Niemand hätte es den Mitgliedern des amerikanischen präsidentialen Krebsausschusses verdenken können, wäre auf ihrer Tagung im vergangenen Herbst geradezu Euphorie aufgekommen: Es gab viel Erfreuliches zu berichten – über vielversprechende Diagnoseverfahren und Therapien ebenso wie über tiefere Einsichten in die molekularbiologischen und genetischen Grundlagen von Krebs. Dann aber trat John C. Bailar III., Professor für Epidemiologie und Statistik an der McGill-Universität in Montreal (Quebec), ans Rednerpult, um die neueren Trends anhand der Krebsstatistiken vorzustellen. Plötzlich war die Stimmung düsterer, wenn nicht lastend gespannt.

Mit einer 1986 veröffentlichten Analyse der Krebsmortalität in den USA hatte der Kanadier Bailar seinerzeit eine heftige Kontroverse ausgelöst; denn den Auswertungen nach war das Programm "Kampf dem Krebs", das nach Unterzeichnung des amerikanischen Krebsgesetzes von 1971 eingeleitet worden war, in dieser Hinsicht ein einziger Mißerfolg. Auch diesmal erbrachte sein unbeirrbares Resumée der jüngsten Zählungen – Teil einer formalen Evaluierung des Programms – dasselbe beunruhigende Ergebnis. "Letztlich muß jeglicher behauptete größere Erfolg gegen Krebs mit diesem Diagramm zu vereinbaren sein", sagte er und wies auf ein einfaches Schaubild, das einen anhaltenden, seit etwa 1973 sogar starken Anstieg der entsprechenden Mortalitätsraten in den USA zwischen 1950 und 1990 zeigt (Bild 2). "Ich glaube nicht, daß dies möglich ist, und schließe erneut wie schon vor sieben Jahren, daß unser jahrzehntelanger Krieg gegen Krebs im großen und ganzen ein Fehlschlag war."


Höherer Tribut

Aus den Zahlen, die auf Daten des amerikanischen Nationalen Krebsinstituts (National Cancer Institute, NCI) in Bethesda (Maryland) beruhen, ergibt sich ein wahrlich enttäuschendes Bild. Nach Bailars Hauptfolgerung, mit der das NCI übereingeht, ist die Krebsmortalitätsrate in den USA zwischen 1975 und 1990 um 7 Prozent gestiegen. Sie gibt die Zahl der Krebstodesfälle pro 100000 Menschen in der Bevölkerung an und wurde – wie alle von Bailar zitierten Zahlen – altersbereinigt, so daß die veränderte Altersstruktur der Bevölkerung herausgefiltert ist (dazu werden die altersspezifischen Mortalitätsraten anteilig gewichtet auf eine Modellbevölkerung bezogen, also standardisiert). Der Anstieg ist somit nicht darauf zurückzuführen, daß die Menschen heute seltener schon früh an anderen Erkrankungen sterben. Krebs ist in den westlichen Industrienationen die zweithäufigste Todesursache nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen; in den USA wird mit 526000 Krebstoten für 1993 gerechnet, in der Bundesrepublik mit etwa 210000.

Die deutschen Trends in der Krebsmortalität sind allerdings – nach Nikolaus Becker vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg – mit den amerikanischen nicht ganz vergleichbar: Zwischen 1952 (dem Beginn verfügbarer Daten) und der ersten Hälfte der siebziger Jahre stieg der Wert um etwa 20 Prozent, blieb aber seither weitgehend konstant. Dies gilt allerdings nur für Männer; bei Frauen zeigt sich ein stetig fallender Trend über die gesamte Periode (Bild 3).

Becker hatte 1989 zusammen mit Jürgen Wahrendorf vom DKFZ und Elaine M. Smith, Koautorin der Bailorschen Analyse, solche Untersuchungen für die Bundesrepublik publiziert. Seine den vorliegenden Artikel ergänzenden Angaben stützen sich ferner teilweise auf den Krebsatlas der Bundesrepublik. Allerdings reichen diese Daten nur bis 1980; die neueren entstammen noch nicht veröffentlichtem Material, das für die Fortschreibung des Atlas zusammengestellt wurde.

Was bedeuten die amerikanischen Zahlen? Würde ihre Analyse Umwelteinflüsse oder andere Faktoren aufdecken, welche die Krankheit auslösen? Rechtfertigen diese Ergebnisse all die massiven Anstrengungen, die zugrundeliegenden Ursachen zu erforschen und empfindlichere Diagnose- und bessere Heilverfahren zu entwickeln? Oder haben die Forscher und Kliniker die letzten zwei Jahrzehnte falsche Ansätze verfolgt?

Jeder, der diese Fragen durch eingehendere Aufschlüsselung der Daten zu beantworten versucht, stellt fest, daß der Teufel im Detail steckt. Die Basisfakten scheinen zunächst simpel. Der weitaus größte Beitrag zum Gesamtanstieg der Krebsmortalität ist in den USA dem Lungenkrebs anzulasten – daran stirbt inzwischen mehr als ein Viertel all jener, die überhaupt einem Krebsleiden erliegen; überwiegend ist dies ein Tribut des Zigarettenrauchens. In der Bundesrepublik sind es indes weniger als ein Fünftel. In absoluten Zahlen betrachtet gehen solche Todesfälle in den Vereinigten Staaten bei Männern zurück, während sie sich bei Frauen seit 1973 mehr als verdoppelt haben. (Unter Frauen hat sich das Rauchen Jahrzehnte später als bei Männern verbreitet.) Gleiches gilt für das Gebiet der alten Bundesrepublik. Heutzutage sterben in den USA sogar mehr Frauen an Lungen- als an Brustkrebs. Klammert man die Folgen dieser Sucht aus der Statistik aus, hat sich hier wie dort die altersbereinigte gesamte Krebsmortalität kaum verändert, seit der Feldzug gegen die gefürchtetste Krankheit aufgenommen wurde. Unter dieser weitgehend statischen Oberfläche hat sich jedoch eine lebhafte Umverteilung vollzogen – mit einem Rückgang bei manchen Formen von Krebs und einem Anstieg bei anderen.

Eine statistisch signifikante Erhöhung der Mortalitätsraten zeigt sich nach Bailar in den USA beim Non-Hodgkin-Lymphom, multiplen Myelom und Melanom sowie bei bösartigen Tumoren von Prostata, Gehirn, Niere, Speiseröhre und Brust (Bild 4). Die Bundesrepublik verzeichnet seit 1952 wachsende Mortalitätsraten für Non-Hodgkin-Lymphome sowie für Tumoren von Prostata, Brust, Kehlkopf (nur bei Männern), Bauchspeicheldrüse und Dickdarm, seit etwa 1970 bei Tumoren der Mundhöhle, der Speiseröhre (nur bei Männern) und des Gehirns, ferner seit etwa dieser Zeit für Melanome und Nierentumoren (insbesondere unter Männern), wobei jedoch für diese beiden Krebsarten keine früheren Daten vorliegen. (Die Rate für den hier ausgeklammerten Lungenkrebs ist bei Frauen seit 1952 fortwährend leicht gestiegen, bei Männern nur bis Mitte der siebziger Jahre.)

Gefallen sind hingegen in beiden Ländern beispielsweise die Mortalitätsraten für bösartige Tumoren von Mastdarm (in USA auch Dickdarm), Magen, Gebärmutterkörper und Gebärmutterhals, Gallenblase und Hoden. Bei Kindern sind sie in den USA zwischen 1973 und 1989 fast um die Hälfte gesunken, vor allem wegen der besseren Behandlungsmöglichkeiten. Weil Krebs aber bei Kindern von Anfang an recht selten war, wirkt sich dies – wie auch die geringfügige Verbesserung der Werte bei jungen Erwachsenen – auf die Gesamtstatistik nur minimal aus. Das Kinderkrebsregister in Mainz, das seit 1980 besteht, vermag aufgrund seiner Daten keine Mortalitätsraten zu berechnen. Seit Mitte der siebziger Jahre hat sich jedoch die Überlebenswahrscheinlichkeit krebskranker Kinder enorm verbessert, und damit verringert sich auch die Mortalitätsrate. Derzeit leben ungefähr 70 Prozent der Kinder noch fünf Jahre oder länger nach der Diagnose.


Häufiger oder seltener?

Ein anderes Maß für die Krebsgeißel ist die Inzidenz: die Zahl neu erkannter Fälle pro 100000 Menschen in der Bevölkerung, kurz Neuerkrankungsrate genannt. Vorgetragen hat diese Zahlen dem präsidialen Ausschuß in den USA Edward J. Sondik, Statistiker am NCI. Auch sie sind auf eine einheitliche Altersstruktur bezogen. Für Lungenkrebs bei Frauen erhöhte sich dort die Inzidenz zwischen 1973 und 1990 um 100 Prozent, für Melanome und Prostatakrebs um mehr als 80 Prozent, ferner in geringerem Maße für das Non-Hodgkin-Lymphom, das multiple Myelom und bösartige Tumoren der Brust, Niere und Leber sowie des Gehirns.

Zu den Krebsarten mit fallender Inzidenz gehören in den USA dagegen solche des Gebärmutterhalses und des Gebärmutterkörpers, des Magens, der Bauchspeicheldrüse und der Mundhöhle, ferner das Hodgkin-Lymphom und gewisse Formen von Leukämie. Sondlik zog den Schluß, daß die Gesamtinzidenz aller Krebsarten in den USA zwischen 1973 und 1990 um 18 Prozent gestiegen ist. Bei Kindern werden dem NCI zufolge einige Erkrankungen häufiger, und zwar die akute lymphatische Leukämie sowie bösartige Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems.

Für die Bundesrepublik existieren keine flächendeckenden Krebsregister, denen Neuerkrankungen gemeldet würden, und für das des Saarlandes, auf das man sich beziehen könnte, liegen erst seit 1978 zuverlässige Zahlen vor. Qualitative Aussagen sind jedoch möglich. So steigt die Inzidenz für Lungenkrebs bei Frauen, ferner für Melanome, Prostata-, Brust- und Nierenkrebs; sie fällt für bösartige Tumoren der Gebärmutter und des Magens, nicht aber der Bauchspeicheldrüse. Wie in USA hat sich die Gesamtinzidenz für Krebs erhöht.

Veränderungen in der Rate neu erkannter Fälle sind freilich mit höchster Vorsicht zu betrachten; sie können beispielsweise Artefakte des medizinischen Fortschritts sein. Die diagnostischen Praktiken und Hilfsmittel sind in den letzten Jahrzehnten mehr und mehr verfeinert worden, und ihr Effekt – so argumentieren Experten – könnte einige der Trends in der Mortalität und Inzidenz erklären. Zum Beispiel bedeutet die inzwischen relativ breite Verfügbarkeit von Kernspintomographen, daß jemand, der an einem Hirntumor stirbt, kaum mehr nur deshalb fälschlich als Opfer eines Schlaganfalls angesehen wird, weil die Geschwulst zuvor nicht erkannt worden war. Noch vor zwanzig Jahren geschah so etwas womöglich nicht selten. Dar-um könnte der Mortalitätsanstieg bei Hirntumoren zumindest teilweise einer besseren Diagnostik zuzuschreiben sein (Bild 1).

Besonders leicht werden Inzidenzdaten durch solche und ähnliche Effekte verzerrt. Bailar ist ihnen gegenüber dermaßen skeptisch, daß er es ablehnte, darüber auf der Tagung im vergangenen Herbst zu diskutieren. Seiner Überzeugung nach sind die vorgestellten signifikanten Inzidenzanstiege etwa bei Prostatakrebs weitgehend oder vollständig verfälscht. Infolge verbesserter medizinischer Verfahren (und der Kampagnen zur Früherkennung) würden viele von diesen Tumoren erkannt, die sich sonst nie als Krebs bemerkbar gemacht hätten. (Bei einem Viertel aller Männer, die in USA nach Vollendung des 70. Lebensjahres sterben, werden bei routinemäßigen Obduktionen in der Vorsteherdrüse kleine Karzinome gefunden. Aus Zahlen über die Häufigkeit des Auftretens weiß man, daß weniger als 10 Prozent davon Symptome hervorgerufen und noch weniger den Tod verursacht hätten.)

Ein anderes Beispiel ist Brustkrebs: Die Rate verzeichneter Neuerkrankungen stieg merklich Mitte der siebziger Jahre, nachdem die Diagnose Brustkrebs bei der Präsidentengattin Betty Ford und bei Margaretta Rockefeller, der Frau des Vizepräsidenten, gestellt worden war. Offensichtlich brachten die prominenten Erkrankungsfälle viele Frauen dazu, sich vorsorglich untersuchen zu lassen. Dennoch sieht Peter Greenwald, Leiter der Abteilung Krebsprävention und -kontrolle beim NCI, einen stetigen geringen Anstieg der gemeldeten Inzidenz an Brustkrebs seit den siebziger Jahren – wenn auch er glaubt, daß eine scheinbare Beschleunigung in den achtziger Jahren mit der zunehmenden Inanspruchnahme der Mammographie zusammenhänge.

Infolge verbesserter Früherkennung kann die Inzidenz paradoxerweise auch fallen. Ein Beispiel mag die Vorsorgeuntersuchung mit dem sogenannten Pap-Abstrich vom Gebärmutterhals bieten, mit dem sich behandelbare präkanzeröse Veränderungen erkennen lassen. Ihm schreibt man einen Rückgang um 35 Prozent bei den gemeldeten Neuerkrankungen an Gebärmutterhalskrebs zu.

Trotz der Schwierigkeiten bei der Interpretation suchen viele Epidemiologen aus Inzidenzdaten Hinweise auf mögliche Ursachen von Krebs herauszulesen. Wird ein bestimmter Typ von Krebs wirklich häufiger, so gibt es vermutlich irgendeinen identifizierbaren und vielleicht veränderbaren Anlaß dafür.

Devra Lee Davis, inzwischen Beraterin im amerikanischen Gesundheitsministerium, verficht die Meinung, der Anstieg bei Inzidenzen und Mortalitätsraten sei vielfach kein gänzliches Artefakt. Als Beispiel führt sie eine neuere Studie an, bei der Marie Desmeules von der kanadischen Wohlfahrts- und Gesundheitsorganisation prüfte, inwieweit sich Computer- und Kernspintomographie auf das Erkennen bösartiger Hirntumoren und anderer neurologischer Erkrankungen auswirken. Sie ließ Fälle von Verdacht auf Hirntumoren neu beurteilen, nachdem sie die mit diesen bildgebenden Verfahren gewonnenen Belege aus den Patientenakten entfernt hatte. Ihre Ergebnisse legten nahe, daß dieses klinische Instrumentarium in Kanada zum Teil für die inzwischen doppelt so häufige Diagnose bösartiger Hirntumor bei älteren Personen verantwortlich war.

Veränderte Diagnosepraktiken sollten sich auf die Mortalitätsraten weniger verzerrend auswirken. Aber auch deren Interpretation ist kontrovers. Im Prinzip sollte die Mortalität sowohl Verbesserungen bei der Behandlung als auch Veränderungen in der Inzidenz widerspiegeln. Leider ist das kolorektale Karzinom (Dickdarm- und Mastdarmkrebs) der einzige der vier großen Killer, der besser heilbar wird; die übrigen drei sind bösartige Lungen-, Brust- und Prostatatumoren (Bild 5). Die anderen gegenüber 1973 etwas besser heilbaren Formen von Krebs sind relativ selten: Hodgkin-Lymphom, einige Arten von Leukämie sowie Tumoren der Schilddrüse, Hoden und vielleicht Gebärmutter und Blase. (Eine frühere Erkennung erklärt wahrscheinlich die etwas besseren Überlebenschancen nach der Diagnose.)

Die sinkenden Mortalitätsraten einiger anderer Krebsarten können wohl nicht als Erfolge verbucht werden. Der Rückgang bei Magen- und Gebärmutterkrebs, insbesondere am Gebärmutterhals (Cervix), sei – so Bailar – weltweit zu beobachten und habe schon vor Jahrzehnten eingesetzt. Deswegen sei er wahrscheinlich nur in geringem Maße jüngeren Fortschritten in der Therapie zu verdanken. Bailar stimmt jedoch der Ansicht zu, daß die Vorsorgeuntersuchung mit dem Pap-Abstrich dazu beigetragen hat, die Anzahl der Frauen zu reduzieren, die an Cervixkarzinom sterben. Den Rückgang bei Magenkrebs schreibt man verbreitet den besseren Möglichkeiten zu, Nahrungsmittel frisch zu verwenden oder vor Verderb zu schützen.

Altersunterschiede

Noch komplizierter wird das Bild, schlüsselt man die Daten nach Altersgruppen auf. So sind bei den jüngeren Gruppen die Mortalitäts- und Inzidenzraten für einige Formen von Krebs in etwa konstant oder rückläufig, während sie bei den älteren steigen (Bild 4).

Ein Beispiel bietet Brustkrebs in den USA. Bei Frauen unter 50 Jahren ist die Mortalität zurückgegangen, bei älteren hingegen gestiegen – und das obwohl die Gesamtrate nach Greenwald möglicherweise gerade zu sinken begonnen hat. Ein weiteres Beispiel ist das bösartige Melanom, der Schwarze Hautkrebs: In den USA haben sich Mortalität wie auch Inzidenz in den Altersklassen unter 45 Jahren verringert, in den älteren erhöht.

In sechs Regionen der Erde, die 15 Industrieländer (darunter die USA) umfassen, ist nach Ermittlungen von Devra Davis und ihren Kollegen die Mortalität von Lungen-, Brust- und Prostatakrebs in einem Zeitraum von 17 Jahren bei Personen über 45 Jahren gestiegen, die von Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems bei Personen über 75 Jahren in mehreren größeren Industrienationen sogar dramatisch. Zudem scheint sich in den USA die Inzidenz von bösartigen Hirntumoren in den jüngeren Altersklassen erhöht zu haben.

Diese Trends können, weil sie sich auf standardisierte Raten und nicht auf absolute beziehen, wiederum nicht mit dem erhöhten Durchschnittsalter der Bevölkerung erklärt werden. Definitiv wird heute bei alten Menschen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Krebserkrankung diagnostiziert und als Todesursache bescheinigt als vor rund 20 Jahren. Aber die Behauptung von Devra Davis, in diesen Trends manifestierten sich neue, eventuell umweltbedingte Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit, stößt auf Skepsis.

Einer ihrer Hauptkritiker ist der Brite Sir Richard Doll, der als erster den epidemiologischen Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs aufgedeckt hat. Er und andere Gleichgesinnte bestreiten zwar nicht den vermeldeten Mortalitätsanstieg für gewisse Krebserkrankungen unter den mittleren und höheren Altersklassen, schreiben ihn aber fast gänzlich dem Tabakkonsum oder anderen vermeidbaren Einflüssen wie Sonnenbaden oder Alkoholgenuß zu oder auch diagnostischen Artefakten. (Es besteht der starke Verdacht einer ursächlichen Verbindung zwischen inhalierendem Rauchen und weiteren bösartigen Tumoren, darunter solchen des Kehlkopfs, der Speiseröhre, der Bauchspeicheldrüse und der Blase; mehrere andere hängen statistisch mit Alkoholgenuß und fettreicher Ernährung zusammen.) Doll und seine Mitarbeiter haben sich bei ihren Studien über Krebsursachen bewußt auf Personen unter 65 Jahren beschränkt, weil es ihrer Ansicht nach "die relativ jungen Leute sind, bei denen sich die Auswirkungen neuer Risiken gewöhnlich zuerst beobachten lassen". Nach Meinung von Devra Davis und anderen Gleichgesinnten entgehen Doll jedoch wegen seiner Eingrenzung wichtige Anhaltspunkte, wo bei der Krebsbekämpfung anzusetzen sei.

Bailar sympathisiert damit, zumindest was die Mortalitätsraten anbelangt; Doll, sagt er, habe ihm niemals angemessen erklärt, warum er bezüglich des Anstiegs der Gesamtkrebsraten skeptisch sei. Insbesondere glaubt Bailar nicht, daß die besseren Möglichkeiten, den wahren Ursprung von Geschwülsten (den Primärtumor) zu identifizieren, die gestiegene Mortalitätsrate bestimmter Krebserkrankungen erklären könnten. Denn die Rate für "Krebs unbekannter Lokalisation" hätte sich ebenfalls erhöht. Und dies zeige seiner Ansicht nach, daß die gestiegene Mortalität bei bekanntem Ursprung nicht einer präziseren Diagnostik anzulasten sei.


Überlebenschancen und Lebensqualität

Eine ganz andere Art, sich eventueller Fortschritte zu vergewissern, bietet der Anteil der Patienten, die noch mindestens fünf Jahre nach der Diagnose einer bestimmten Krebserkrankung leben. Den Betroffenen bedeutet es viel; überstehen sie eine solche Spanne ohne Rückfall, ist ihr Krebs mit einiger Wahrscheinlichkeit besiegt. Indes bietet die Statistik nur wenig mehr Anlaß zur Hoffnung als früher. Trotz der gestiegenen Heilungschancen junger Patienten schätzt das NCI die Gesamtverbesserung der Fünf-Jahres-Überlebensraten in den USA seit 1971 auf lediglich 4 Prozent. Und selbst dieser Wert könnte, wie Bailar vor dem präsidialen Ausschuß nun erklärte, noch zu hoch gegriffen sein.

Kritiker fragen denn auch nach Aufwand und Nutzen. In die Kampagne gegen den Krebs haben die Vereinigten Staaten seit 1971 rund 25 Milliarden Dollar investiert; das NCI hat mit mehr als zwei Milliarden Dollar dieses Jahr das bei weitem großzügigste Budget aller Gesundheitsinstitute der USA.

Allerdings schlägt sich nicht jeder Fortschritt in der Erforschung und Behandlung einer Krankheit in solchen Zahlen wie den Mortalitäts- und Inzidenzraten nieder. Heute müssen, wenn ein Tumor entdeckt ist, seltener Brust, Magen oder Gliedmaßen radikal amputiert werden; man kann schonender vorgehen. Auch lassen sich Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie wie Übelkeit und Erbrechen besser als früher medikamentös in den Griff bekommen. Als eines der neuen krebshemmenden Mittel ist Taxol zu erwähnen, ein Wirkstoff aus der Rinde der Pazifischen Eibe, sowie das aus den Nadeln gewonnene und noch chemisch modifizierte Taxotere (Spektrum der Wissenschaft, Februar 1993, Seite 99).

Erhebliche Erkenntnisgewinne sind zudem seit 1971 über das molekulare Geschehen bei Krebs zu verzeichnen. Man hat Onkogene gefunden, die – wenn sie defekt oder fehlgesteuert sind – Krebs fördern, ferner Tumor-Suppressor-Gene, die Krebs verhüten, solange sie funktionieren. Und man hat Mutationen kartiert, die – wenn sie sich in der Erbsubstanz einer Körperzelle anhäufen – diese in eine Krebszelle verwandeln.

Optimisten wie Greenwald sind der Meinung, daß sich die jahrelange Investition in die Krebs-Grundlagenforschung schließlich auszahlen werde – und zwar sehr wohl in Form fallender Mortalitäts- und Inzidenzraten; verbreitet bemerkbar machen dürfte sich dies nach seiner Ansicht aber doch wohl erst in zehn Jahren. Gen- und Immuntherapie sowie die Blockade mit Antisense-RNA sind nur einige der Verfahren, die sich mittlerweile in der frühen Testphase befinden (Spektrum der Wissenschaft, März 1990, Seite 70). Ihr Ziel ist, die Aktivität spezifischer Gene in Tumoren zu verändern (beispielsweise Metastasierungsgene abzuschalten oder defekte Suppressor-Gene durch funktionsfähige zu ersetzen) und die Immunabwehr auf die entarteten Zellen zu lenken. Den Befürwortern zufolge versprechen solche Ansätze dramatische Erfolge. Skeptiker hingegen, Bailar eingeschlossen, winken ab; zu oft hätten sie derartiges schon in der Vergangenheit gehört.

Vor zehn Jahren beispielsweise hatte das NCI als "erreichbares" Ziel angegeben, den tödlichen Tribut durch Krebs bis zum Jahre 2000 zu halbieren. Im US-Bundesstaat Utah ist dies für wenigstens eine Form von Krebs – für den der Lunge – fast gelungen: durch Verminderung des Rauchens. Ansonsten hat sich das inzwischen unter neuer Leitung stehende Institut mit solchen Prognosen wohlweislich zurückgehalten.


Vorbeugung

Das NCI sollte, so Bailar und andere Wissenschaftler, viel mehr seiner Mittel für die bisher vernachlässigte Prävention ausgeben. "Was ist, wenn sich in der Chemotherapie keine größeren Fortschritte mehr erzielen lassen?" fragt er. Tatsächlich ist die Behandlung mit Cytostatika trotz einiger Verbesserungen immer noch eine enorme Belastung für die Patienten – und ein zweischneidiges Schwert: Sie kann teilweise selbst wieder Krebs auslösen.

Wenn schon nicht der große Durchbruch abzusehen sei, argumentiert der kanadische Epidemiologe, sollte es mit sehr viel strikterer Vorsorge versucht werden: Sie müsse "jeden lebenslang einbeziehen; das Vermeiden und Beseitigen von Schadstoffen am Arbeitsplatz und in der Umwelt gehört ebenso dazu wie eine Veränderung unserer Ernährungsweise". Allerdings, so Bailar, werde dieser hartnäckige Kampf an vorderster Front "mit Sicherheit mühsamer und kostenaufwendiger sein, als unsere idealen Behandlungsmethoden es wären."

Nominell gibt das NCI schon heute einen größeren Teil seines Budgets für Forschungen zur Prävention als zur Behandlung von Krebs aus. Samuel Broder, Direktor des Instituts, räumt indes ein, daß eine eindeutige Unterscheidung schwierig ist. "Nehmen Sie nur den Bereich der biologischen Karzinogenese – ist der behandlungs- oder präventionsbezogen?" fragt er. (Broder bezieht sich dabei auf Krebsarten, die durch Viren hervorgerufen werden und deren Erforschung als präventionsbezogen eingestuft ist; denn mit geeigneten Impfstoffen könnte man einer Infektion und damit dem Erkrankungsrisiko vorbeugen.)

Das Institut verfolgt auch Studien, bei denen Vitamine, Spurenelemente oder andere Wirkstoffe zur möglichen Vorbeugung an Bevölkerungsgruppen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko ausgegeben werden. So stellten Wissenschaftler des NCI im vergangenen Jahr fest, daß Beta-Carotin (Provitamin A) in Kombination mit Vitamin E und dem Spurenelement Selen die Krebsmortalität bei einer solchen Untersuchung in Linxian (China) gesenkt hat.

In den Vereinigten Staaten geht es um Pharmaka, die womöglich dasselbe erreichen. Ausgerechnet diese Studien ha-ben eine heftige Kontroverse ausgelöst. Angegriffen werden Untersuchungen zur Brustkrebsverhütung mittels Tamoxifen, die an Frauen mit einem familiären Risiko laufen (durchgeführt werden sie in mehreren Ländern, aber mit jeweils etwas anderem Design). Das Anti-Östrogen, das noch eine geringe Östrogenwirkung hat, hemmt das Wachstum hormonabhängiger Tumoren. Nun besteht der Verdacht, daß es Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut hervorruft. Es gilt also zu prüfen, ob der Nutzen (ein weiterer ist die Vorbeugung von Herzinfarkten) gegenüber den Risiken überwiegt.

Greenwald verteidigt die US-Studie als "eine der wichtigsten zur Prävention, die wir durchzuführen vermögen". Es gebe bereits Indizien dafür, daß Tamoxifen die Entwicklung von Brustkrebs verhindern könne. Aber er prophezeit, daß "wir wahrscheinlich bei der Finasterid-Studie den gleichen Problemen begegnen werden", und spielt damit auf eine kürzlich begonnene Studie zur Verhütung von Prostatakrebs an. (Finasterid wird zur Behandlung gutartiger Vergrößerungen der Prostata eingesetzt, die Beschwerden machen.)

Die Unsicherheit, die Forscher auf der Suche nach verhütbaren Ursachen verfolgt, läßt auch die Epidemiologen nicht los. Dafür, daß Tabakkonsum ein Drittel aller Krebstodesfälle verschuldet, gibt es gewichtige Belege. Welchen Tribut aber andere Ursachen fordern ist unklar. Zu ihnen zählen Ernährungsweise, Alkoholkonsum, verschiedene industriell verwendete Stoffe, gewisse Viren (von denen einige sexuell übertragbar sind) und ionisierende Strahlung (zumeist aus natürlichen Quellen).

Etwa ein Drittel aller Krebsfälle, so schätzt das NCI, könnte ernährungsbedingt sein; Greenwald meint, ein Wert irgendwo zwischen 20 und 60 Prozent sei denkbar. Das wichtigste, wenn auch nicht schlüssige Indiz dafür bei Menschen liefern Studien an Emigranten. Brustkrebs ist in Japan zum Beispiel vierfach seltener als in den USA. Nach Einwanderung in die USA erkranken aber japanische Frauen oder ihre Töchter schließlich genauso häufig daran wie Nordamerikanerinnen. Oft wird eine fettreiche Nahrung als Erklärung herangezogen. Die Stütze hierfür ist allerdings schwach und basiert hauptsächlich auf Tierversuchen. Andere Studien an Menschen haben widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Als weitere mögliche ernährungsbedingte Krebsursache untersucht das NCI karzinogene Stoffe, die bei Fleisch entstehen, wenn es bei hohen Temperaturen zubereitet wird.

Auch die genetische Fährte wird verfolgt. Für manche Fälle von Brustkrebs fand sich in der Tat eine gute Erklärung: das Gen BRCA1. Forscher sind seit Jahren auf der Suche nach ihm und anderen Genen, auf die wahrscheinlich ein Teil der Brusttumoren zurückzuführen ist. Nun hat man seine Lage auf dem Chromosom eingekreist.

Bei vielen Arten von Krebs scheint ein Teil der Fälle erblich bedingt zu sein. Greenwald hofft darauf, daß Tests auf BRCA1 und andere Krebsgene bald breit verfügbar sind – dann könnte man umwelt- und erblich bedingten Krebsrisiken so begegnen wie heute schon den Risiken für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Auf diese Weise würde sich die Grundlagenforschung auszahlen, indem sie eine gezieltere und daher effizientere Vorbeugung ermöglicht. Schon jetzt kann man mit dem Risiko für Dickdarmkrebs bei dafür disponierten Familien besser umgehen, weil Gene erkannt wurden, die in einigen Fällen beteiligt sind.


Kanzerogene in der Umwelt

Nach Meinung vieler Kritiker der bisherigen Strategie sollten jedoch die Hinweise, wonach Krebserkrankungen häufiger werden, die Suche nach noch unbekannten Umweltfaktoren anspornen. Auf der Verdachtsliste mit obenan stehen Industriechemikalien. "Die angewachsene Menge und Vielfalt der seit dem Zweiten Weltkrieg hergestellten synthetischen Verbindungen wecken ernste Bedenken – wegen des kumulativen Risikos, dem die Bevölkerung durch solche Substanzen ausgesetzt ist", erklärt Philip J. Landrigan, Experte für Berufskrebserkrankungen an der Mount Sinai School of Medicine in New York.

David P. Rall, früherer Leiter des amerikanischen Nationalen Instituts für Umweltgesundheitswissenschaften in Be- thesda, konstatierte vor dem Krebsausschuß, daß "viel bessere Daten über Schadstoffkonzentrationen in der Umwelt benötigt werden". Die meisten Chemikalien, denen Menschen ausgesetzt sind, seien nicht angemessen getestet. Die Überzeugung, das NCI spiele die Bedeutung der Umweltverschmutzung herunter, veranlaßte Samuel S. Epstein von der Universität von Illinois in Urbana im vergangenen Jahr, zusammen mit 72 Mitunterzeichnern die Institution scharf anzugreifen. Die Gruppe klagte "das Krebs-Establishment" an, es habe die den Indizien nach steigenden Krebsraten immer wieder weitgehend dem Rauchen und fettreicher Ernährung zugeschrieben und die kausale Rolle vermeidbarer Expositionen mit Industriekarzinogenen in Luft, Nahrung, Wasser und am Arbeitsplatz vernachlässigt oder gänzlich ignoriert.

Devra Lee Davis hat – nun in Zusammenarbeit mit Aaron E. Blair, Leiter von Berufskrebsstudien am NCI – in vielen Untersuchungen Anzeichen gefunden, daß US-Farmer häufiger an bestimmten Arten von Krebs erkranken als die übrige Bevölkerung, auch wenn sie ansonsten gesünder sind. Das gilt für Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom, Leukämie, Haut-, Lippen- sowie Prostatakrebs. Mehrere dieser Erkrankungen nehmen auch in der Gesamtbevölkerung zu, was die Vorstellung bestärkt, Schadstoffe wie Pestizide könnten dafür verantwortlich sein. Doch könnten durchaus andere Faktoren bei den Farmern eine Rolle spielen, etwa daß sie Sonnenlicht, Tierviren oder Auspuffgasen stärker ausgesetzt sind. Zur Klärung plant das NCI in Zusammenarbeit mit der amerikanischen Umweltschutzbehörde eine Studie, die mehr als 100000 Farmer und ihre Ehefrauen einbeziehen wird.

Das Institut schätzt, daß gegenwärtig höchstens 8 Prozent aller Krebsfälle (wahrscheinlich etwa 5 Prozent) durch industrielle Schadstoffe verursacht werden. Die Zahl könnte aber auch höher sein. Landrigan veranschlagt die Krebsfälle durch berufsbedingte Karzinogen-Exposition auf ungefähr 10 Prozent; weitere 5 Prozent seien der Umweltbelastung mit synthetischen Stoffen zuzuschreiben.

Devra Davis und andere Wissenschaftler haben auch eine Hypothese insbesondere für die steigenden Brustkrebsraten bei älteren Frauen unterbreitet: Weil zwischen dem Erkrankungsrisiko und der Exposition durch körpereigenes Östrogen ein statistischer Zusammenhang bekannt ist, verdächtigen sie die zunehmenden Konzentrationen an jenen fettlöslichen synthetischen Verbindungen in der Umwelt, welche die physiologischen Effekte von Östrogen nachahmen oder verstärken. Von einigen dieser Stoffe weiß man aus Laboruntersuchungen, daß sie krebserregend sind. Zudem wurde nachgewiesen, daß verschiedene Plastiksorten, die in Labors alltäglich in Gebrauch sind, Chemikalien mit östrogenähnlichen Eigenschaften in Mengen abgeben, die Zellkulturen hormonell beeinflussen.

Diese sogenannte Fremd-Östrogen-Hypothese ist nicht bewiesen. Sie wird allerdings durch eine Untersuchung von Mary S. Wolff an der Mount Sinai Medical School gestützt, die im vergangenen Jahr nachwies, daß Frauen mit Brustkrebs über der Norm liegende Blutspiegel von DDE (Dichlor-diphenyl-dichlorethylen) haben, einem Östrogen nachahmenden Stoffwechsel-Abbauprodukt des jetzt verbotenen Pestizids DDT. Das NCI, das die Fremd-Östrogen-Hypothese inzwischen (anders als manche Wissenschaftler) ernster nimmt, plant unter anderem ein Labor zur Erforschung hormonbedingter Krebsentstehung einzurichten, das auch solche Aspekte einbezieht.

Indes will NCI-Chef Broder keine grundlegende Änderung der Strategie im staatlichen Programm zulassen, wie Bailar und Epstein sie fordern. Er argumentiert, daß viel von dem, was das Institut zum Verständnis der molekularbiologischen Grundlagen von Krebs beigetragen hat, sich bei der Bekämpfung anderer Erkrankungen, insbesondere der erworbenen Immunschwäche AIDS, als wertvoll erwiesen habe. Das NCI kön- ne die gesundheitsfürsorgerische Praxis nicht direkt beeinflussen und auch keine Aufgaben übernehmen, die Behörden und anderen Instituten obliegen: "Wir hören auf den Rat der uns beurteilenden Fachkollegen, aber unsere primäre Aufgabe ist es, Wissen zu schaffen."

Da ist noch genug zu erarbeiten. Weit oben auf Broders Prioritätenliste steht zu klären, warum in den USA die standardisierte Krebsmortalitätsrate der Schwarzen die der Weißen um 35 Prozent übersteigt, obwohl die Inzidenz in dieser Bevölkerungsgruppe nur 8 Prozent höher liegt. Zudem steigt die Mortalität für kolorektales Karzinom bei Afro-Amerikanern, während sie bei Weißen rückläufig ist. "Da geht etwas vor sich; möglicherweise hat das mit dem Zugang zur Gesundheitsfürsorge zu tun – aber wir müssen das erst abklären", sagt er.


Probleme der Verifikation

Als ein Haupthindernis bei dem Bemühen, sich über Aspekte des komplexen Krebsgeschehens Gewißheit zu verschaffen, zeichneten sich auf der Tagung des präsidialen Ausschusses die Kosten für klinische Studien ab. Gegenwärtig sind in den USA weniger als 3 Prozent aller Krebspatienten in solche Untersuchungen einbezogen, von den krebskranken Kindern allerdings 80 Prozent. (Für die Bundesrepublik existiert bislang keine zentrale Stelle, wo sämtliche Therapiestudien registriert werden.) Präventionsstudien kosten zwar pro Freiwilligen weniger, sind aber insgesamt immer noch teuer, weil sie Tausende von Teilnehmern umfassen; außerdem werfen sie außerordentliche praktische Schwierigkeiten auf.

Ein Beispiel bietet die gerade angelaufene Frauen-Gesundheits-Initiative in den Vereinigten Staaten, die auf 14 Jahre angelegt ist und von den Nationalen Gesundheitsinstituten finanziert wird; veranschlagt sind 625 Millionen Dollar. Sie soll 160000 Frauen im Alter von über 50 Jahren einbeziehen und unter anderem klären, ob eine Verringerung des Fettkonsums das Risiko für Brustkrebs und kolorektales Karzinom verringert.

Vor kurzem prüfte das Institut für Medizin in Washington das Konzept und kam zu dem Urteil, daß diese Frage unmöglich beantwortet werden könne; denn bei einer prospektiven Verhaltensstudie sei nicht garantiert, daß sich die untersuchten Personen auch wie erwartet verhalten, weil es ihnen über solch lan-ge Zeitspannen schwerfällt, wesentliche Veränderungen in ihrer Ernährungsweise durchzuhalten. Eine weitere Unsicherheit rühre daher, daß Teilnehmerinnen, die ihren Fettkonsum einschränken sollen, das wahrscheinlich mit einer vermehrten Aufnahme von Kalorien aus anderen Quellen kompensieren. Das aber würde die Ergebnisse verfälschen, indem andere Ernährungsfaktoren hinzukommen, die ihrerseits für irgendeinen beobachteten Effekt auf die Inzidenz von Brust- und kolorektalen Karzinomen bei den Probandinnen verantwortlich sein könnten.

David J. Hunter, Experte für öffentliche Gesundheitspflege von der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts), erläutert dazu, daß bei Präventionsstudien, die lediglich die Einnahme eines oder mehrerer Zusätze zur Nahrung erfordern, eher mit einer korrekten Befolgung zu rechnen sei. Aber selbst sie haben ihre Tücken. Beispielsweise ergreifen Personen aus den Kontrollgruppen nicht selten aus Sorge um das individuelle Schicksal die nur für die Testgruppe vorgesehenen Maßnahmen, etwa indem sie sich ebenfalls körperlich mehr betätigen – so geschehen bei einer größeren Studie über Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor einigen Jahren. Zwangsläufig fiel dann der Unterschied zwischen den beiden Gruppen gering aus.

Von welcher Strategie im Kampf gegen den Krebs sollte man sich nun leiten lassen? Nach Ansicht von John Cairns, Emeritus der Harvard-Universität, sprechen wirtschaftliche Überlegungen eher dafür, auf lange Sicht den Schwerpunkt auf Prävention statt auf Therapie zu legen (siehe seinen Artikel in Spektrum der Wissenschaft, Januar 1986, Seite 38). Abgesehen davon, daß sie häufig nur indifferente Ergebnisse erzielten, seien therapeutische Maßnahmen teuer. Ein intensiver Chemotherapie-Zyklus bei einem Leukämiekranken kann mehr als 100000 Dollar erfordern, erläutert Cairns; durch Vorsorge ließen sich mit größerer Sicherheit Menschenleben retten, und das zu viel geringeren Kosten (was nicht heißt, daß den Erkrankten die Therapie vorenthalten werden sollte).

Welche Strategie auch verfolgt wird, eingehendere Kenntnisse sind vonnöten. Mehr denn je, so scheint es, ist die Wissenschaft gefordert – und die Gesellschaft, die das Forschen finanziert.

Literaturhinweise

- Evaluating the National Cancer Program: An Ongoing Process. President's Cancer Panel meeting, September 22, 1993. National Cancer Institute, Bethesda, Md., 1994. Kann kostenlos auf schriftliche Anfrage bezogen werden.

– Time Trends in Cancer Mortality in the Federal Republic of Germany: Progress against Cancer? Von Nikolaus Becker, Elaine M. Smith und Jürgen Wahrendorf in: International Journal of Cancer, Band 43, Seiten 245 bis 249, 1989.

– Krebsforschung heute. Berichte aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum 1992. Steinkopf-Verlag, Darmstadt 1993.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 1994, Seite 46
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