Schon Mitte der sechziger Jahre stellte Marshall Urist an der Universität von Kalifornien in Los Angeles fest, daß sich durch Implantation von entkalkten, toten Knochen in die Muskulatur von Nagetieren neues Hartgewebe erzeugen läßt. Dieses entstand, wie die mikroskopische Untersuchung ergab, direkt am Implantat über eine knorpelige Vorstufe. Der gleiche osteoinduktive Effekt war zu beobachten, wenn der entmineralisierte Knochen in eine halbdurchlässige Membran gehüllt wurde, so daß kein direkter Kontakt zu dem Muskelgewebe bestand.

Aus diesen Befunden schloß man Ende der sechziger Jahre, daß eine organische Substanz aus der entkalkten Knochenmatrix in die Muskulatur diffundiere und dort die Neubildung von Hartgewebe anrege. Dieser hypothetische Stoff erhielt die Bezeichnung Bone Morphogenetic Protein (BMP), das heißt knochenbildendes Protein.

Um ihn zu identifizieren, extrahierten in den siebziger und achtziger Jahren mehrere Arbeitsgruppen in den USA, Japan und Europa Proteine aus entkalkten tierischen und menschlichen Knochen. Nach intramuskulärer Implantation von wenigen Milligramm dieser Substanzgemische in Nage- oder höherentwickelte Säugetiere bildete sich wiederum innerhalb von Tagen zunächst Knorpelgewebe, das nach einigen Wochen durch kugelförmige Knochensubstanz mit blutbildendem Mark im Inneren ersetzt wurde. (Ähnlich vollzieht sich auch die natürliche Heilung von Knochenbrüchen.) Wie sich zeigte, veranlassen die Proteinextrakte unreife Bindegewebszellen in der Nähe von Blutgefäßen, sich in Vorläuferzellen für die Knorpel- und Knochenbildung umzuwandeln.

Ende der achtziger Jahre konnte eine Gruppe von amerikanischen Wissenschaftlern mit einer Kombination verschiedener Extraktions- und chromatographischer Trennverfahren einige der für die Induktion von Hartgewebe verantwortlichen Proteine um den Faktor 300000 anreichern und sie schließlich auch in reiner Form gewinnen. Dies erlaubte, die Aminosäuresequenzen und ihre Verschlüsselung auf der Erbsubstanz DNA zu bestimmen. Dadurch konnten die BMPs nunmehr gentechnisch in großen Mengen in Säugerzellen hergestellt werden.

Von den vier zunächst entdeckten Proteinen (BMP-1 bis BMP-4) ähneln sich drei (BMP-2 bis BMP-4) in der Abfolge der Aminosäuren. Die gefundene Sequenz weist sie als Mitglieder der Proteinfamilie des Wachstumsfaktors Transforming Growth Factor Beta (TGF-b) aus. Inzwischen konnten vier weitere osteoinduktive Proteine (BMP-5 bis BMP-8) isoliert und kloniert werden.

Interessanterweise besteht die größte Ähnlichkeit in der Aminosäuresequenz zu solchen Proteinen innerhalb der TGF-b-Familie, die während der frühen Embryonalentwicklung Signalfunktionen ausüben – etwa Decapentaplegic (dpp), das für die dorsoventrale Spezifizierung des Gewebes bei der Taufliege sorgt, oder Vg1, das bei Fröschen die Bildung des Mesoderms anregt.

Wegen der Ähnlichkeit der BMPs mit diesen Signalpeptiden wird vermutet, daß sich beide Substanzgruppen vor mehr als 600 Millionen Jahre aus einem gemeinsamen Vorläufer entwickelten. Demnach dürfte den BMPs auch eine entscheidende Rolle in der Embryonalentwicklung sowie der Differenzierung von Hart- und Weichgeweben bei Säugetieren einschließlich des Menschen zukommen. Tatsächlich wurden BMPs zu verschiedenen Zeitpunkten der Organentwicklung und bei der Ausbildung des Skelettsystems sowohl bei Tieren als auch beim Menschen experimentell nachgewiesen. Auch nach der Geburt produziert bestimmtes Gewebe – zum Beispiel die Knochenhaut – noch einige dieser Proteine; offenbar erfüllen sie wichtige Aufgaben beim Wachstum sowie bei Anpassungs- und Reparaturprozessen des Skelettsystems.

Schon heute können osteoinduktive Implantate unter bestimmten Voraussetzungen körpereigene Knochentransplantate entbehrlich machen. Meine Kollegen und ich an der Universität Würzburg verwenden dafür Chips oder Pulver aus chemisch behandelten Knochen, die von Organspendern (im allgemeinen handelt es sich um Unfallopfer) stammen. Sie werden nicht nur teilweise oder vollständig demineralisiert, sondern durch die Extraktion ihrer zellulären Bestandteile auch von Antigenen befreit, die im Empfängerorganismus eine Abwehrreaktion hervorrufen und damit die Einheilung verhindern könnten. Durch Zugabe von Enzyminhibitoren während der chemischen Behandlungsschritte sorgen wir außerdem dafür, daß die enthaltenen natürlichen BMPs ihre Aktivität bewahren.

Seit 1990 haben wir solche Implantate, die aufgrund des Herstellungsverfahrens als AAA-Knochen (für autolysiert, antigen-extrahiert, allogen) bezeichnet werden und in gefriergetrocknetem Zustand jahrelang haltbar sind, in mehr als 650 Fällen in fast alle Regionen des Kiefer- und Gesichtsbereiches eingepflanzt – hauptsächlich zum Auffüllen zystischer Knochenhohlräume und zur Korrektur von (unter anderem parodontalen) Defekten und Mißbildungen am Kiefer. Selbst ausgedehnte Öffnungen im Schädeldach ließen sich damit schließen (Bild 1).

Nach der Einpflanzung bildet sich an der Implantatoberfläche, ausgelöst durch herausdiffundierende BMPs, zunächst neues patienteneigenes Knochengewebe, welches das eingeplanzte Fremdmaterial sukzessive ersetzt. Wie lange dieser Prozeß dauert hängt von der Größe des Implantats und der Beschaffenheit des Implantationsortes ab; besonders günstig ist gut durchblutetes Weichteilgewebe. In vielen Fällen können ähnliche Ergebnisse wie nach der Transplantation von körpereigenen Knochen erzielt werden. Konventionellen, voll- oder halbsynthetisch hergestellten Knochenersatzmaterialien wie Hydroxylapatit, Trikalziumphosphat oder Glaskeramiken sind AAA-Knochenimplantate weit überlegen.

Zwar birgt die Einpflanzung von fremdem Knochengewebe theoretisch die Gefahr einer Übertragung von Infektionskrankheiten wie Hepatitis oder AIDS; durch die gründliche Selektion und Untersuchung der Organspender sowie die Verwendung virusinaktivierender und desinfizierender Chemikalien bei der Herstellung der AAA-Knochenimplantate ist dieses Risiko jedoch wesentlich geringer als etwa bei einer Bluttransfusion. Ernstere Probleme bereitet hingegen der Mangel an Gewebespendern, da insbesondere in Deutschland die Bereitschaft, den eigenen Körper nach dem Tod für Transplantationen zur Verfügung zu stellen, in den letzten zwei Jahren stark zurückgegangen ist.

Künftig wird man deshalb hauptsächlich auf gentechnisch hergestellte BMPs zurückgreifen müssen. Wie Tierversuche von mir gezeigt haben, kann schon ein einziges osteoinduktiv wirksames Protein, beispielsweise BMP-2 oder BMP-4, die Kaskade der Knochenneubildung in Gang setzen, wobei Ausmaß und Geschwindigkeit des Vorgangs von der Menge an implantiertem BMP abhängen. Im Reagenzglas genügte der vierstündige Kontakt von Muskelgewebe mit wenigen millionstel Gramm gentechnisch hergestelltem BMP-2 oder BMP-4 dafür, daß sich nach zwei Wochen Knorpelsubstanz zu bilden begann (Bild 2).

Die künstlich erzeugten BMPs kann man auch an geeignete Trägermaterialien binden, wenn diese entweder in den neuen Knochen integrierbar sind oder parallel zu seiner Bildung resorbiert werden. Falls der Implantationsort schlechte Voraussetzungen für die BMP-induzierte Knochenneubildung bietet, besteht zudem die Möglichkeit, zunächst an einer günstigeren Stelle – beispielsweise in der Brustmuskulatur – einen geeigneten Muskellappen zu präparieren und durch Einspritzen BMP-haltiger Lösungen Knochengewebe zu züchten. Dieses kann dann in einer zweiten Operation als freies, gestieltes oder mikrochirurgisch an neue Blutgefäße angeschlossenes Transplantat an den Ort des Defektes verpflanzt werden. Entsprechende Tierversuche sind gegenwärtig im Gange.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1996, Seite 20
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