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Gene als Impfstoffe

Gegen AIDS, Malaria und etliche andere Infektionen versagen herkömmliche Immunisierungsstrategien – oder sie sind zu riskant. Vielleicht liegt die Zukunft vorbeugender und therapeutischer Impfstoffe in den Genen.


Impfstoffe stellen zweifellos die größte Errungenschaft der modernen Medizin dar. Sie haben die Pocken ausgemerzt, die spinale Kinderlähmung (Poliomyelitis) weitgehend zurückgedrängt und zahllose Menschen vor weiteren gefährlichen Infektionen bewahrt, darunter Typhus, Tetanus (Wundstarrkrampf), Masern, Hepatitis A und B (zwei Formen der Leberentzündung). Noch immer aber fehlen wirksame Impfstoffe gegen viele tödliche oder schwächende Infektionskrankheiten – etwa Malaria, AIDS, Hepatitis C oder auch nur Herpes. Der Grund: Gegen bestimmte Erreger greifen herkömmliche Immunisierungsmethoden nicht richtig oder bergen unannehmbare Risiken. Alternative Strategien sind deshalb gefragt, und eine der vielversprechendsten nutzt genetisches Material – meist DNA (Desoxyribonukleinsäure) – als Grundlage. In den vergangenen zehn Jahren haben sich genetische Impfstoffe von einer belächelten Idee zu ernsthaft untersuchten Studienobjekten im Bereich Forschung und Pharmakaentwicklung gemausert. Erste Versuche am Menschen haben bereits begonnen.

Die Vorzüge einer genetischen Immunisierung sind am ehesten zu verstehen, wenn man weiß, wie altbekannte Impfstoffe funktionieren. Herkömmliche Präparate enthalten meist abgetötete oder entschärfte – sogenannte abgeschwächte – Erreger, nicht selten aber auch nur gewisse Einzelbestandteile davon. Auf diese Weise gaukeln sie dem Immunsystem eine Infektion mit gefährlichen Viren, Bakterien oder Parasiten vor und veranlassen es zu Abwehrmaßnahmen, die ihm im späteren Ernstfall ein rascheres Zuschlagen ermöglichen. Erreger würden dann bekämpft und vernichtet, bevor sie sich im Körper festsetzen können.

Bei einer realen Infektion reagiert das Immunsystem auf fremde Antigene: molekulare Komponenten, gewöhnlich aus der Klasse der Proteine, die ausschließlich von dem Eindringling und nicht vom eigenen Körper gebildet werden. Die Abwehr kann dabei über zwei Flügel laufen, wobei jeder der beiden entscheidende Schützenhilfe von bestimmten weißen Blutkörperchen erhält: Helferzellen aus der Kategorie der "T-Lymphocyten" (das T steht für Thymus, den Reifungsort dieser Zellen, Feinschmeckern beim Kalb als Bries bekannt). Angeführt wird der eine Angriffsflügel von B-Lymphocyten, die im Knochenmark (englisch bone marrow) reifen. Sie richten sich gegen Erreger außerhalb von Körperzellen. Als Verteidigungswaffen geben sie Antikörper-Moleküle ab, die sich an die Eindringlinge heften. Derart ummantelt, werden Mikroben neutralisiert und als zu zerstörendes Objekt für andere Komponenten der Immunabwehr markiert. Da B-Zellen ihre Antikörper ins Blut und in die Gewebeflüssigkeit entlassen, sprechen Fachleute auch vom humoralen Arm des Immunsystems (nach lateinisch humor, Flüssigkeit).

Dem steht der sogenannte zelluläre Arm gegenüber, mit den "cytotoxischen" T-Lymphocyten als Speerspitze. Diese T-Killerzellen, so ihr anschaulicherer Name, vernichten Erreger, die sich in Körperzellen eingenistet haben. Den verborgenen Feind erkennen sie an verräterischen Stückchen seiner Proteine, die von den befallenen Zellen in ganz spezieller Manier auf der Außenseite präsentiert werden. "Sehen" die patrouillierenden Killerzellen solche Warnzeichen, zerstören sie häufig direkt die befallenen Körperzellen – und damit auch die eingenisteten Eindringlinge.



Das Feindbild im Gedächtnis



Die Aktivierung des Immunsystems gegen einen bestimmten Erreger führt zudem zur Bildung von "Gedächtniszellen", die ihn künftig schneller abwehren können. Ganz ähnlich verleihen Impfstoffe Schutz: indem sie Immunantworten auslösen, in deren Zuge schließlich solche Gedächtniszellen entstehen (siehe Kasten auf Seite 56/57).

Die Standard-Impfstoffe variieren allerdings in Art und Dauer des Schutzes, den sie verleihen. Abgetötete Erreger – wie in dem zu injizierenden Polio-Impfstoff – oder isolierte Untereinheiten als Antigen, wie im gentechnisch hergestellten Impfstoff gegen Hepatitis B, können nicht in Zellen eindringen und einen Befall vortäuschen. Darum bewirken sie vorwiegend nur antikörper-vermittelte Reaktionen und aktivieren nicht die T-Killerzellen. Eine solche Immunantwort ist uneffektiv gegen viele Mikoorganismen, die Körperzellen entern. Mehr noch, auch wenn Totimpfstoffe eine Infektion abblocken können, schwächt sich ihr Schutzeffekt nach einiger Zeit oft ab. Ist nicht nur ein kurzfristiger Schutz gefragt, sind periodische Auffrischungsimpfungen nötig.

Lebendimpfstoffe enthalten dagegen gewöhnlich abgeschwächte Viren, die noch in die Zellen eindringen und präsentierbare Antigene bilden können. Sie lösen somit nicht nur antikörper-vermittelte Immunattacken aus, sondern rufen auch T-Killerzellen auf den Plan. Diese doppelte Aktivität ist für das Abblocken vieler Virusinfektionen unerläßlich – und sicherheitshalber auch zur Immunisierung, wenn Zweifel bestehen, ob eine antikörper-vermittelte Immunantwort allein ausreicht. Außerdem schützen Lebendimpfstoffe – wie die gegen Masern, Mumps, Röteln, Pocken oder die bekannte Polio-Schluckimpfung – oft lebenslang. Aus all diesen Gründen gelten sie als der "Goldstandard", an dem sich neue Impfstoffe messen lassen müssen.

Aber auch Lebendimpfstoffe haben ihre Probleme. Gegen einige Krankheiten können sie versagen. Und gelegentlich verursachen sie gerade die volle Erkrankung, vor der sie schützen sollen. Besonders gefährdet sind Menschen mit geschwächten Abwehrkräften, beispielsweise Krebspatienten während einer Chemotherapie, AIDS-Kranke oder ältere Personen. Solche Menschen können sich sogar an Gesunden, die kürzlich geimpft wurden, anstecken.

Überdies mutieren abgeschwächte Viren manchmal gerade so unglücklich, daß sie ihre gefährlichen krankmachenden Eigenschaften, ihre Virulenz wiedererlangen. Passiert ist das bei einigen der Affen, die mit einer abgeschwächten Form des Affen-AIDS-Erregers geimpft worden waren. Bei manchen Krankheiten, darunter gerade auch AIDS, stellt es ein unannehmbares Risiko dar, daß entschärfte Erreger ihre Virulenz wiedererlangen könnten.

Impfstoffe aus vollständigen Mikroben, ob tot oder lebend, weisen noch weitere Nachteile auf: Sie enthalten zwangsläufig auch Erreger-Moleküle, die nicht in den Aufbau eines Immunschutzes involviert sind. Zudem können sie mit unvermeidbaren Nebenprodukten des Herstellungsprozesses verunreinigt sein. Solche Substanzen lösen manchmal Allergien oder andere störende Reaktionen aus.

Genetische Impfstoffe unterscheiden sich von den herkömmlichen völlig in ihrer Struktur. Die bislang bestuntersuchten dieses Typs bestehen aus Plasmiden: kleinen Ringen doppelsträngiger DNA, die ursprünglich von Bakterien stammen, für gentechnische Zwecke umgebaut wurden und absolut unfähig sind, eine Infektion auszulösen. Die zur Immunisierung verwendeten Plasmide bekommen ausgewählte Gene für mindestens ein Antigen-Protein des jeweiligen Erregers eingesetzt; ausgespart bleiben aber alle Gene, die ihn befähigen würden, sich selbst zu rekonstruieren und eine Krankheit auszulösen.

Gewöhnlich werden diese Impfstoffe injiziert oder mit Hilfe einer sogenannten Genpistole ins Gewebe "geschossen". Die Injektion, normalerweise intramuskulär, bringt das Genmaterial teils direkt in einige Zellen ein, teils in die Umgebung, von wo benachbarte Zellen es aufnehmen können. Die Gen-Pistole treibt dagegen die Plasmide in oberflächennahe Zellen hinein, typischerweise der Haut oder der Schleimhäute.



Wie aus der Pistole geschossen


Wie auch immer, einige der eingeschleusten Gentaxis machen sich auf den Weg in den Zellkern und instruieren von dort aus ihre Zelle, die Antigen-Proteine zu synthetisieren. Diese Eiweißstoffe können eine antikörper-vermittelte Immunität bewirken, wenn sie aus der Zelle freigesetzt werden. Und sie können eine von Killerzellen vermittelte Immunität erzielen, wenn ganz kurze Abschnitte der Moleküle korrekt zur immunologischen Überprüfung auf der Zelloberfläche präsentiert und als fremd erkannt werden. Somit besteht Hoffnung, daß die DNA-Impfstoffe, wenn erst einmal für den Einsatz am Menschen vervollkommnet, alle positiven Eigenschaften herkömmlicher Vakzine bewahren, gleichzeitig aber deren Risiken umgehen. Vor allem wären sie unfähig, Infektionen auszulösen, da ihnen die Gene für die Vermehrung des jeweiligen Erregers fehlen.

Obendrein sind die verwendeten Plasmide mit den längst gängigen gentechnischen Methoden leicht zusammenzubauen und im Großmaßstab zu vermehren. Bei der Lagerung bleiben DNA-Impfstoffe außerdem so stabil wie herkömmliche Präparate (vielleicht sogar besser). Aus diesen letzten Gründen sollten sie relativ kostengünstig industriell zu produzieren und zu verteilen sein.

Damit nicht genug: DNA-Impfstoffe lassen sich so konstruieren, daß sie Gene unterschiedlicher Stämme eines Erregers enthalten. Sie könnten dann gleichzeitig gegen verschiedene Stämme immun machen – besonders hilfreich, wenn der Erreger hochvariabel ist, wie im Falle der Viren, die Grippe beziehungsweise AIDS verursachen.

Einige Forscher testen Impfstoffe aus RNA, einer einsträngigen "Verwandten" der DNA. Eine bestimmte Sorte RNA ist in allen Zellen so etwas wie die Blaupause, die von der DNA an die Synthesemaschinerie für Proteine geht. Entsprechend leicht entstehen anhand der Bauanweisung auf eingeschleuster RNA die gewünschten Proteine. Sie ist jedoch weniger stabil als DNA, was für die Herstellung und Verteilung von Impfstoffen problematisch sein kann, vermutlich aber kein unüberwindbares Hindernis darstellt. Da jedoch Impfstoffe aus RNA erst weit weniger gut untersucht sind als die aus DNA, wollen wir unsere Diskussion hier auf letztere beschränken.

Die Idee, Gene für diese Zwecke einzuspannen, erwuchs teilweise aus Forschungen, die vor fast einem halben Jahrhundert begannen, aber zunächst nichts mit der Entwicklung von Impfstoffen zu tun hatten. So zeigte sich bei damaligen Experimenten, daß genetisches Material, das in die Zellen eines Tieres gelangt, im beschränkten Maße die Synthese der von ihm codierten Proteine bewirken kann – und indirekt dann auch die von Antikörpern, die sich gegen diese Eiweißstoffe richten. Danach nutzten Forscher hin und wieder die Antikörperbildung als leicht durchführbaren Nachweis, daß ein bestimmtes Gen abgelesen und sein Protein produziert wird.

In den siebziger Jahren und den frühen achtziger Jahren geriet die Fähigkeit eingeschleuster Gene, eine Immunantwort auszulösen, auf einem anderen Feld ins wissenschaftliche Interesse – diesmal als eher leidiges Problem. Forscher versuchten damals Gentherapien für Erbkrankheiten und andere Leiden zu entwickeln. Zu ihrer Enttäuschung stellten sie fest, daß die von den therapeutischen Genen gebildeten Proteine in den behandelten Tieren manchmal zerstört wurden. Der Grund: eine Immunreaktion gegen körperfremde Eiweißstoffe.

Aber ließe sich diese unerwünschte Immunantwort gegen die Proteine fremder Gene nicht ummünzen und für einem guten Zweck nutzen – zur Immunisierung? Anfang der neunziger Jahre hatte sich zwar bereits eine Handvoll Laboratorien an diese Aufgabe gemacht. Viele andere Forscher allerdings waren noch immer skeptisch, zweifelten beispielsweise, daß die hervorgerufene Immunität stark genug sein würde, Menschen vor der Infektion durch einen lebenden Erreger zu schützen. Doch 1992 verkündeten mehrere Arbeitsgruppen unabhängig voneinander, daß sich das Konzept im Tierversuch als tragfähig erwiesen hat. Leiter der Teams waren jeweils Stephen A. Johnston vom Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas; Philip Felgner von der Firma Vical in San Diego (Kalifornien) zusammen mit Margaret Liu, damals beim Pharmaunternehmen Merck in West Point (Pennsylvania); Harriet L. Robinson, damals an der Universität von Massachusetts und einer von uns (Weiner) an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia.

Übereinstimmend zeigten diese und eine Fülle weiterer Untersuchungen in den Folgejahren, daß DNA-Impfstoffe das Immunsystem von Nagern und Primaten gegen viele verschiedene Erreger anregen können – und selbst gegen bestimmte Arten von Krebs. Immunantworten – gleich ob gegen bestehende Erkrankungen oder zur Vorbeugung ausgelöst – kamen dabei von B-Zellen wie auch von Killer- und Helferzellen der T-Gruppe. Unterschiedliche Arten der Impfstoff-Verabreichung funktionieren ebenfalls, und Methoden, welche die DNA-Aufnahme in Körperzellen fördern, verstärkten die Wirkung noch.



Meilensteine



Seit Mitte der neunziger Jahre haben sich erheblich mehr Forscher DNA-Impfstoffen zugewandt. Die erste Phase der Erprobung am Menschen ist mittlerweile erreicht; sie konzentriert sich vor allem auf gesundheitliche Unbedenklichkeit. Die allererste Sicherheitsstudie begann 1995: Patienten, die bereits mit dem AIDS-Erreger HIV infiziert waren, erhielten Plasmide mit bestimmten Genen des Virus. 1996 eingeleitete größere Studien waren ein weiterer historischer Meilenstein: Erstmals verabreichten Ärzte gesunden Menschen fremde Gene – und zwar solche für HIV- beziehungsweise Grippevirus-Proteine. Alle vorherigen Versuche einschließlich der zur Gentherapie waren nur an Personen durchgeführt worden, die bereits an bestimmten zu bekämpfenden Erkrankungen litten.

Am Menschen geprüft werden derzeit diverse genetische Impfstoffe, die teils zur Vorbeugung, teils zur Therapie gedacht sind (siehe Tabelle auf S. 60):

‰ als Schutz vor HIV, Herpes- und Influenza-B-Viren sowie vor dem Malaria-Erreger (einem parasitischen Einzeller),

‰ zur Unterstützung der beeinträchtigten Abwehrreaktionen bei bereits HIV-Infizierten,

‰ zur ergänzenden Therapie bei mehreren Arten von Krebs, darunter Lymphomen sowie Prostata- und Dickdarmkrebs. Zwar ist Krebs selbst keine Infektionskrankheit, doch vielen Hinweisen nach kann eine Nutzbarmachung der körpereigenen Abwehrkräfte bei seiner Bekämpfung hilfreich sein.

Bei den Sicherheitsstudien geht es darum festzustellen, ob die Plasmide beispielsweise irgendeinen toxischen Effekt haben oder eine – unerwünschte -Immunantwort gegen die körpereigene DNA anregen. Bislang haben sich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gezeigt, was zuversichtlich stimmt. Solche Studien prüfen zwar noch nicht, wie weit die DNA-Impfstoffe vorbeugend oder therapeutisch wirken, doch verfolgen sie in vielen Fällen bei den Versuchspersonen die dafür nötigen Immunantworten. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, daß sich nützliche Immunantworten erzielen lassen. Hier seien nur einige Beispiele genannt:

‰ Genetische HIV-Impfstoffe lösten sowohl antikörper- als auch zellvermittelte Reaktionen aus.

‰ Plasmide mit bestimmte Genen des Malaria-Erregers erreichten signifikante Killerzell-Aktivitäten.

‰ Ein DNA-Impfstoff gegen Hepatitis B führte zu einer Antikörperkonzentration, die hoch genug sein sollte, eine Infektion zu verhindern.

Ähnlich wie herkömmliche Impfstoffe müssen die neuen genetischen Vakzine jedoch wahrscheinlich in vielen Fällen mit allgemeinen Immunstimulatoren, sogenannten Adjuvantien, kombiniert werden, damit die Immunantworten eine Stärke erreichen, die vor künftigen Infektionen schützt.

Während die klinischen Studien zum praktischen Einsatz laufen, versuchen Forscher in den Labors genauer zu ergründen, wie eine genetische Immunisierung das Abwehrsystem auf den Plan ruft, insbesondere den oftmals entscheidenden zellulären Arm. Aus einem detaillierten Verständnis sollten sich Anhaltspunkte ergeben, wie man das Ganze effektiver machen könnte.



Immunrätsel gelöst



Ehrlich gesagt, hatten Immunologen jahrelang mit einem Paradoxon zu kämpfen. DNA-Impfstoffe aktivierten zwar offensichtlich T-Killerzellen. Doch einfach DNA in Haut- oder Muskelzellen einzubringen, so daß diese schließlich Probestücke der entsprechenden Proteine als Antigen auf ihrer Außenseite präsentierten, hätte eigentlich nicht genügen sollen. Bevor nämlich T-Killerzellen in Aktion treten können, müssen sie erst einmal gestartet, regelrecht angeschaltet werden. Dieses sogenannte "Priming" geschieht teilweise durch spezifische Interaktionen mit anderen, diesmal "profesionellen" antigen-präsentierenden Zellen. Und zwar müssen die Killerzellen dort vorübergehend eine Art Doppelbindung eingehen: mit genau demselben Antigen-Fragment, das sie dann auch auf den "beimpften" Zellen – etwa des Muskels – vorfinden werden, und gleichzeitig noch mit einem zweiten Molekül, das normalerweise nur auf professionellen antigen-präsentierenden Zellen vorkommt. Dieses gibt ein zweites Signal zum Start und wird deshalb als co-stimulierendes Molekül bezeichnet.

Ursprünglich dachten die Fachleute, DNA-Impfstoffe hätten keine Möglichkeit, in professionelle antigen-präsentierenden Zellen zu gelangen, und somit hätten die auch keine der auf der Impf-DNA verschlüsselten Proteine herstellen und als Antigen-Fragment auf ihrer Zelloberfläche vorzeigen können. Ein Irrtum, wie jüngste Ergebnisse mehrerer Forschergruppen zeigten: Ein Teil der Plasmide gelangt wirklich bis in "Professionelle". Diese Zellen präsentieren dann die Antigene gemeinsam mit den entscheidenden co-stimulierenden Molekülen auf ihrer Oberfläche und helfen so, die T-Zellen auf ihre Arbeit vorzubereiten (siehe den Kasten auf Seite 56/57). Folglich müssen für eine starke zelluläre Immunantwort die DNA-Impfstoffe so appliziert werden, daß auch die professionellen antigen-präsentierenden Zellen sie gut aufnehmen.

Weitere Arbeiten lassen darauf schließen, daß die Plasmid-DNA, in die man die Antigen-Gene einbaut, mehr ist als ein bloßes Trägermaterial. Denn sie verstärkt die durch das Antigen hervorgerufene Immunantwort. Dieser Effekt beruht offenbar auf dem hohen Anteil an CG-Sequenzen in Plasmiden. Jeder Strang der DNA-Doppelhelix stellt eine Kette aus Bausteinen dar, die sich nur durch die Basen, die sie enthalten, unterscheiden – entweder Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) oder Thymin (T). Plasmid-DNA, die von Bakterien stammt, hat einen höheren Gehalt an CG-Sequenzen als die Erbsubstanz von Wirbeltieren; daß heißt, einem C folgt hier häufiger ein G in der Kette. Außerdem tragen die "CG-Silben" bakterieller Plasmide gewöhnlich keine Methylgruppen (-CH3), während sie in der Wirbeltier-DNA im allgemeinen methyliert sind.

Einige Forscher vermuten, daß der Wirbeltierorganismus einen hohen Anteil unmethylierter CG-Silben pauschal als ein Gefahrensignal interpretiert. Daraufhin versucht ein relativ primitives Untersystem der Abwehr, das nicht von einer Antigen-Erkennung abhängt, den fremden Eindringling zu zerstören oder abzuschotten. Dies könnte den Verstärkereffekt der Trägerplasmide erklären.

Nicht nur um die grundlegenden Verhaltensweisen genetischer Impfstoffe im Körper geht es den Immunologen, sondern natürlich auch um Möglichkeiten, die Immunreaktivität insgesamt zu erhöhen und das Verhältnis zwischen zell- und antikörper-vermittelten Immunantworten zu optimieren. Einer der Verbesserungsvorschläge bezieht sich auf die Flanken der CG-Sequenzen. Wie Untersuchungen an Mäusen gezeigt haben, wirkt die Plasmid-DNA dann am stärksten als Immunstimulans, wenn die C-Seite ihrer CG-Silben von zwei Purinen (Adenin oder Guanin) flankiert ist, die G-Seite hingegen von zwei Pyrimidinen (Thymin oder Cytosin). Die Anzahl solcher anregender Sequenzen in den Plasmiden zu erhöhen, dürfte somit durchaus die in den DNA-Impfstoffen codierten Antigene "immunogener" machen.

Ein anderer Ansatz besteht darin, Gene für sogenannte Cytokine in dasselbe oder ein extra beigemischtes Plasmid einzubauen. Zellen des Immunsystems geben diese Moleküle ab, um die eigene Aktivität wie auch die der Partner zu steuern. Eines davon trägt den Bandwurmnamen "Granulocyten-Makrophagen-Kolonienstimulierender Faktor". Er regt unter anderem die Vermehrung von antigen-präsentierenden Zellen an. Die Mitübertragung seines Gens verstärkt die Reaktionen insgesamt auf DNA-Impfstoffe.

Für bestimmte Zwecke ist aber speziell eine starke zelluläre Immunantwort nötig. Dazu experimentieren die Wissenschaftler mit Genen für andere Cytokine, die bekanntermaßen Killerzell-Aktivitäten fördern. Bei Mäusen erzeugt zum Beispiel eine Untergruppe der T-Helferzellen, die TH-1-Zellen, Cytokine, welche die zell-vermittelten Reaktionen begünstigen – zu Lasten des humoralen, auf Antikörpern basierenden Arms der Abwehr. Eine andere Untergruppe, die TH-2-Zellen, setzt dagegen Cytokine frei, die gerade diesen zweiten Arm fördern. Beim Menschen scheinen zwar mehr Untergruppen von Helfer-Zellen zu existieren, aber ein Übergewicht von Cytokinen des Typs 1 fördert auch hier noch eine zelluläre Antwort; und dominieren Cytokine des Typs 2, so regt das die humorale Antwort an.

Ein klassisches TH-1-Cytokin ist Interleukin-12. Sein Gen wurde bei einem der Experimente in einen DNA-Impfstoff einbezogen, der Gene für HIV-Antigene enthält. Die geimpften Mäuse produzierten weniger Antikörper gegen die HIV-Proteine, während ihre Killerzellen stärker darauf ansprangen. Diese gelungene Verschiebung ist besonders ermutigend, weil aktuelle Ergebnisse von HIV-Forschern darauf hinweisen, daß eine starke spezifische Killerzellreaktion entscheidend ist, um der Vermehrung des AIDS-Erregers im Körper entgegenzutreten.

Zusätzlich könnten Gene für "Chemokine" eingebaut werden. Das ist eine Substanzklasse kleinerer Moleküle, die sowohl antigen-präsentierende Zellen als auch T-Zellen in verletzte oder infizierte Gewebe locken. Wie die Cytokine wirken auch die einzelnen Chemokine nur auf ein bestimmtes Sortiment von Zellen ein, wobei ihr jeweiliger Effekt wiederum differiert. Wenn erst ihre individuellen Wirkweisen besser verstanden sind, ließe sich durch Kombination geeigneter Chemokin- und Cytokin-Gene im Impfstoff Art und Stärke der ausgelösten Immunantworten noch weiter in die gewünschte Richtung beeinflussen.

Theoretisch könnten DNA-Impfstoffe sogar die professionellen antigen-präsentierenden Zellen entbehrlich machen, die sonst die Killerzellen "starten". Vereinte man ein Gen für ein Antigen mit einem anderen für ein co-stimulierendes Molekül der Präsentierer, dann würden die geimpften Zellen, ob nun der Haut, Muskulatur oder anderer Gewebe, gleich beides selbst auf ihrer Oberfläche vorweisen: das Antigen wie auch das kritische zweite Startsignal. Killerzellen zu stimulieren und zu aktivieren wäre dadurch leichter.

Wenn sich die erste Generation neuer Präparate in den klinischen Studien bewährt, ist anfangs auch ein kombinierter Einsatz mit herkömmlichen Impfstoffen denkbar, um Schwächen auszugleichen und so noch bessere Effekte zu erzielen. Angenommen, ein üblicher Untereinheiten-Impfstoff, der nur ein bestimmtes isoliertes Protein eines Erregers enthält, ruft nur eine Antikörperantwort hervor, ein wirksamer Schutz verlange aber auch eine zelluläre Antwort. Hätte man nun einen neuen DNA-Impfstoff, dessen Stärke gerade auf letzerem liegt, dann könnten Ärzte mit einer sogenannten Anregungs-Verstärkungs-Strategie zunächst ihn verabreichen und anschließend seine unzureichende Antikörperantwort mit der herkömmlichen Vakzine verstärken. Wenn sich jedoch die Reaktionen bei einer rein genetischen Immunisierung erst einmal durch Tricks, wie die zuvor beschriebenen, optimieren lassen, werden die Hersteller wohl allein durch geschicktes Design des genetischen Impfstoffs die gewünschten Wirkungen erzielen.



Kann der Schuß nach hinten gehen?



So faszinierend die Möglichkeiten genetischer Immunisierung auch erscheinen, bleibt doch eine Menge Feinarbeit zu bewältigen. Zum Beispiel sind die meisten DNA-Impfstoffe nach etwa einem Monat im Körper ziemlich am Ende; die Zellen produzieren dann nicht mehr viel von den entsprechenden Proteinen. Würden langlebigere Plasmide, wenn man sie denn herstellen könnte, zu einer stärkeren Immunität führen? Oder ginge der Schuß nach hinten los, weil die Abwehr vielleicht zu Angriffen auf gesundes Gewebe verleitet würde? Wie lange hält die induzierte Immunität beim Menschen an? Wie stark unterscheiden sich Personen in ihren Immunreaktionen? Welche Dosen sind die effektivsten, welche Verabreichungswege und -schemata die besten? Mit welchen Substanzen ließe sich am zweckmäßigsten genetisches Material zielgenau zu den gewünschten Zellen (darunter den antigen-präsentierenden) lenken und seine Aufnahme verstärken? Und welche Gene unter den manchmal Tausenden eines bestimmten Erregers versprechen maximalen Erfolg?

Klinische Studien, die diese Fragen beantworten und die Effektivität der ersten Generation von DNA-Impfstoffen prüfen, sind wohl erst in fünf bis zehn Jahren abgeschlossen. Ob diese frühen Versionen nun wirklich auf den Markt kommen oder nicht – die Verfahren zur genetischen Immunisierung dürften sich jedenfalls als außerordentlich wertvoll erweisen, in zweierlei Hinsicht: für die Erforschung der biologischen Grundlagen der Immunantwort und für die Entwicklung noch besserer Impfstoffe.

Oft können nämlich Impfstoffentwickler heute noch wenig absehen, welche Komponenten des Immunsystems sie am stärksten gegen einen bestimmten Erreger aktivieren müßten und mit welchen Antigenen und anderen Substanzen eben dies zu erreichen ist. Mittlerweile können sie jedoch die Gene für Antigene und Hilfsproteine wie Cytokine und Chemokine ohne weiteres zu experimentellen DNA-Impfstoffen zusammen mischen und die verschiedenen Kombinationen einfach an kleinen Labortieren testen: So fände sich relativ rasch eine erfolgreiche Mixtur. Gleichzeitig bekämen die Entwickler Aufschluß, welche Immunantworten zum Schutz benötigt werden und welche Antigene und anderen Proteine eben diese Reaktionen hervorrufen.

Einige Forscher sind bereits dabei, von einzelnen Erregern sogenannte Gen-Bibliotheken anzulegen. Statt Bücher enthält eine solche Sammlung alle Gene eines Organismus, jedes eingebaut in ein separates Plasmid. Im ersten Suchschritt erhalten Labortiere dann größere Teile einer solchen Bibliothek auf einmal, ehe sie dem lebenden Erreger ausgesetzt werden. Relativ gut wirksame Untergruppen teilen die Forscher in kleinere auf und testen sie weiter. Die Prozedur wird so lange wiederholt, bis die beste Mischung von Antigenen gefunden ist.

Im Laufe der Jahre sollte die DNA – aufgrund ihrer Manipulierbarkeit – in der Forschung zum Mittel der Wahl werden, um die kompliziert verflochtenen Immunreaktionen des Körpers gegen verschiedene Erreger zu entwirren. Mit Hilfe solcher Informationen müßten Entwickler dann Impfstoffe konstruieren können, welche die Reaktionen in die gewünschten Bahnen lenken. Bislang fehlte jede Möglichkeit, Impfstoffe einfach und kostengünstig nach Maß zu schneidern. Solche am Reißbrett entworfenen genetischen Vakzine versprechen einiges: neue Immuntherapien gegen Krebs sowie wirkungsvolle Vorbeugung und Eindämmung teuflischer Infektionen, die sich heute noch einer Kontrolle entziehen.

Literaturhinweise


Heterologous Protection against Influenza by Injection of DNA Encoding a Viral Protein. Von J. B. Ulmer et al. in: Science, Bd. 259, S. 1745-1749 (1993).

Immunostimulatory DNA Sequences Function as T Helper-I-Promoting Adjuvants. Von Mark Roman et al. in: Nature Medicine, Bd. 3, Nr. 8, S. 849-854 (1997).

Modulating the Immune Response to Genetic Immunization. Von Adam D. Cohen, Dean D. Boyer and David B. Weiner in: FASEB Journal, Bd. 12, Nr. 15, S. 1611-1626 (1998).

Neutralizing Antibody-Independent Containment of Immunodeficiency Virus Challenges by DNA Priming and Recombinant Pox Virus Booster Immunizations. Von Harriet L. Robinson et al. in: Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 5, S. 526-534 (1999)


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1999, Seite 52
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
10 / 1999

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 10 / 1999

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