbreitung im Körper entscheidendes Enzym. An weiteren Neuraminidase-Hemmern wird gearbeitet, ihre Erprobung am Menschen steht aber noch aus.

Schon länger eingeführt sind zwei Substanzen mit einem anderen Angriffspunkt: Amantadin (eigentlich ein Wirkstoff gegen die Parkinson-Krankheit) und das verwandte Rimantadin (es ist allerdings in Deutschland nicht zugelassen). Beide haben jedoch erhebliche Nachteile. Als Nebenwirkungen können beispielsweise geistige Verwirrung und andere neurologische Probleme auftreten. Außerdem sind diese Wirkstoffe machtlos gegen die zweite der beiden Hauptklassen der menschlichen Grippe-Erreger, den Typ B. Und Stämme des Typs A scheinen relativ leicht dagegen resistent zu werden. Das kann dazu führen, daß die zu Anfang einer Epidemie behandelten Patienten ihre Mitmenschen schließlich mit einer Version des Virus anstecken, die auf diese Arzneimittel schon nicht mehr anspricht. Zu einem besonders ernsten Problem wird dies überall, wo eine größere Anzahl Personen in relativ enger Gemeinschaft zusammenlebt, wie etwa in Pflegeheimen.

Die neue Generation von Wirkstoffen ist das Resultat eines glücklichen Zusammenspiels von Zufall und logischem Vorgehen. Als 1983 die räumliche Struktur der Neuraminidase aufgeklärt wurde, war dies zwar der bahnbrechende erste Schritt, der von da an grundsätzlich die Konstruktion darauf zugeschnittener Hemmstoffe ermöglichte. Doch einer ganzen Reihe vorheriger Entdeckungen war zu verdanken, daß sich eine bestimmte Stelle des Enzym-Moleküls sogleich als eine mutmaßliche Achillesferse aller Influenzaviren erschloß – und damit als Angriffsziel noch zu entwickelnder maßgeschneiderter Substanzen .

Am Anfang dieser frühen Forschungen stand unter anderem die Frage nach grundlegenden Eigenschaften und Überlebensstrategien von Influenzaviren. Aus der Biologie war längst bekannt, daß Viren allgemein eigentlich nichts anderes sind als in Proteine verpackte Gene. Dabei haben die einzelnen Eiweißstoffe entweder eine Schutzfunktion für das Erbgut oder sie helfen bei der Vermehrung der Eindringlinge im Wirtsorganismus. Bei einigen Formen von Viren – wie den Grippe-Erregern – umhüllt noch eine Lipid-Membran aus fettartigen Molekülen das Ganze. Krank macht ein Virus, indem es in bestimmte Typen von Zellen eindringt, sich darin vermehrt und sie in einer Vielzahl von Kopien verläßt, um weitere Zellen zu befallen. Die auftretenden Symptome rühren nicht nur von der Schädigung der befallenen Zellen her, sondern auch von den Anstrengungen des Immunsystems, die Infektion einzudämmen. Die unliebsamen Folgen: Fieber, lokale Entzündungen und allgemeine Schmerzzustände.

Nicht alle Influenza-Stämme können den Menschen befallen. Die es aber tun, haben eine besondere Vorliebe für die Zellen, mit denen die Atemwege ausgekleidet sind. Gewöhnlich ein bis zwei Tage nach der Ansteckung machen sich die typischen Anzeichen bemerkbar: laufende oder verstopfte Nase, trockener Husten, Schüttelfrost, Fieber, Schmerzen, Abgeschlagenheit und Appetitlosigkeit. Aus vorchristlichen Schriften, die solche Symptome beschreiben, ist übrigens zu schließen, daß die Alte Welt vermutlich schon seit mehr als 2500 Jahren von Grippe-Epidemien heimgesucht wird.

Den ersten menschlichen Influenza-Stamm haben 1933 drei britische Forscher am Nationalen Institut für medizinische Forschung in London isoliert: Wilson Smith, Christopher H. Andrews und Patrick P. Laidlaw. In der Folge zeigte sich, daß Grippeviren in zwei medizinisch bedeutsamen Formen auftreten, den Typen A und B, die sich in bestimmten inneren Proteinen unterscheiden. Dagegen scheint eine dritte – Typ C – keine ernste Erkrankung hervorzurufen.

Typ A wird weiter unterschieden, und zwar nach zwei variierenden Sorten von Proteinen, die wie Spikes aus der Virusoberfläche herausragen – dem Hämagglutinin (H) und eben der Neuraminidase (N). Wie alle Eiweißstoffe bestehen diese Moleküle aus Aminosäureketten, die in bestimmter Weise gefaltet sind. Sämtliche Hämagglutinin-Varianten haben zwar in etwa dieselbe räumliche Gestalt, können jedoch in ihrer Aminosäuresequenz deutlich voneinander abweichen. Ähnliches gilt für die Neuraminidase. Von ihr sind beim Typ A bislang neun Spielarten bekannt, vom Hämagglutinin sogar 15. Die jeweilige Kombination beider Proteine bestimmt den Subtyp.

Die Influenza-B-Viren haben es bei nur je einer Form von Hämagglutinin und Neuraminidase belassen, wenngleich deren Aminosäuresequenz von Stamm zu Stamm leicht differieren kann – wie übrigens auch innerhalb eines einzelnen Influenza-A-Subtyps.

Charakteristisch für Influenza-B-Viren ist, daß sie ausschließlich den Menschen infizieren und lediglich regional beschränkte Grippewellen verursachen. Die vom Typ A hingegen befallen Vögel (wie der Erreger der klassischen "Geflügelpest"), Schweine, Pferde, Seehunde, Wale und eben unsere Spezies, wobei jeder Stamm aber sein bestimmtes Wirtsspektrum hat. Nur vier der vielen Subtypen sind bislang überhaupt beim Menschen aufgetreten. Alle Grippe-Pandemien des 20. Jahrhunderts gehen aber auf das Konto von Influenza-A-Viren.

Abgesehen von diesen Unterschieden haben beide Typen grundsätzlich den gleichen Lebenszyklus. Bevor ein einzelnes Influenza-Viruspartikel eine menschliche Zelle entern kann, muß sein Hämagglutinin an ein Molekül auf der Zelloberfläche andocken: die Sialinsäure, heute N-Acetylneuraminsäure genannt. Sie sitzt gewöhnlich am Ende komplexer Zuckerseitenketten, mit denen Proteine und Lipide der Zellmembran bestückt sind. Nach dem Andocken dellt sich die Zellmembran ein und schließt das Virus in ein Bläschen ein, als sei es ein zu importierendes Nahrungspaket. Wenig später jedoch verschaffen sich seine Erbmoleküle mitsamt den inneren Proteinen Zugang zum Plasma der Zelle und von dort zum Kern.

Grippe-Erreger gehören zu einer besonderen Obergruppe von Viren: Ihr genetisches Material besteht aus einzelnen Strängen von Ribonucleinsäure (international abgekürzt RNA). Einige der Begleitproteine machen sich im Kern sogleich daran, die viralen RNA-Stränge zu vervielfältigen und eine spezielle Form davon herzustellen, deren genetische Information von der zelleigenen Proteinsynthese-Maschinerie gelesen und in neue virale Eiweißstoffe übersetzt werden kann. Das frisch produzierte Erb- und Proteinmaterial fügt sich dann von selbst zu neuen Viruspartikeln zusammen, die regelrecht aus der Zelle "ausknospen".

Mißlich für die austretenden Partikel ist, daß sie dabei einen Sialinsäuremantel erhalten. Die Substanz darf aber weder auf ihnen noch auf der alten Wirtszelle verbleiben, die gerade verlassen wird; sonst würden die viralen Hämagglutinin-Moleküle – die ja an der Sialinsäure anzudocken suchen – die eben gebildeten Partikel aneinander und an der Zelloberfläche kleben lassen wie Insekten an einem Fliegenfänger. Der Erreger könnte sich dann nicht mehr auf andere Zellen ausbreiten.

An diesem Punkt spielt das Virus jedoch seinen Trumpf aus: seine Neuraminidase-Stachel. Sie können nämlich Sialinsäure enzymatisch spalten, dadurch den hinderlichen "Leim" schließlich auflösen und so den Partikeln ihre Bewegungsfreiheit verschaffen. In ähnlicher Weise hilft das Enzym dem Erreger auch, sich den Weg durch den Schleim auf den Zellen der Atemwege zu bahnen.

Etwa seit den sechziger Jahren war wissenschaftlich klar, daß ein Wirkstoff, der irgendeinen Schritt im eigentlichen Vermehrungsprozeß des Virus blockierte, der Krankheit vorbeugen oder ihren Verlauf mildern könnte. Nur wußte niemand genau, wie sich eingreifen ließe. Denn ein Virus vermehrt sich nur innerhalb von Zellen und bedient sich dazu des zelleigenen Proteinsyntheseapparates. Somit würden die meisten Substanzen, wenn sie in den Prozeß eingriffen, auch gesunde Zellen schädigen.

Parallel mit der Arbeit an diesem Problem suchten Wissenschaftler zu klären, wieso einige Influenza-Stämme nur begrenzte Grippewellen, andere hingegen regelrechte Seuchenzüge auslösen. Eine Erkenntnis dieser Forschungen war schließlich, daß ein Grippemedikament idealerweise gegen alle Varianten von Influenzaviren wirken sollte, selbst gegen solche, die offenbar nicht den Menschen befallen.

Epidemien – ob lokal oder weltweit – kann ein Erreger nur dann auslösen, wenn er auf Menschen ohne ausreichenden Immunschutz trifft. Bei einer Influenza-Erkrankung produziert das Immunsystem Antikörper, die bestimmte molekulare Bereiche etwa des Hämagglutinins und der Neuraminidase auf der Virusoberfläche erkennen und besetzen. Kommt eine genesene Person später wieder einmal mit dem gleichen Virenstamm in Kontakt, dann heften sich diese Antikörper (vor allem die gegen das Hämagglutinin) sofort an den Erreger; sie fangen ihn regelrecht ab und verhindern dadurch eine erneute Infektion.

Dauerhaft immun könnte eine überstandene Erkrankung oder eine Impfung allerdings nur gegen Virusarten machen, die sich – wie im Falle von Mumps und Masern – über lange Zeit praktisch nicht verändern; Influenzaviren jedoch wandeln sich ständig. Somit hat das Sortiment von Antikörpern, das in einer Grippesaison produziert wird, schon in der nächsten womöglich weniger oder gar keinen Nutzen mehr, weil es ein inzwischen verändertes Virus schlecht oder gar nicht "wiedererkennt". Das Ausmaß dieser Änderung bestimmt weitgehend, ob eine Grippe-Epidemie vergleichsweise begrenzt bleibt oder sich ungehindert über den ganzen Erdball als Pandemie ausbreitet.

Influenzaviren entziehen sich der Wiedererkennung auf verschiedene Weise. Eine ist die sogenannte "Antigen-Drift": ein allmählicher Wandel der Aminosäuresequenz in einem Antigen, also einem Protein, das eine Immunreaktion hervorruft. Zustande kommt er durch geringfügige Mutationen in dem Gen, das die Bauanleitung für das betreffende Protein enthält. Manche dieser genetischen Veränderungen haben kaum Einfluß auf die Stabilität oder Aktivität des Proteins, andere beeinträchtigen seine Funktion und setzen dadurch die Lebensfähigkeit des Virus herab. Einige wenige jedoch erweisen sich als vorteilhaft, etwa wenn sie zur Umgestaltung eines Hämagglutinin-Abschnitts führen, an dem ein Antikörper den Erreger erkannt hatte.

Mit der Zeit sammeln sich mehrere solcher Mutationen in den Hämagglutinin- und Neuraminidase-Genen an – die zugehörigen Proteine können dann für die meisten vorhandenen Antikörper einer Bevölkerung praktisch so unkenntlich werden, daß die Viren zu einer neuen Epidemie führen. Diese kommt jedoch dort zum Stillstand, wo das Immunsystem der Menschen viele der veränderten Strukturen vorher schon einmal "gesehen" hat.

Influenza-B-Viren scheinen sich ausschließlich via Antigen-Drift zu wandeln; sie entwickeln sich also unter dem Selektionsdruck der Abwehrmo-leküle in ihrem menschlichen Wirt allmählich weiter. Bei Stämmen des Typs A hingegen kann zusätzlich ein drastischerer Wechsel stattfinden, fachsprachlich "Antigen-Shift" genannt; erst ein solches Ereignis ermöglicht das Zustandekommen einer Pandemie.

Einem Antigen-Shift entspringen Stämme mit einem völlig neuen Hämagglutinin- und manchmal auch einem anderen Neuraminidase-Molekül. Mit diesen Strukturen ist kaum ein Mensch je in Berührung gekommen, nirgends konnte die Bevölkerung zuvor einen Antikörper-Schutz aufbauen – dem Erreger sind keine Schranken gesetzt. Heute, im Zeitalter der Fernflugreisen, kann ein gefährliches neues Virus mit seinen Trägern binnen Tagesfrist von einem Erdteil zum anderen gelangen.

Eine so drastische Verwandlung kommt nicht mehr durch eine einfache Genmutation zustande, sondern meist dadurch, daß sich zwei Influenza-A-Stämme in einer Wirtszelle versehentlich vermischt haben. Die Gene der neu gebildeten Viruspartikel (und auch die entsprechenden Proteine) kommen dann teils von dem einen und teils vom anderen Stamm. Möglich ist dies, weil das Erbgut der Influenzaviren aus acht verschiedenen RNA-Einzelsträngen besteht, von denen jeder die Bauanweisung für ein oder zwei Proteine trägt. In einer doppelt infizierten Zelle werden die vervielfältigten Stränge leicht in neuer Kombination auf die entstehenden Viruspartikel aufgeteilt.

Angenommen ein Schwein ist von einem Stamm infiziert, der auch Menschen befällt, und zusätzlich von einem anderen, der normalerweise nur bei Vögeln vorkommt: Dann kann das Tier zur Quelle eines Bastardstammes werden, der zwar weitgehend dem auch humanpathogenen Influenzavirus gleicht, aber beispielsweise das Hämagglutinin-Molekül samt dem zugehörigen Gen des Vogelvirus trägt.

Eine zweite Form des Antigen-Shifts ist erst seit 1997 bekannt; sie bewirkt, daß ein vorher ausschließlich auf tierische Wirte beschränktes Influenzavirus schlagartig fähig wird, den Menschen zu infizieren.

Welche Art von Antigen-Shift 1918 zur Spanischen Grippe geführt hat, weiß niemand (siehe Kasten auf Seite 77). Ihr Erreger war der Influenza-A-Subtyp H1N1. Schuld an den Pandemien von 1957 und 1968 (also der Asiatischen und der Hongkong-Grippe) hatte jedoch tatsächlich jeweils eine Umverteilung von Genen: Sie brachte die Subtypen H2N2 beziehungsweise H3N2 hervor. Manches deutet darauf hin, daß die neuen Gene von Wassergeflügel-Viren beigesteuert wurden und daß Schweine gewissermaßen als Schmelztiegel dienten. Wenn den Rüsseltieren wirklich ab und zu diese Rolle zukommt, so würde das erklären helfen, warum Pandemien gewöhnlich von China ausgehen: durch das enge Zusammenleben der Landbevölkerung mit Millionen von Vögeln und Schweinen.

Das Virus hingegen, an dem 1997 in Hongkong sechs Menschen starben, war direkt von Vögeln auf den Menschen übergesprungen – ein bis dahin noch nie beobachtetes Phänomen. Von Mensch zu Mensch konnte dieser Subtyp (H5N1) nicht weitergegeben werden; hätte man ihm aber Zeit gelassen, durch Mutation oder durch Genaustausch auch noch diese Übertragbarkeit zu erwerben, wäre er womöglich rasch außer Kontrolle geraten.

Die alarmierenden Ereignisse von 1997 haben viele Gesundheitsexperten von der Notwendigkeit überzeugt, die Überwachung von Influenza-Fällen auf Tiere auszuweiten. Darin müßten auch Zugvögel einbezogen sein, denn sie stellen wahrscheinlich ein permanentes Reservoir an Influenza-A-Viren dar, aus dem immer wieder Hausgeflügel und andere Tiere infiziert werden. Eine prompte Identifizierung von tierpathogenen Stämmen mit einem besonderen Gefahrenpotential für den Menschen könnte eine Gesundheitskatastrophe abwenden helfen.

Der Zwischenfall in Hongkong hat schließlich auch deutlich gemacht, wie dringlich es ist, die Hintergründe der sogenannten Artenbarriere zu erforschen – jenes Mechanismus, der bei vielen Influenza-Stämmen ein Überspringen auf andere Tierarten verhindert. Wüßten Wissenschaftler Genaueres darüber, dann ließen sich vielleicht die Schlupflöcher darin stopfen, die es gewissen tierischen Influenza-Erregern noch ermöglichen, auf den Menschen überzuspringen.

Doch zurück in die frühen achtziger Jahre. Damals war die Biologie der Influenzaviren immerhin so weit erforscht, daß sich daraus eine konkretere Vorstellung eines idealen Grippemittels ergab: Es sollte bei der Blockade irgendeines vermehrungswichtigen Moleküls an einer "konservierten" Region angreifen, also an einer Teilstruktur, deren Aminosäuren bei allen Influenza-Stämmen praktisch unverändert beibehalten werden. Dann nämlich würde das Pharmakon wohl gegen beliebige beim Menschen auftauchende Grippeviren wirken, selbst wenn sie plötzlich von Tieren übergesprungen wären.

Die strukturanalytischen Grundlagen für die Entwicklung von Neuraminidase-Hemmern gingen interessanterweise auf eine Zufallsentdeckung aus den späten siebziger Jahren zurück. Einer von uns (Laver) versuchte damals herauszufinden, ob das 1968 grassierende Hongkong-Virus H3N2 seine N-Stacheln vom Asien-Virus H2N2 des Jahres 1957 "übernommen" hatte. Weil er dazu unter anderem die Aminosäuresequenz bestimmen wollte, brauchte er zunächst eine größere Menge der "Nagelköpfe", die aus dem Virus herausragen.

Laver trennte also von gereinigten Viruspartikeln die abstehenden Neuraminidase-Abschnitte ab und konzentrierte sie durch Zentrifugation; doch statt des erwarteten amorphen Bodensatzes, den abzentrifugierte Proteine normalerweise bilden, fand er – Kristalle. Solche Molekülaggregate mit hohem Ordnungsgrad sind unerläßlich für die Bestimmung der Raumstruktur großer Proteine. Mit ihrem unerwarteten Auftreten war nun plötzlich die Möglichkeit gegeben, nicht bloß die lineare Abfolge der Aminosäuren, sondern die dreidimensionale Faltung dieses viralen Enzyms aufzuklären.

Das gelang 1983 Peter Colman und seinen Kollegen am CSIRO, dem Grundlagen- und Industrieforschungs-Institut des Commonwealth in Australien. Wie ihre Analyse ergab, bestehen die Neuraminidase-Spikes auf den Influenzaviren aus vier identischen Einzelmolekülen (Monomeren). Das resultierende Tetramer sieht aus wie vier quaderförmig abgeplattete Kugeln auf einem gemeinsamen Stiel; er ist mit seinem Fuß in die Hüllmembran des Virus eingesenkt, während die Rosette ihn krönt.

In der Oberfläche jedes Neuraminidase-Monomers entdeckte Colman mit seinen Mitarbeitern schließlich einen tiefen zentralen Spalt. Und obwohl die Neuraminidase-Moleküle verschiedener Grippevirus-Stämme sich in ihrer genauen Aminosäuresequenz unterscheiden können, fand das Forscherteam bei allen bekannten Versionen – ob vom Typ A oder B – eine verblüffende Gemeinsamkeit: Die Aminosäuren an den Innenwänden des Spalts waren immer die gleichen.

Die trotz allen Wandels beibehaltenen Teile eines Moleküls sind gewöhnlich unentbehrlich für seine Funktion. Somit lag nahe, daß es sich bei dem Spalt um das aktive Zentrum des Enzyms handelt und daß die unveränderlichen, konservierten Aminosäuren darin für die katalytische Spaltung der Sialinsäure notwendig sind. Folgeuntersuchungen bestätigten den Verdacht.

Zusammen mit der Erkenntnis, daß Influenzaviren sich ohne ihre Neuraminidase schlecht von Zelle zu Zelle ausbreiten können, wiesen diese Entdeckungen den Weg zu einem möglichen Universalmittel gegen alle Erregervarianten: Gebraucht wurde ein Wirkstoff, der das aktive Zentrum der Neuraminidase besetzen und regelrecht verstopfen konnte.

Diesen faszinierenden Ansatz verfolgte Colmans Gruppe weiter. Zunächst klärten die Forscher, welche der Aminosäuren des Zentrums in Kontakt mit der Sialinsäure treten und an welchen weiteren darin sich ein blockierender Wirkstoff eventuell noch verankern ließe. So stellten sie zum Beispiel fest, daß drei positiv geladene Aminosäuren der Seitenwand einen negativ geladenen Teil der Sialinsäure (Carboxylat) festhielten (siehe Kasten auf Seite 75).

Bei allen untersuchten Grippevirus-Neuraminidasen fand sich zudem am Grunde des Spaltes eine kleine Ausbuchtung mit zwei negativ geladenen Aminosäuren, genauer zwei Glutamat-Resten. War eine Sialinsäure an die Seitenwand gebunden, so wies eine ihrer Hydroxyl-Gruppen (-OH) zwar zu dieser Tasche hin, erreichte ihren Boden aber nicht.

Daraus ergab sich eine naheliegende Strategie zur Konstruktion eines fester bindenden Sialinsäure-Derivates: Man müßte diese OH-Gruppe gegen eine große positiv geladene Atomgruppe austauschen, die sich in die besagte Tasche einschmiegen und von den zuvor ungenutzten, negativ geladenen Glutamat-Resten festgehalten werden konnte. Nach längerem Probieren konnten schließlich 1993 Mark von Itzstein und seine Kollegen an der Monash-Universität in Melbourne (Australien) einen außerordentlich wirksamen Inhibitor der Influenza-Neuraminidasen vorweisen: Sie hatten die OH-Gruppe der Sialinsäure durch ein viel umfangreicheres, positiv geladenes Guanidin ersetzt. Verwandte Neuraminidasen von Bakterien und Säugetieren beeinträchtigte das Derivat nur wenig, so daß es menschliche Zellen wohl nicht schädigen würde.

Im Tierexperiment und in Vorversuchen am Menschen bewies diese Substanz – Zanamivir genannt – schließlich ihren Wert: Vor einer Infektion verabreicht beugte sie dem Auftreten von Symptomen vor, und bei bereits Infizierten minderte sie Schwere und Länge der Erkrankung. Als Tablette jedoch zeigte das Mittel keine Wirkung; es mußte durch Nase oder Mund inhaliert werden.

Schuld daran war ausgerechnet das positiv geladene Guanidin, das Zanamivir zu einem so guten Inhibitor macht. Ein oral eingenommenes Medikament kann erst dann in den Blutkreislauf und weiter in andere Teile des Körpers gelangen, wenn es die Zellen der Darmschleimhaut passiert hat; Zellmembranen jedoch sind wegen ihrer fettähnlichen Moleküle in erster Linie für ungeladene Stoffe undurchlässig. Da es aber nichts Ungewöhnliches ist, daß atemwegswirksame Medikamente inhaliert werden müssen, initiierte das Pharmaunternehmen Glaxo Wellcome in Stevanage (England) weitere Studien am Menschen.

Nun nehmen aber manche Patienten ihre Arznei lieber in Tablettenform. Ein systemisch wirkendes Mittel – das sich über den Blutkreislauf im Körper verteilt – würde vermutlich auch gegen hochvirulente Grippeviren helfen, deren Infektionsfähigkeit sich nicht auf die Atemwege beschränkt. Einen solchen Neuraminidase-Hemmer suchten deshalb die Firma Gilead Sciences in Foster City (Kalifornien) gemeinsam mit F. Hoffmann-LaRoche in Basel (Schweiz) zu entwickeln. Die beiden kooperierenden Unternehmen synthetisierten und erprobten viele Substanzen, bis sie endlich auf eine stießen, die ebenso schlagkräftig war wie Zanamivir. Zwischen ihm und der neuen Verbindung, die unter der Werksbezeichnung GS 4071 lief, gab es eine Gemeinsamkeit: eine negativ geladene Carboxyl-Gruppe, die sich an positiv geladene Aminosäuren im aktiven Zentrum der Neuraminidase band. Wie die Strukturanalysen ferner verrieten, brachte GS 4071 eine der Aminosäuren im Spalt irgendwie dazu, sich so zu drehen, daß eine hydrophobe – wasserabweisende – Tasche entstand. Und darin konnte es sich mit einer ebenfalls hydrophoben Seitenkette aus Kohlenstoff- und Wasseratomen verankern.

Im Reagenzglas wirkte der Stoff gut und schädigte keine gesunden Zellen, aber im Tierversuch zeigte sich, daß er nicht in die Blutbahn gelangte – die negativ geladene Carboxyl-Gruppe verhinderte seinen Durchtritt durch die Darmwand. Eine kleine Korrektur löste glücklicherweise das Problem: Die Carboxyl-Gruppe wurde "maskiert". Die modifizierte Form – GS 4101 genannt – ging leicht in den Blutkreislauf über; ihre "Demaskierung" erfolgte dann auf natürliche Weise vor allem in Blut und Leber, womit die ursprüngliche Form – GS 4071 – wieder hergestellt war. Und die konnte zu den Atemwegen der Versuchstiere gelangen; die Aktivität der viralen Neuraminidase wurde gehemmt, die Ausbreitung des Erregers begrenzt. Erste Versuche am Menschen verliefen – wie schon bei Zanamivir – erfolgreich.

Vergangenen Herbst wurden weitere positive Ergebnisse aus großangelegten kontrollierten Studien gemeldet. Demnach kann sowohl Zanamivir als auch GS 4104 eine akute Grippe-Erkrankung um eineinhalb bis drei Tage (also grob um bis zu einem Drittel) verkürzen, wenn die Behandlung binnen etwa 36 Stunden nach dem Einsetzen der Symptome beginnt. Wie aus den eigens geführten Patienten-Tagebüchern hervorgeht, fallen auch die Beschwerden erträglicher aus: Eine Patientengruppe zum Beispiel, die GS 4104 bekam, stufte sie als um 25 bis 60 Prozent leichter ein als die Vergleichsgruppe, die ein Scheinmedikament erhielt. Zudem mindern beide Wirkstoffe die Gefahr bedrohlicher bakterieller Sekundärinfektionen um mindestens die Hälfte, was besonders für ältere oder bereits anderweitig erkrankte Patienten wichtig ist, weil bei ihnen derlei Komplikationen besonders häufig zum Tode führen.

Zanamivir wurde kürzlich in einer kleinen Studie auch als Injektionslösung erprobt und für wirksam befunden. Schließlich verliefen Präventionsstudien ebenfalls ermutigend: Von den Personen, die vorbeugend Zanamivir bekamen, erkrankten nur zwei Prozent an Grippe, im Vergleich zu sechs Prozent der unbehandelten; GS 4104 lieferte vergleichbare Resultate. Ernsthafte Nebenwirkungen waren bisher bei keinem der beiden Wirkstoffe zu beobachten.

Für die Aerosol-Form von Zanamivir hat Glaxo Wellcome mittlerweile die Zulassung in Australien, Europa, Kanada und den USA beantragt; Gilead und F. Hoffmann-LaRoche werden mit GS 4104 wohl noch in diesem Jahr in Europa und den USA nachziehen. Das Unternehmen BioCryst Pharmaceuticals in Birmingham (Alabama) hat ebenfalls Neuraminidase-Hemmer entwickelt und im Tierversuch getestet, die Lizenz dafür aber inzwischen an den Konzern Johnson & Johnson vergeben, wo weiter daran gearbeitet wird.

Einer Grippe ein paar Tage abzuhandeln mag auf den ersten Blick als kein sonderlicher Fortschritt erscheinen, doch betrifft die Verbesserung die entscheidende Krankheitsphase. Zwar werden sich gegen Ende einer Virusgrippe auch weiterhin Mattigkeit und andere Beschwerden einstellen; denn diese rühren von der noch andauernden Immunaktivität gegen die restlichen Viren – und darauf haben die neuen Mittel keinen Einfluß. Die erste Phase der Krankheit jedoch, in der man sich besonders elend fühlt, können sie sicherlich mildern und auch abkürzen, weil sie der Vermehrung der Erreger Einhalt gebieten.

Erwartungsgemäß ist der Erfolg der Therapie in der Regel um so besser, je früher sie beginnt; denn mit weniger Viren wird der Körper eben leichter fertig, und zu Gewebeschäden größeren Ausmaßes kommt es erst gar nicht. Da diese Mittel sogar präventiv wirken, dürften sie ihren größten Nutzen wohl in Verbindung mit Schnelltests entfalten, die eine Infektion bereits im beschwerdefreien Frühstadium anzeigen. Vielleicht gehört es schon bald zur morgendlichen Routine, sich mit einem Grippeteststreifen über die Zunge zu fahren: Verfärbt er sich, hat man sich die Viren geholt und beginnt am besten gleich mit der Behandlung, ohne Symptome abzuwarten. Für die ärztliche Praxis kommen solche Schnelldiagnose-Kits nun auf den Markt, für den Hausgebrauch sind sie noch in der Entwicklung.

Festzustellen, daß es sich um eine echte Grippe handelt und nicht etwa um einen "grippalen Infekt" oder anderes, ist wichtig, weil die neuen Mittel ausschließlich gegen Influenzaviren wirken. Gegen Erkältungen (die durch andere Viren verursacht werden), Allergien oder bakteriellen Infektionen, die mit grippeähnlichen Symptomen einhergehen, wären sie verschwendet.

So großes Aufsehen die Neuraminidase-Blocker auch erregen – manches bleibt doch noch zu klären. Zwar sagt der gesunde Menschenverstand, daß ein Mittel, das die virale Vermehrung hemmt und die Gefahr von Komplikationen verringert, zu einer höheren Überlebensrate nach Grippeinfektionen führen müßte; ob Zanamivir und GS 4104 im Ernstfall aber tatsächlich Leben retten, ist noch zu beweisen.

Ein erhebliches Problem fast aller arzneilich genutzten Wirkstoffe gegen Viren und Bakterien sind die früher oder später auftretenden Resistenzen. Gelingt es einem Krankheitserreger im Zuge von Mutation und natürlicher Auslese seine Schwachstellen hinreichend zu verändern und unkenntlich zu machen, kann er sich dem Angriff des Pharmakons entziehen und sich wieder vermehren (siehe "Antibiotikaresistenz: eine globale Herausforderung", Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, Seite 34).

Besteht da überhaupt Hoffnung, daß die neuen Wirkstoffe nicht ebenso mit Resistenzproblemen zu kämpfen haben werden wie schon die etablierten Mittel Amantidin und Rimantidin? Durchaus: Wissenschaftler haben sich redlich bemüht, gegen Zanamivir beziehungsweise gegen GS 4104 unempfindliche Influenza-Stämme im Labor zu erzeugen – mit nur begrenztem Erfolg. Zwar wurden einige der Stämme durch den Austausch von Aminosäuren im aktiven Zentrum ihrer Neuraminidase resistent. Doch beeinträchtigten die Veränderungen die Stabilität oder die Aktivität des Enzyms, so daß diese Erreger schlechter im Körper überleben dürften.

Andere Stämme im Labor wurden resistent, weil ihr Hämagglutinin-Gen mutierte. Erinnern wir uns daran, daß die Neuraminidase die Sialinsäure von den neugebildeten Viruspartikeln abstreifen muß, weil diese sonst über ihre Hämagglutinin-Moleküle miteinander verkleben. Da das veränderte Hämagglutinin der resistenten Viren nun eine geringere Affinität zur Sialinsäure aufwies, wurde das "Eingreifen" der Neuraminidase überflüssig. Zwar gedieh diese Mutantengruppe in der Zellkultur, erwies sich aber im Tierversuch nicht als resistent gegen die Mittel. Vermutlich beeinträchtigte die schwächere Bindung zwischen Hämagglutinin und Sialinsäure auch die Fähigkeit der Viren, an neue Wirtszellen anzudocken, und setzte so die Infektionsfähigkeit herab.

Neuraminidase-Hemmer sind nicht die einzigen untersuchten Möglichkeiten zur Bekämpfung von Grippeviren. So versuchen Forscher seit langem, Blocker für die Sialinsäure-Bindestelle des Hä-magglutinins herzustellen. Vergeblich.

Die altbekannten Grippemittel Amantadin und Rimantadin setzen, wie sich erst nach ihrer Entdeckung zeigte, an anderer Stelle an: Sie beeinträchtigen die Aktivität des Virusproteins M2 (für "Matrix 2"), das als Ionenkanal fungiert. Daraus erklärt sich, warum sie gegen Influenza-B-Viren wirkungslos sind: die besitzen gar kein M2-Protein. Parallel zur Entwicklung neuer Medikamente laufen natürlich auch Forschungsarbeiten zur Verbesserung von Grippe-Impfstoffen (siehe nebenstehenden Kasten).

Zwischen einer Pandemie und der nächsten sind immer wieder kleinere, aber durchaus noch heftige Grippewellen zu verzeichnen. In "normalen" Jahren ereilt die Grippe etwa 10 bis 20 Prozent der Bevölkerung in den USA, wobei die auftretenden Komplikationen an die 20000 Menschen das Leben kosten. Zum Vergleich: In der Bundesrepublik erkrankten während der Grippe-Epidemie von 1995/96 vermutlich mehr als 8 Millionen Menschen, weit mehr als 3000 starben.

Diese Ziffern – wie auch die für Pandemien – werden wohl in den nächsten Jahren zurückgehen. Mit neuen Grippemedikamenten, verstärkten Schutzimpfungen und schneller herstellbaren passenden Impfstoffen könnte schließlich der Mensch einmal die Oberhand über das gefürchtete Influenzavirus gewinnen.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 1999, Seite 70
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
3 / 1999

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 3 / 1999

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