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Epothilone: neue Wirkstoffe gegen Krebs

Ein Stoffwechselprodukt von Myxobakterien erwies sich vor zwei Jahren als erste Substanz mit demselben ungewöhnlichen Wirkmechanismus wie das Krebsmittel Taxol aus Eiben; es hat sogar gewisse günstigere Eigenschaften. Seine mittlerweile gleich auf drei Wegen gelungene Synthese ermöglicht, das Molekül gemäß klinischen Erfordernissen zu verändern.

Die Suche nach biologisch wirksa- men Naturstoffen für die Ent- wicklung von Medikamenten oder anderweitig nutzbaren Mitteln hat lange Tradition. Man gewann sie vor allem aus Pflanzen; mittlerweile aber gelten Mikroorganismen wie Bakterien und niedere Pilze, die in großer Vielfalt im Boden leben, als reichste Quelle.

Ein Beispiel für einen pflanzlichen Inhaltsstoff, der in den letzten Jahren das Arsenal der Krebsmedikamente wirklich bereichert hat, ist Taxol (den Namen hat inzwischen das amerikanische Pharma-Unternehmen Bristol-Myers Squibb als Warenzeichen registrieren lassen, Wissenschaftler verwenden ihn aber weiterhin für den Wirkstoff selbst). Isoliert wurde Taxol aus dem Rohextrakt der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia; Spektrum der Wissenschaft, August 1996, Seite 76).

Viele Stoffe mikrobiellen Ursprungs sind bereits in der Anwendung: unter anderem als Therapeutika in der Human- und in der Veterinärmedizin (Antibiotika sind ein Beispiel) sowie als Futtermittelzusätze, Insektizide oder Herbizide in der Landwirtschaft. Nach weiteren dieser gewöhnlich sekundären Stoffwechselprodukte zu fahnden ist deshalb außer von rein wissenschaftlichem auch von besonderem wirtschaftlichem Interesse.

Anders als primäre sind Sekundärmetaboliten für das Wachstum der Organismen, die sie erzeugen, entbehrlich. Ihr Nutzen für den Produzenten besteht wohl oft darin, Konkurrenten oder Schädlinge fernzuhalten; denn solche Substanzen wirken nicht selten antibakteriell oder fungizid. Epothilon, ein von deutschen Forschern in der Kulturbrühe von Myxobakterien entdeckter bioaktiver Stoff und daraus leicht gewinnbar, erschien denn auch zunächst als mögliches Mittel gegen Schadpilze im Pflanzenbau interessant. Als jedoch 1995 sein taxolartiger Wirkmechanismus erkannt wurde, begann ein internationaler Wettlauf um einen synthetischen Zugang zu dem Molekül – nach all den enttäuschenden Anstrengungen im Kampf gegen den Krebs (Spektrum der Wissenschaft, März 1994, Seite 46) kommt jegliche weitere therapeutische Unterstützung gerade recht.

Gleich drei Arbeitsgruppen, darunter unsere, veröffentlichten dann innerhalb weniger Wochen unabhängig voneinander jeweils einen erfolgreichen Syntheseweg, den ersten Ende 1996. Damit besteht die Möglichkeit, mit Epothilon als Leitstruktur optimierte Verbindungen zu entwickeln. Gewisse Eigenschaften hat das Molekül schon jetzt dem Taxol voraus: Zum einen ist es viel besser wasserlöslich, was für Infusionen günstiger ist, zum anderen wirkt es sogar noch bei kultivierten Tumorzellen mit einer Vielfach-Resistenz gegen verschiedene Chemotherapeutika, und weil es überdies einfacher gebaut ist (Bild 1), lassen sich Derivate leichter erzeugen.


Kooperierende Einzeller

Epothilon aus Myxobakterien der Gattung Sorangium ist nur einer unter mittlerweile etwa 10000 isolierten mikrobiellen Sekundärmetaboliten. Entdeckt wurde es im Rahmen eines seit 1975 von der Gesellschaft für Biotechnische Forschung in Braunschweig durchgeführten Programms, Stämme dieser Bakterien zu züchten und auf die Produktion biologisch wirksamer Verbindungen hin zu untersuchen. Die eigenartige Gruppe von Organismen war bis dahin in dieser Hinsicht so gut wie nicht erforscht, da ihre Vertreter als schwierig zu isolieren und zu kultivieren galten.

Myxobakterien besitzen das am weitesten entwickelte Sozialverhalten und die komplexesten Lebenszyklen unter den bekannten Prokaryoten, allen Organismen ohne echten Zellkern. Weltweit finden sie sich in großer Anzahl in der Erde, selbst in Salzböden und Vulkanschlacken, vor allem aber auf verrottendem Pflanzenmaterial, im Dung von Pflanzenfressern und auf Baumrinden. Überwiegend leben die schlank spitzen oder zylindrischen Zellen als Mikroräuber: Sie scheiden Enzyme aus, die nicht nur Biomakromoleküle abbauen, sondern sogar ganze Zellen anderer Mikroorganismen – insbesondere von Bakterien und Hefen – auflösen; deren so freigesetzte Produkte dienen ihnen als Nahrung. Nur die Vertreter der Gattung Sorangium sind imstande, Cellulose – ein Hauptbestandteil pflanzlicher Zellwände und Grundstoff zur Herstellung von Papier – abzubauen (im Labor machen sie sich beispielsweise über Filterpapier her).

Myxobakterien können sich, was auch recht ungewöhnlich ist, auf festen Oberflächen ohne Geißeln durch Gleiten fortbewegen. Noch erstaunlicher und unter Prokaryoten sogar einzigartig ist freilich ihre Eigenschaft, bei Nahrungsknappheit sogenannte Fruchtkörper zu bilden. Das erfordert ein koordiniertes Zusammenwirken Abertausender von Zellen und somit ein hochentwickeltes stoffliches Kommunikationssystem (Spektrum der Wissenschaft, April 1997, Seite 78).

Unter Mangelbedingungen wandern die einzelnen Bakterien (Bild 3 links) an Sammelpunkten aufeinander zu, türmen sich auf und bringen ein oft leuchtend gefärbtes Gebilde hervor. Ein solcher Fruchtkörper aus nicht selten einer Million oder mehr Zellen ist bei einer Größe bis zu einem Millimeter bereits mit bloßem Auge zu erkennen. Je nach Gattung kann er ganz unterschiedliche Form, Größe und Farbe haben. Im einfachsten Fall ist es eine kugelförmige, schleimumgebene Masse, die direkt dem Untergrund aufsitzt; bei besonders bizarr gestalteten Fruchtkörpern trägt ein einfacher oder verzweigter Stiel einen Kopfteil mit fingerartigen Ausstülpungen.

Die meisten Myxobakterien umgeben die einzelnen Zellpakete statt mit Schleim mit einer festen Hülle; man spricht dann von Sporangiolen. Bei der Gattung Sorangium liegt eine mehr oder weniger große Zahl solch winziger zystenartiger Gebilde in dicht gepackten Haufen auf dem Nährboden (Bild 3 rechts). Während der Reifung wandeln sich darin die gewöhnlichen, vegetativen Zellen in Ruhezellen um. Diese Myxosporen, die gegen mechanische Belastung, Trockenheit, höhere Temperaturen und Ultraviolett-Strahlung widerstandsfähiger sind, ermöglichen ein Überleben unter ungünstigen Umweltbedingungen; unter besseren Verhältnissen keimen sie dann wieder und gehen in vegetative Zellen über.

Die außergewöhnliche und differenzierte Morphologie der Myxobakterien erlaubt es, Gattungen und Arten fast gänzlich aufgrund von Charakteristika der Myxosporen und Fruchtkörper wie auch nach der Form der vegetativen Zellen zu identifizieren und systematisch einzuordnen. Bei gewöhnlichen Bakterien hingegen sind Verwandte in der Regel äußerlich kaum zu unterscheiden.

Das Interesse an Myxobakterien konzentrierte sich ursprünglich vor allem auf taxonomische und entwicklungsbiologische Aspekte. Zu einer Ressource neu-er biologisch wirksamer Verbindungen avancierten sie erst in den siebziger Jahren, als sich gezeigt hatte, daß sie nicht so schwierig zu handhaben sind wie früher angenommen und sich sehr wohl in Flüssigmedien kultivieren lassen. Und sie erwiesen sich in der Folge als sogar ausgesprochen ergiebige Quelle: Allein im Rahmen des Braunschweiger Screen-ing-Programms haben Wissenschaftler unter Leitung von Hans Reichenbach und Gerhard Höfle seit 1975 rund 60 Grundstrukturen sekundärer Stoffwechselprodukte mit etwa 300 Varianten aufgeklärt; nur drei waren zuvor von anderen Mikroorganismen bekannt und wissenschaftlich beschrieben.

Die neuen Substanzen gehören zu-dem ganz unterschiedlichen chemischen Klassen an. Alkaloide (stickstoffhaltige Ringverbindungen) sind beispielsweise ebenso vertreten wie Peptide (kurze Ketten von Aminosäuren) und aromatische Verbindungen. Die Fähigkeit zur Produktion eines bestimmten Stoffes ist dabei keine Besonderheit jeweils einer ganzen Art, sondern eines Stammes – ein wichtiger Umstand, weil es zwar nur rund 40 Arten von Myxobakterien gibt, doch eine praktisch unbegrenzte Anzahl von Stämmen.


Die Entdeckung von Epothilon

Im Jahre 1985 wurde in Braunschweig aus einer Bodenprobe vom Ufer des Sambesi, des größten südafrikanischen Stroms, ein neuer Stamm von Sorangium cellulosum isoliert. Er erhielt das Kürzel So ce90. Seine Kulturbrühe wirkte in entsprechenden Screening-Tests schwach antibiotisch. (Antibiotika im weiteren Sinne sind alle von Lebewesen gebildeten Stoffe, die bei dafür empfindlichen anderen, nicht unbedingt bakteriellen Organismen Wachstum und Vermehrung der Zellen blockieren; nur ein Bruchteil ist freilich medizinisch nutzbar.)

Bei der chemischen Bearbeitung des isolierten Wirkstoffs stellte Höfle mit seiner Arbeitsgruppe 1987 fest, daß es sich um zwei neuartige, fast identische Ringverbindungen handelte. Nach ihren Struktureinheiten – Epoxid, Thiazol und Keton – erhielten sie die Namen Epothilon A und B; letzteres trägt lediglich eine zusätzliche Methylgruppe (-CH3). Ihr Aufbau wurde durch spektroskopische Methoden sowie durch Röntgenstrukturanalyse von Epothilon B bestimmt, doch erst im Juli 1996 veröffentlicht; bereits 1991 aber hatten die Forscher die Moleküle patentiert, das heißt Substanzschutz erhalten.

Als Reinsubstanzen zeigten beide Epothilone breite Wirkung gegen diverse eukaryotische Zellen (solche mit Zellkern, wie nichtbakterielle Organismen sie haben), wobei sich die B- gegenüber der A-Variante meist als doppelt so potent erwies. Als bemerkenswert schlagkräftig entpuppten sie sich gegen Oomyceten, zu denen Schadpilze wie der Erreger der gefürchteten Kraut- und Knollenfäule der Kartoffel gehören. Allerdings schaden die Naturstoffe dann auch erheblich den Pflanzen, so daß weitere Studien in dieser Richtung schließlich eingestellt wurden.

Als das amerikanische Nationale Krebsinstitut in Bethesda (Maryland) die Substanzen 1995 auf cytostatische Effekte prüfte, zeigte sich, daß sie außergewöhnlich stark und selektiv das Wachstum von Zell-Linien hemmen, die sich von Brust- und Dickdarmtumoren ableiten. Nur erkannten weder die dortigen noch die anderen mit Epothilon befaßten Wissenschaftler die Ähnlichkeiten in der Wirkweise zu Taxol.


Angriffsziel Mikrotubuli

Die vor fast 20 Jahren entdeckte Besonderheit von Taxol besteht grob gesagt darin, die als Mikrotubuli bezeichneten Hohlfasern höherer Zellen übermäßig stabil zu machen. Alle bis dahin gefundenen Wirkstoffe mit gleichem Angriffsziel – wie das Colchicin der Herbstzeitlose oder das gegen bestimmte Krebsformen eingesetzte Vinblastin aus dem Madagaskar-Immergrün – destabilisieren hingegen diese Strukturen.

Mikrotubuli sind unter anderem Bestandteile des formgebenden inneren Cytoskeletts. Zu jedem gegebenen Zeitpunkt scheint ein Teil davon stabil, ein anderer im Auf- oder Abbau begriffen zu sein; der Status des einzelnen Tubulus kann aber von Mal zu Mal wechseln, was eine rasche Reorganisation erlaubt. So können sich zum Beispiel Mikrotubuli des Cytoskeletts schnell zu Fasern der mitotischen Spindel umwandeln, wenn die Teilung bevorsteht. Als sogenannte Spindelfasern sorgen sie dann entscheidend für die Trennung der verdoppelten Chromosomen während der Kernteilung, der Mitose, die der eigentlichen Zellteilung vorausgeht (Spektrum der Wissenschaft, Juli 1990, Seite 88).

Da Krebszellen besonders teilungsaktiv sind, werden sie von Substanzen, die Mikrotubuli funktionell beeinträchtigen, stärker getroffen als normale Zellen. Allerdings ist die Behandlung wie bei allen Chemotherapien eine Gratwanderung mit erheblichen Nebenwirkungen.

Grundbausteine der Mikrotubuli sind zwei sich zusammenlagernde Proteinmoleküle, das Alpha- und das Beta-Tubulin. Durch gerichtete Assoziation entstehen daraus letztlich die Röhrchen, die sich durch Dissoziation wieder auflösen können. In der Zelle sind diese in der Regel mit ihrem einen Ende in speziellen Organisationszentren verankert und wachsen an dem anderen weiter.

Taxol bindet sich an die Beta-Untereinheit und verringert zum einen deutlich die Geschwindigkeit, mit der vorhandene Mikrotubuli wieder in Tubulin-Bausteine dissoziieren. Zum anderen macht es die Organisationszentren als Starthilfe für neue entbehrlich: Es bilden sich zahlreiche Mikrotubuli, die frei im Zellplasma liegen. Diese sind kürzer, dünner und stabiler als normal. Bei relativ hoher Wirkstoffkonzentration sieht man im Mikroskop, wie in der Zeit zwischen zwei Zellteilungen (der Interphase) das Mikrotubuli-Netzwerk verschwindet und sich statt dessen unregelmäßig verteilte Bündel kurzer Mikrotubuli bilden, die sich nicht mehr auflösen. Bei geringeren Wirkstoffkonzentrationen hingegen bleiben die Interphase-Mikrotubuli in der Regel äußerlich unbeeinflußt; aber wenn die Zellen zur Teilung übergehen, werden Bildung und Funktion der Mitosespindel selektiv gestört.

Taxol stellt man seit einigen Jahren halbsynthetisch her: Ein ihm ähnlicher Naturstoff aus Nadeln der in Europa heimischen Gemeinen Eibe wird dazu in vier Schritten in die gewünschte chemische Verbindung umgewandelt. (Die Gewinnung aus Rinde der Pazifischen Eibe hätte nicht die erforderlichen Mengen erbracht.) Das auf dieser Basis erzeugte Medikament ist in der Bundesrepublik zur Behandlung zweier Arten von Krebs zugelassen: Eierstockkarzinome (seit 1996 auch solche, die noch keine Tochtergeschwulste gebildet haben) sowie Brustkarzinome im metastasierenden Stadium.

Taxol ist allerdings sehr schlecht wasserlöslich, so daß es zur Infusion in einem Lösungsvermittler verabreicht werden muß; dieser wiederum kann durch Freisetzung von Histaminen Herzrhythmusstörungen und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Ei-ne Vorbehandlung mit Antihistaminen sowie längere Infusionszeiten haben diese Nebenwirkungen jedoch minimiert.

Ein weiteres Problem ist, daß Taxol – wie viele andere Cytostatika – aus Zellen, die eine bestimmte Mehrfachresistenz aufweisen, regelrecht wieder herausgepumpt wird. Seine komplizierte Struktur erschwert, trotz inzwischen erarbeiteter Synthesewege, Varianten herzustellen, die unter anderem möglicherweise leichter wasserlöslich und von daher besser verträglich wären. Neue gleichartig wirkende Stoffe mit bereits günstigeren Eigenschaftsprofilen sind deshalb von großem Interesse.


Vorzüge von Epothilon

Trotz umfassender Durchmusterung zahlloser Extrakte und Substanzen auf eine taxolartige Aktivität wurde man erst 1995, fast 20 Jahre nach der Entdeckung des Wirkmechanismus, erstmals fündig. Das Verdienst gebührt Daniel M. Bollag, der mit seinen Mitarbeitern an den Merck-Forschungslaboratorien in Westpoint (Pennsylvania) einen besonders empfindlichen Test zum Aufspüren ei-ner mikrotubuli-stabilisierenden Aktivität entwickelt hat. Da die bakterielle Substanz, wie sich zeigte, Taxol nicht nur in den biologischen Effekten auf diese Strukturen gleicht (Bild 2) sondern es sogar vom Wirkort zu verdrängen vermag, konkurrieren beide Moleküle offenbar um die gleiche Bindungsstelle an der Beta-Untereinheit.

Erst vor kurzem wurde erkannt, daß ein dritter Naturstoff – das Discodermolid – ebenfalls hier einzureihen ist. Erzeugt wird er von Meeresschwämmen; ihn daraus aber in einer für größere Studien ausreichenden Menge zu isolieren bereitet Schwierigkeiten.

Epothilon hingegen ist durch Fermenterkultur seiner bakteriellen Produzenten bereits in größeren Mengen verfügbar. Und es weist noch andere günstige Eigenschaften auf. Zum Beispiel ist es ungefähr um das dreißigfache besser in Wasser löslich als Taxol – die Probleme bei dessen Präparation als Arzneimittel dürften sich deshalb für Epothilon nicht stellen.

Sein entscheidender Vorteil scheint aber zu sein, daß es gegen Tumorzellen mit Mehrfachresistenz noch greift. Solche Zellen stellen vermehrt P-Glykoprotein her, das ihnen unzuträgliche Stoffe – darunter auch viele chemisch völlig verschiedene Cytostatika – wieder hinaustransportiert. Taxol erreicht dann nur noch etwa ein zwanzigtausendstel seiner Cytotoxizität wie gegen Zellen ohne diese Resistenz. Bei Epothilon A beziehungsweise B jedoch fällt diese Wirkung jeweils nur auf ein Viertel beziehungsweise Zwölftel, wie die Gruppe um Bollag feststellte. Die beiden myxobakteriellen Stoffe werden offenbar von dem Protein schlechter gebunden und ausgeschleust; sie könnten deshalb noch gegen Krebszellen wirksam sein, die sich als resistent gegen eine Behandlung mit Taxol erwiesen haben.

Trotz gleichem Wirkmechanismus gibt es wenig Ähnlichkeit in der chemischen Struktur: Mit nur einem einzigen, dafür 16gliedrigen Ring ist Epothilon sehr viel einfacher aufgebaut als Taxol mit seinen vier kleineren Ringen (Bilder 1 und 4). Außerdem enthält es lediglich sieben und nicht elf Stereozentren wie Taxol. So bezeichnet man Kohlenstoffatome mit vier verschiedenen Atomgruppen, weil dann an jedem zwei zueinander spiegelbildliche Konfigurationen analog unserer linken und rechten Hand möglich sind; oft ist aber nur eines dieser Enantiomere im menschlichen Körper in der gewünschten Weise wirksam.


Totalsynthese von Epothilonen

Mit Bekanntwerden der räumlichen Struktur begannen außer unserem Team an der Technischen Universität Braunschweig zwei Gruppen in den USA, fieberhaft am Nachbau von Epothilon zu arbeiten. Geleitet wurden sie von Samuel J. Danishefsky am Sloan-Kettering-Institut in New York und von Kyriacos C. Nicolaou am Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla (Kalifornien).

Unser Bestreben war eine Synthese, die einen Zusammenbau des 16gliedrigen Rings aus drei getrennt vorgefertigten Bausteinen ermöglicht. Eine solche konvergente Strategie ist wesentlich ökonomischer als eine lineare, bei der man von einer einzigen Substanz ausgeht und daran dann sukzessive alle weiteren Verknüpfungen vornimmt.

Ferner haben wir auf hohe Flexibilität geachtet, daß sich also die Synthesebausteine gut variieren lassen, damit die Struktur des Moleküls später nach medizinischen Erfordernissen modifiziert werden kann. Dies ist der entscheiden-de Vorteil gegenüber der biotechnologischen Produktion: Die Bakterien liefern immer nur die gleiche Substanz, während der Chemiker im Labor fast beliebige Abwandlungen herzustellen vermag.

Im Dezember 1996 veröffentlichte die New Yorker Arbeitsgruppe die erste Totalsynthese von Epothilon, eine zweite und eine dritte publizierten einige Wochen später die beiden anderen Teams. Welchen Weg man zur künstlichen Herstellung von Epothilon auch beschreitet, stets ist wichtig, von vornherein Bausteine mit der richtigen Konfiguration einzusetzen, da in aller Regel die biologische Aktivität entscheidend davon abhängt. Die New Yorker Kollegen trennten die Enantiomeren mit Hilfe eines Enzyms. In La Jolla gewann man die Bausteine durch Umbau natürlicher Verbindungen mit geeigneter Händigkeit. Hingegen hatten wir uns entschlossen, die benötigten Konfigurationen über sogenannte asymmetrische Synthesen einzuführen (dabei benutzt man händige Hilfsgruppen zum Aufbau der verschiedenen Ausgangsmoleküle, weil dies ein Höchstmaß an Flexibilität gewährleistet).

Nachdem uns die vorgefertigten Teile vorlagen, begann der Zusammenbau zum 16gliedrigen Ring. Dazu nutzten wir gängige Laborreaktionen, wie auch Enzyme sie in der Natur leisten. Lediglich den letzten Schritt – das Schließen des Großrings – führten wir mit einer erst in den letzten Jahren entwickelten Reaktion durch, der Olefinmetathese mit Hilfe eines Metallkatalysators (Bild 4).

Die jetzt vorhandenen Synthesewege ermöglichen es, auf breiter Basis Derivate von Epothilon herzustellen und zu untersuchen, wie die einzelnen strukturellen Elemente die Wirkung beeinflussen. Dadurch könnten die ohnehin schon ausgezeichneten cytotoxischen Eigenschaften dieser neuen Leitstruktur für künftige klinische Anwendung in der Krebstherapie optimiert werden.

In der Tat hat man mittlerweile bereits zahlreiche Epothilon-Derivate mit interessanten biologischen Eigenschaften im Labor synthetisiert. Und die tierexperimentelle Untersuchung der Epothilone selbst ist erfolgreich verlaufen – nach Infusion der Wirkstoffe bildeten sich Tumoren zurück –, so daß berechtigte Hoffnungen bestehen, diese Daten auf den Menschen übertragen zu können. Weltweit sind zwar mehrere Pharmafirmen dabei, ein Arzneimittel auf Epothilon-basis zu entwickeln; wie bei jedem potentiellen Medikament werden aber bis zur Marktreife einige Jahre vergehen.

Literaturhinweise

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Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1997, Seite 38
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
8 / 1997

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 8 / 1997

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