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Integrine

Diese noch nicht lange bekannten Moleküle auf der äußeren Zellmembran entpuppten sich als so vielfältige wie vielseitige Zellanker, die zugleich Botschaften nach außen und innen vermitteln. Infolge ihrer koordinierenden Funktionen wirken sie auch bei vielen Krankheiten mit.

Vielzellige Organismen würde es nicht geben, könnten Zellen nicht aneinander beziehungsweise an sie einbettendem Füllmaterial haften. Biologische Adhäsion (nach lateinisch für Anhaften, Kleben) sorgt freilich für mehr als nur den Zusammenhalt von Geweben – Zellen samt extrazellulärer Matrix. Sie hilft, was man wohl weniger vermutet, eine ganze Reihe von Prozessen zu steuern: im Embryo etwa eine korrekte Entwicklung von Geweben und Organen, im ausgebildeten Organismus dann beispielsweise Blutgerinnung, Wundheilung und Infektionsbekämpfung. Angesichts solcher Aufgaben kann es nicht verwundern, daß auch eine Reihe von Krankheiten damit zusammenhängt. Das gilt für rheumatoide Arthritis, Herzinfarkt, Schlaganfall und Krebs, um nur einige besonders verbreitete zu nennen.

Obwohl man sich der Bedeutung der Adhäsion für Zellen und Organismus schon lange bewußt ist, war noch vor kurzem wenig darüber bekannt, was dabei eigentlich geschieht und wie die vielfältigen Effekte zustande kommen. Erst vor etwa 20 Jahren wurden einige der extrazellulären Matrixmoleküle überhaupt isoliert, an denen Zellen haften. Und erst in den letzten 15 Jahren wurde klar, daß bestimmte Membranmoleküle – die Integrine – bei der Adhäsion selbst und bei vielen damit zusammenhängenden Phänomenen eine zentrale Rolle spielen. Mittlerweile versuchen Pharmaunternehmen bereits neue Medikamente zu entwickeln, die bei diesen Mechanismen ansetzen.

Ich gehöre zu dem Kreis von Forschern, welche die ersten Integrine identifiziert und ihr Verhalten und ihre Wirkungen beschrieben haben. Diese Erfolgsgeschichte hat viele Urheber und ist mehr als viele andere im Bereich der Biowissenschaften das Ergebnis herausragender Kooperation.

Die Fortschritte im Verständnis der Integrine wären nie so atemberaubend schnell zu erzielen gewesen, wenn nicht Arbeitsgruppen aus weit auseinanderliegenden Forschungsfeldern sich verbündet und in außergewöhnlichem Maße gegenseitig befruchtet hätten – sie reichen von der Embryologie über die Physiologie des gesunden Organismus bis zur molekularen Medizin bestimmter fortschreitender Erkrankungen.


Extrazelluläre Matrix

Wie wichtig die richtige Anheftung für das reguläre Funktionieren ist, vermitteln eindrucksvoll Untersuchungen an Epithelzellen der Milchdrüse, die nach hormoneller Stimulation Milchproteine bilden. Als Epithelien bezeichnet man die meist einlagige Abschlußschicht auf allen äußeren und inneren Oberflächen des Organismus wie Haut oder Schleimhäuten. Diese Zellschicht haftet gewöhnlich auf einer dem Binnengewebe zugewandten speziellen Matrix miteinander vernetzter Moleküle, der Basallamina.

Kultiviert man nun Milchzellen von Mäusen auf dem Boden einer Kulturschale, verlieren sie alsbald ihre reguläre, quaderförmige Gestalt und produzieren trotz hormoneller Stimulation keine Milchproteine mehr. Dies läßt sich jedoch rückgängig machen, wenn man der Kultur Laminin zusetzt, das Haupt-Adhäsionsprotein der Basallamina. Die Zellen bauen auf diesem Grundstock eine neue, organisierte Basallamina auf und lagern sich daran zu drüsenähnlichen Strukturen zusammen (Bild 3 links).

Je nach Gewebetyp und Aufgabe kann die extrazelluläre Matrix in Aufbau und Umfang variieren. Strukturell handelt es sich bei ihr um ein komplexes, geordnetes Geflecht von Makromolekülen, und zwar Polysacchariden – die hydratisierte Gele bilden und sich zu riesigen Polymerkomplexen zusammenlagern – und Proteinen wie Laminin, Fibronectin (einem weiteren Adhäsionsprotein; Spektrum der Wissenschaft, August 1986, Seite 80) und vor allem Kollagen. Kollagene sind meist die vorherrschenden Proteine in der Matrix; sie haben, da sie charakteristisch steife Fasern bilden, vor allem Stütz- und strukturgebende Funktion, können sich teils aber auch an Zellen verankern.

Dies war Wissenschaftlern Anfang der achtziger Jahre bekannt – ebenso, daß mikroskopischen Aufnahmen zufolge adhäsive Matrixmoleküle anscheinend mit dem inneren Zellskelett (dem formgebenden Fasergerüst der Zellen) verbunden sind, und zwar vermutlich über ein oder mehrere Zwischenmoleküle (Bild 1).

Man wußte ferner, daß das Anheften an eine Matrix Zellen in verschiedenster Weise beeinflußt. Deren Reaktion auf den Vorgang hängt nämlich nicht nur vom Zelltyp und von ihrem momentanen Zustand ab, sondern zugleich von der genauen Zusammensetzung der Kittsubstanz. In einigen Fällen verändern Zellen ihr Aussehen, in anderen hingegen beginnen sie zu wandern, sich zu teilen oder sich auszudifferenzieren; in wieder anderen zeigen sich subtilere, weniger augenfällige Effekte. Wie auch immer die Reaktion ausfällt – der Hintergrund ist oft eine veränderte Aktivität von Genen und somit ein verändertes Angebot an Proteinen für die diversen Zellfunktionen.


Der Durchbruch

Als ziemlich mühsam erwies sich dann die Suche nach den Rezeptoren auf der Zellmembran, an denen die Matrix-Proteine andocken. Oft nimmt man dazu das Protein, das sich den gesuchten Rezeptoren anzuheften pflegt, quasi als Angelköder, um sie aus einem Zellextrakt einfach herauszufischen. Diesmal gestaltete sich die Isolation zu einem frustrierenden Unterfangen, und zwar, wie wir heute wissen, unter anderem deswegen, weil die Adhäsionsmoleküle der Matrix sich an vielerlei Substanzen anklinken können, etwa auch an andere Komponenten der Matrix selbst.

Zumindest in dieser Hinsicht wurde es leichter, als endlich wenigstens bei einem solchen Molekül, dem Fibronectin, die Stelle ermittelt werden konnte, die für die Anheftung an Zellen entscheidend ist. Sie besteht im wesentlichen aus einer Abfolge von gerade einmal drei Aminosäuren: Arginin, Glycin und Aspartat. Nach dem international gebräuchlichen Einbuchstaben-Code für Aminosäuren (den Bausteinen der Proteine) spricht man von der RGD-Sequenz.

Schwierig gestaltete sich die Isolation allerdings auch, weil die Bindung eines einzelnen Rezeptormoleküls an sein Matrix-Protein oft nicht sonderlich fest ist; das Einzelmolekül blieb gewissermaßen nicht lange genug am Haken und war deshalb nicht leicht nachzuweisen. Die bei kompletten Zellen zu beobachtende relativ gute Fixierung an die Matrix kommt erst durch die Vielzahl der Verknüpfungen zustande, ähnlich wie bei einem Klettverschluß.

Trotz alledem lagen Mitte der achtziger Jahre schließlich mehrere solcher Rezeptoren vor – und von einigen waren auch bereits Teile der Aminosäuresequenz bestimmt. Im Jahre 1987 ließ sich dann erkennen, daß es sich um eine große Familie strukturverwandter Moleküle handelt, die quer durchs Tierreich und dort praktisch auf sämtlichen Zelltypen in einer oder mehreren Versionen vertreten ist. Damals wurde für sie der Name Integrine geprägt – aufgrund ihrer Bedeutung für die strukturelle Integrität von Zellen und Geweben (er erwies sich wenig später auch in anderer Hinsicht als ausgesprochen treffend, wie ich noch zeigen werde).

Nun kamen die Forschungen rasch voran. Brachten Studien an einem Zelltyp keine Ergebnisse, konnte man es statt dessen mit anderen probieren, die andere Rezeptorversionen trugen – oft mit Erfolg. Dank dieser Freiheit beim Experimentieren und dem Austausch von Erkenntnissen zwischen Experten verschiedener Richtung kamen uns viele neue untersuchenswürdige Ideen.


Allgegenwart

Schon früh stand fest, daß ein Integrin sich aus zwei getrennten Untereinheiten zusammensetzt (Bild 2). Die mit Alpha bezeichnete Aminosäurekette tritt, wie man heute weiß, in rund 15 Varianten auf, die Beta-Kette in etwa acht, die man jeweils durch Zusatz lateinischer Buchstaben oder Ziffern unterscheidet. Mindestens 20 verschiedene Kombinationen kennt man als Integrine, die zu Molekülen anderer Zellen oder der Matrix Verbindung aufnehmen. Manche adhärieren lediglich an einem bestimmten Zielmolekül, andere sind vielseitiger. Die Mehrzahl der Integrine interagiert übrigens mit der extrazellulären Matrix; andere beteiligen sich zwar an der Adhäsion zwischen Zellen, doch sind für diesen Zweck vorrangig andere Molekülsorten an Zellmembranen zuständig, wie Cadherine, Selektine oder Immunglobuline.

Daß Integrine die Zellmembran durchspannen und daß die nach außen ragenden Teile der beiden Ketten gemeinsam den Rezeptor für Fibronectin oder andere extrazelluläre Bindungspartner bilden, erkannten wir ebenfalls bald (Bild 2). Der einzige nach innen ragende Abschnitt hingegen muß – wie man mittlerweile weiß – am Zellskelett verankert werden; sonst wäre der Halt nicht fest genug. Das geschieht über sogenannte Fokalkontakte, an denen außer Integrinen viele andere Moleküle beteiligt sind. Sie entstehen auf interessante Weise: Integrine mit angehefteten Matrixmolekülen scharen sich dazu an einer Stelle zusammen. Ihre gebündelten Schwänze bilden innen mit Komponenten des Zellgerüsts – wie Aktin und diversen es bindenden Molekülen – einen hochgeordneten Komplex (Bild 2). Mit der Formierung von Fokalkontakten ordnet sich das innere Gerüst in einer Weise, daß die Zelle ihre runde, undifferenzierte Gestalt verliert und ihre reife annimmt.

Doch mitunter müssen Zellen den Ort wechseln, und auch dafür können Integrine wichtig sein. Das gilt insbesondere für die entwicklungsbedingten Zellverlagerungen im Embryo und für Wanderungen von weißen Blutzellen des Immunsystems. Eine entlang einer Matrix wandernde Zelle hangelt sich nämlich gewissermaßen mit Hilfe von Integrinen vorwärts. Sie bildet dazu vorn Ausstülpungen, mit denen sie sich am Untergrund anheftet, während sie hinten solche Verankerungen löst und die hintere Partie einschmilzt (siehe Skizze in Bild 6). Die Einzelheiten der Mechanismen, die das Ablösen und Vorwärtsschieben bewirken, sind allerdings noch nicht alle geklärt.


Vielseitigkeit

Integrine wirken aber nicht nur als eine Art Zellkleber und bei Bedarf als Migrationshilfe. So entdeckte man um das Jahr 1990, daß mit ihrer Bindung an außerzelluläre Strukturen bestimmte innerzelluläre Signalkaskaden aktiviert werden. Solche internen Übertragungswege, an denen meist viele verschiedene Moleküle beteiligt sind, kennt man schon länger. Die diversen Moleküle reichen einlaufende Botschaften von der Innenseite der Plasmamembran an den Bestimmungsort weiter, und die Zelle reagiert in passender Weise.

Wachstumsfaktoren beispielsweise, die zwischen Zellen diffundieren, lösen beim Andocken an passende Antennenmoleküle spezifische Signalkaskaden aus, die sich auf das Genaktivitätsmuster und somit die Proteinherstellung auswirken und auf die Weise bestimmen, ob eine Zelle sich teilen oder überhaupt überleben darf. Nun aber stellte sich heraus, daß die Signalübertragung durch Integrine solche Botschaften modulatorisch beeinflussen kann: Nur wenn eine von Wachstumsfaktoren angeregte Zelle an einer spezifischen Matrix haftet, bleibt sie überhaupt am Leben. Eine sich teilende Zelle pflegt bei Kontaktverlust oder bei Entzug des Stimulans ihren Vermehrungsprozeß einzustellen und ihre internen Selbstmordprogramme einzuleiten (eine Ausnahme bilden allerdings Krebszellen; Spektrum der Wissenschaft, Februar 1997, Seite 26).

Somit war rund drei Jahre nach der Taufe der Integrine klar, daß sie ihren Namen auch in anderer Wortbedeutung verdienen; die Moleküle bestimmen das Schicksal einer Zelle, indem sie viele der einwirkenden Signale integrieren helfen.

Offenbar kommt die von ihnen vermittelte interne Signalübertragung großenteils durch Aktivierung bestimmter anderer Moleküle in den Fokalzentren zustande (im Bild 2 sind sie rötlich gezeichnet). Besonders eingehend untersucht wurde dies an Fibroblasten, Bildungszellen für Bindegewebe, die ziemlich große Fokalzentren mit mehr als 20 verschiedenen Molekülen haben. Von einigen dieser Stoffe (wie den Enzymen der Src-Kinase-Familie) weiß man schon lange, daß sie an wachstumsfaktor-stimulierten Signalübertragungswegen beteiligt sind. Ihre Anwesenheit in den Komplexen legt nahe, daß Matrixmoleküle und Wachstumsfaktoren bisweilen ihre Botschaften gegenseitig modulieren, indem sie diese in zusammenlaufende oder sich kreuzende Übertragungswege einspeisen. Andere Moleküle in den Fokalzentren – die Fokaladhäsionskinase (FAK), Paxillin und Tensin – lassen sich zwar durch Integrine aktivieren, normalerweise aber von Wachstumsfaktoren nicht besonders gut. Doch da sie Bindungsstellen für bekannte Komponenten von Signalübertragungssystemen haben, dürften sie vielleicht ebenfalls dazu beitragen, Botschaften von Integrinen zum Zellkern oder in andere Teile der Zelle zu übermitteln.

Auf welche Weise Integrine in den Fokalkontakten eigentlich Signalüberträgermoleküle aktivieren, versteht man allerdings bisher erst wenig. Bestimmte Arten von Zelloberflächenmolekülen, insbesondere viele Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, wirken an ihrem inneren Ende als Tyrosinkinasen: Sie regulieren die Aktivität von Proteinen durch Anhängen von Phosphatgruppen, und zwar an Stellen, wo die Aminosäure Tyrosin steht. Doch Integrine verhalten sich weder als Kinasen noch – umgekehrt – als Phosphatasen, die andere Moleküle durch Abspaltung von Phosphatgruppen steuern. Die üblichen Andockstellen für Signalüberträgermoleküle fehlen ihnen ebenfalls, was bedeutet, daß sie diese wahrscheinlich nicht direkt verändern. Wie könnten sie dann aber im Inneren Signalübertragungen solchen Ausmaßes auslösen? Möglicherweise verhelfen sie Überträgermolekülen zum Kontakt zueinander; doch ob dies zutrifft, bleibt abzuwarten.

Außer auf Signale aus der äußeren Umgebung sprechen Integrine auch auf Botschaften an, die aus der Zelle kommen. Dadurch ändert sich die Stärke

oder die Selektivität ihres Bindungsverhaltens. Zum Beispiel kann das a2b1-Integrin mal inaktiv sein, mal Rezeptor für Kollagen, mal einer sowohl für Kollagen wie für Laminin – je nach Art der Zelle und den gerade in ihr erzeugten Signalen.

Ein gut untersuchtes Beispiel für einen Wechsel bietet ein Integrin auf Blutplättchen (Thrombocyten) – jenen kernlosen Zellfragmenten, die bei der Gerinnung mitwirken und am Aufbau eines Blutpfropfs beteiligt sind. Wo immer ein Gefäß verletzt wird, bilden sich normalerweise rasch solche Gerinnsel, die einen Austritt von Blut verhindern.

Solange alles in Ordnung ist, haben Plättchen keine Neigung, mit anderen zu verklumpen oder sich der Gefäßwand anzulagern. Ausgekleidet ist diese mit einem einschichtigen Epithel (hier Endothel genannt). Wird die darunterliegende Matrix aufgrund einer Verletzung freigelegt, heften sich die Blutplättchen daran. Die Integrine auf ihrer Oberfläche wirken dabei noch nicht mit – sie sind immer noch inaktiv. Doch diese Anheftung oder die nachfolgende Bindung an ein Protein namens Thrombin läßt ein Signal nach innen laufen, was im Gegenzug schließlich das aIIbb3-Integrin aktiviert. Dieses wird in dem Fall klebriger für bestimmte zirkulierende Moleküle, nämlich Fibrinogen oder den Von-Willebrand-Faktor (eine Blutgerinnungskomponente des Faktor-VIII-Komplexes). Die angelagerten Moleküle bilden nun ihrerseits Brücken zu weiteren Plättchen und zur Matrix aus (wobei aus Fibrinogen Fibrin wird). So entsteht schließlich das dichte, undurchdringliche Geflecht eines Blutpfropfs aus Blutplättchen und Proteinfasern (Bild 4).


Sortieren von Zellen

Ein weiterer Teil der Forschungen über Integrine betrifft deren Rolle bei Wechselwirkungen innerhalb des Organismus als Ganzem. Paradoxerweise sind die Kenntnisse in dieser Hinsicht für die Embryonalentwicklung noch besonders lückenhaft – obwohl gerade die Wißbegier, mit welchen Mitteln etwa die Zelldifferenzierung und die Organbildung im heranreifenden Organismus bewerkstelligt werden, wesentlich dazu beigetragen hat, daß schließlich Zelladhäsionsmoleküle und eben auch Integrine entdeckt wurden.

Zumindest ist erwiesen, daß ohne funktionierende Integrine eine normale Keimesentwicklung nicht möglich ist. Wenn die Zellen sich vermehren und spezialisieren und zu Geweben und Organen formieren, wechseln sie in jeder Phase sozusagen ihr Kleid. Immer wieder prägen sie neue Integrine aus und entfernen sie später wieder – ein Zeichen, daß solche Oberflächenmoleküle am Fortgang der Entwicklung in jedem Stadium teilhaben. Man weiß ferner, daß bestimmte Integrine Embryonalzellen dabei helfen, zu ihrem Bestimmungsort zu wandern.

Untersuchungen an Tieren zeigen noch mehr. Fehlt etwa infolge eines gentechnischen Eingriffs das eine oder andere Integrin, treten oft so gravierende Mißbildungen oder Defekte beim Embryo auf, daß er abstirbt (Bild 3 rechts). Besonders bei Taufliegen und Mäusen wurde dies demonstriert. Die Gewebe strukturieren sich nicht korrekt oder halten nicht zusammen, offensichtlich weil die Zellen nicht an den richtigen Bestimmungsort gelangen können oder nicht fest genug aneinanderhaften. Zum Beispiel fallen bei bestimmten Mutanten der Taufliege eben gebildete Muskeln bei den ersten Kontraktionen auseinander, weil die Zellen sich vom Bindegewebe ablösen.


Immunzellwanderungen

Aber auch über die Bedeutung von Integrinen für ausgereifte Organismen bei physiologischen Vorgängen – und deswegen auch bei etlichen Krankheitsprozessen – liegen bereits verschiedene Erkenntnisse vor. Ein wichtiges Beispiel bieten Entzündungsreaktionen, also die komplexen körperlichen Reaktionen des Immunsystems auf eine Verletzung oder Infektion hin.

Das Ereignis ruft bestimmte weiße Blutkörperchen (Leukocyten) auf den Plan, wie die Neutrophilen und die Monocyten, die in dem Fall den Blutstrom verlassen und sich zum Ort des Geschehens begeben – wo sie wieder für Ordnung sorgen, indem sie Trümmer, Fremdstoffe und Pathogene wegräumen. Außerdem sondern sie Stoffe ab, welche die Ausbreitung der Infektion verlangsamen. Und wenn nötig, rekrutieren sie Lymphocyten, eine andere Gruppe weißer Blutkörperchen, die ihnen bei der Attacke von Erregern helfen.

Zuerst müssen die Immunzellen aber aus dem Hauptblutstrom ins Gewebe gelockt werden. Das übernehmen die Endothelzellen von Blutgefäßen. Sobald sie in ihrer Nähe ein Problem erkannt haben, greifen sie gewissermaßen nach den vorbeischwimmenden Leukocyten, und zwar typischerweise mit Selektinen (nicht Integrinen), die sie in einer solchen Situation regelrecht ausfahren. Dadurch bremsen sie die Fahrt der Blutzellen, die nun an der Gefäßwand entlangzurollen beginnen, dem Entzündungsherd entgegen. Bei den radschlagenden Zellen werden dann durch eine nach außen gerichtete Reaktionskaskade gewisse Integrine auf der Oberfläche aktiviert, hauptsächlich solche mit einer b1- oder b2-Untereinheit. Das verleiht ihnen Affinität zu weiteren von den Endothelzellen ausgeprägten Oberflächen- molekülen, den sogenannten interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAMs) und anderen Mitgliedern der Immunglobulin-Familie. Die Rollbewegung stoppt; die sich nun abflachenden Leukocyten quetschen sich zwischen den Wandzellen hindurch und arbeiten sich weiter bis in das geschädigte oder infizierte Gewebe vor (Bild 5).

Bei einigen Menschen ist dieser Mechanismus defekt, weil ihre Leukocyten erblich bedingt die b2-Untereinheit nicht oder fehlerhaft herstellen. Die Krankheit, Leukocyten-Adhäsionsmangel genannt, beschert ihnen immer wiederkehrende lebensbedrohliche Infektionen.

Wie eine unzureichende Entzündungsreaktion kann auch eine zu lange anhaltende oder eine unangemessene zu Erkrankungen beitragen. Störungen beispielsweise, die mit chronischen Entzündungen einhergehen, hofft man deshalb mit neuen Wirkstoffen besser behandeln zu können, die den Erkennungsmechanismus zwischen den Integrinen auf weißen Blutkörperchen und ihren Bindungspartnern auf den Endothelzellen behindern. Die verschiedenen Substanzen, die derzeit entwickelt werden, zielen meist auf a4b1- und b2-Integrine ab. Sie werden bereits an Patienten mit Asthma, mit entzündlichen Darmerkrankungen oder mit rheumatoider Arthritis getestet.

Akut können Entzündungsreaktionen mißlich werden, die nach einer vorübergehenden lokalen Blockade der Blutversorgung auftreten, etwa bei einer Erfrierung, einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall. Bis die Versorgung wieder hergestellt ist, sind Gewebebereiche unter Umständen bereits abgestorben oder zumindest geschädigt. Das lockt dann neutrophile Blutkörperchen an, die sogenannte Oxidantien freisetzen. Daran können Krankheitserreger zugrunde gehen, aber eben auch viele vorgeschädigte körpereigene Zellen. Mit Wirkstoffen, die entweder b2-Integrine der Neutrophilen oder ihre Bindungspartner, die ICAMs, auf den Endothelzellen blockieren, sollten sich solche Sekundärschäden verhindern lassen. Daran wird derzeit gearbeitet.


Über- und Unterfunktion

Auch bei der Blutgerinnung kommt es auf das richtige Maß an. Menschen mit Glanzmann-Nägeli-Syndrom (erblicher Thrombasthenie) fehlt das erwähnte aIIbb3-Integrin. Weil die Blutplättchen deswegen schlecht aggregieren und das Faserwerk sich nicht fest genug zusammenzieht, leiden die Betroffenen unter übermäßigen Blutungen.

Andererseits ist übersteigerte Thrombenbildung insbesondere im Zusammenhang mit Arteriosklerose als Auslöser von Herzinfarkten oder Schlaganfällen gefürchtet. Die Blutgerinnsel bilden sich oft an den geschädigten, durch Ablagerungen von Fettverbindungen und Gewebewucherungen ohnehin bereits verengten Gefäßen. (Falls sie dort losbrechen, können sie außerdem auch in anderen Körperpartien, etwa in der Lunge, den Blutfluß unterbrechen.)

Die Gefäßverengungen kann man heute zwar etwa mit Ballonkathetern weiten; allerdings leiden auch die Zellen der Gefäßwand dabei, so daß manchmal binnen Stunden nach dem Eingriff gerade dort ein gefährlicher Blutpropf neu entsteht. Überdies bilden sich nicht selten an den alten Stellen im Verlauf von Monaten wieder Verengungen. Daran ist diesmal hauptsächlich die glatte Muskulatur der Gefäße beteiligt. Daß deren Zellen jetzt einwandern und sich unerwünscht vermehren, regen anfänglich möglicherweise Substanzen aus Thromben im Bereich der geschädigten Stellen an. Um ein Gerinnsel in den ersten Tagen zu verhindern, werden bereits Medikamente eingesetzt, welche die Vernetzung von aIIbb3-Integrin mit Fibrinogen vorübergehend unterbinden. Ob dies auch einer Wiederverengung vorbeugen hilft bleibt abzuwarten.

Vielleicht ließe sie sich vermeiden, indem man auf ein anderes Integrin abzielt: avb3. Nach einer Gefäßverletzung taucht dieses Molekül recht auffällig auf Zellen der Gefäßmuskulatur auf und fördert offenbar deren Überleben und Wandern. Zumindest seinen Beitrag zur Wiederverengung könnte man begrenzen. Für eine an Integrinen ansetzende Therapie käme des weiteren die Osteoporose in Frage. Daß viele ältere Menschen, vor allem Frauen, zunehmend Knochenmasse verlieren und die Knochen dadurch bruchanfälliger werden, kann mit einer verhältnismäßig zu hohen Aktivität jener speziellen Zellen zusammenhängen, die Knochensubstanz abbauen. Diese Gegenspieler zu aufbauenden Zellen heften sich mit Hilfe des avb3-Integrins an die Knochensubstanz an. Ob sie durch Besetzen mit täuschend echten molekularen Bindungspartnern daran zu hindern wären wird derzeit erforscht.

Auch immer mehr Infektionskrankheiten – darunter grippale Infekte, Hirnhautentzündung, Durchfall und bestimmte Erkrankungen mit Lähmungsfolge – lassen eine unerwünschte Beteiligung von Integrinen erkennen. Die verantwortlichen Erreger nutzen offenbar unter anderem solche Kontaktmoleküle zum Entern der Zellen.


Ignorieren der Ordnungsregeln

Fest steht, daß Integrine überdies bei Krebs eine Rolle spielen, doch sind noch nicht alle Einzelheiten aufgedeckt. Man weiß, daß die normalen Kontrollen der Zellteilung und -wanderung nicht mehr greifen und die Zellen deswegen sich ungezügelt vermehren und in umgebendes Gewebe eindringen, schließlich sich absiedeln und anderswo Metastasen bilden, zum Wachstum also nicht mehr die vorgesehene Umgebung benötigen. Bei verschiedenen Arten von Tumoren hat man nun Veränderungen im Muster ihrer Integrine beobachtet: Bestimmte für das Muttergewebe typische Integrine verschwinden, ungewöhnliche Sorten erscheinen, oder die üblichen treten in abnormem Verhältnis auf. Nicht immer sind die Folgen davon allerdings klar. Man nimmt an, daß das Auftauchen gewisser Integrine mitunter die Absiedlung erleichtert.

Integrine können auch die Bildung neuer Blutgefäße in einem Tumor fördern, was nicht nur dessen Ernährung dient, sondern auch der Metastasierung Wege baut. Für das Aussprossen eines neuen Gefäßes müssen Wandzellen der bestehenden sich vermehren und als Röhre miteinander sowie mit der extrazellulären Matrix verkleben. Wiederum scheint das avb3-Integrin beteiligt zu sein. Den Anzeichen nach tritt es in

größerer Menge auf den neuen Zellen auf – vermutlich verhindert es, daß sie absterben. Wird nämlich beispielsweise die Adhäsionsfähigkeit durch Blockade dieses Integrin-Kontaktes beeinträchtigt, leiten sich unangemessen vermehrende Wandzellen ihr Selbstmordprogramm ein. Nicht nur entstehen dann keine neuen Blutgefäße – im Tierversuch bilden sich Tumoren sogar zurück, vermutlich weil ihre Blutversorgung abgeschnitten ist. Ob Hemmsubstanzen gegen das avb3-Integrin sich als Krebsmedikamente eignen wird derzeit geprüft.

Möglicherweise ließen sich diese oder verwandte Wirkstoffe aber auch zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie einsetzen, bei der die feinen Blutgefäße im Augenhintergrund wuchern. Die neuen Äderchen sind zu schwach und leck; Blutungen können auftreten und schädigen die Netzhaut bis zur Blindheit (Bild 7). Gefahr, daß ein Hemmstoff gegen das genannte Integrin auch gesunde Gefäße zerstört, dürfte nicht bestehen, weil das Klebemolekül auf den Wandzellen fertiger Adern nur noch in geringer Menge vorkommt.

Die meisten Therapievorschläge zielen zwar auf Abschwächung einer integrin-vermittelten Adhäsion. Denkbar ist aber für andere Fälle auch der umgekehrte Ansatz, also eine Verstärkung. Das könnte etwa Hautzellen den Weg in schwer verletzte Hautbereiche erleichtern, so daß die Wunde vielleicht schneller zuwüchse. Eine ähnliche Besiedlungshilfe dürften künstliche, mit entsprechenden Stoffen imprägnierte Implantatgerüste abgeben; an ihnen könnten Zellen entlangwachsen und selbst wieder ein haltbares Gewebe formen, und das nicht nur im Falle der Haut (Spektrum der Wissenschaft, Juni 1995, Seite 90, und Februar 1997, Seite 46).

Daß die Integrin-Forschung der letzten zehn Jahre der medizinischen Therapie viele neue Ansatzpunkte liefert ist ein besonders erfreulicher Erfolg. Dennoch sind meine Kollegen und ich, die wir die Grundlagen dafür erst aufgeklärt haben, mindestens genauso fasziniert von den Erkenntnissen über die breitgefächerten normalen Funktionen im gesunden Organismus – und wir warten gespannt auf weitere. Ob nun Entwicklungsforscher oder Physiologe – wir haben erfahren, wie sehr es lohnen kann, sich über die eigenen Grenzen hinweg auszutauschen.


Literaturhinweise

Integrins: Versatility, Modulation, and Signaling. Von R. O. Hynes in: Cell, Band 69, Heft 1, Seiten 11 bis 25, 3. April 1992.

Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm. Von T. A. Springer in: Cell, Band 76, Heft 2, Seiten 301 bis 314, 28. Januar 1994.

Integrins: Emerging Paradigms of Signal Transduction. Von M. A. Schwartz, M. D. Schaller und M. H. Ginsberg in: Annual Review of Cell and Developmental Biology, Band 11, Seiten 549 bis 599, 1995.

Cell Migration: A Physically Integrated Molecular Process. Von D. A. Lauffenburger und A. F. Horwitz in: Cell, Band 84, Heft 3, Seiten 359 bis 369, 9. Februar 1996.

The Extracellular Matrix in Epithelial Biology: Shared Molecules and Common Themes in Distant Phyla. Von J. Ashkenas, J. Muschler und M. J. Bissell in: Developmental Biology, Band 180, Heft 2, Seiten 433 bis 444, 15. Dezember 1996.



Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 1998, Seite 86
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
1 / 1998

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 1 / 1998

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