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Künstliche Membranporen

Mit gentechnischen Methoden ist es gelungen, Membranporen zu erzeugen, die sich nach Belieben öffnen und schließen lassen. Die Anwendungsmöglichkeiten reichen vom gezielten Einschleusen pharmakologischer Wirkstoffe in Krebszellen bis zum Bau von Biosensoren für den Nachweis giftiger Chemikalien.

Die äußere Membran einer Zelle ist mehr als nur eine Hülle. Zu ihren vielfachen Aufgaben gehört auch die eines molekularen Türhüters, der genau überwacht, was hinein- und herausgelangt. Nährstoffen und anderen erwünschten Verbindungen gewährt die Zellmembran Einlaß, während sie mißliebigen Molekülen den Zutritt verwehrt und Abfallprodukte aktiv ausschleust. Nun haben pathogene Bakterien im immerwährenden Krieg zwischen Mensch und Mikroben jedoch die Fähigkeit erworben, dieses Zugangskontrollsystem buchstäblich zu durchlöchern und den wohlgeregelten Stoffaustausch zwischen innen und außen durcheinanderzubringen.

Die Krankheitserreger setzen dazu Proteinmoleküle frei, die sich als künstliche Poren in die Zellmembran integrieren. Durch die Öffnungen können dann schädliche Substanzen ins Innere gelangen und wichtige Inhaltsstoffe der Zelle austreten. Allerdings schlägt der menschliche Körper mit den gleichen Waffen zurück: Unser Immunsystem verfügt seinerseits über porenbildende Proteine, um fremde Zellen zu zerstören.

Meine Arbeitsgruppe stellt nicht nur grundlegende Untersuchungen zur Funktion dieser Proteine an, sondern beschäftigt sich auch mit ihren potentiellen Anwendungen in Biotechnologie und Medizin. Unser Ziel sind selbst entworfene Porenmoleküle mit ganz spezifischen Eigenschaften. Sie könnten etwa Krebszellen für die Chemotherapie anfälliger machen, indem sie gezielt deren Membranen durchlöchern, so daß tumorhemmende Cytostatika leichter einzudringen und ihre Wirkung zu entfalten vermögen. Eine andere Möglichkeit wären synthetische Membranen mit eingebetteten künstlichen Schleusen, die als Dosiersysteme für die gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen oder als Biosensoren dienen.

Bakterielle porenbildende Proteine können sehr unterschiedliche Eigenschaften haben. So bildet das in diesem Artikel ausführlich behandelte Protein Alpha-Hämolysin – es wird von dem weitverbreiteten Bakterium Staphylococcus aureus ausgeschieden, das beim Menschen eitrige Abszesse und gefährliche Infektionen verursachen kann – Poren von etwa zwei Nanometern (millionstel Millimetern) Durchmesser. Die Öffnungen sind damit weit genug, um kleine Moleküle wie etwa Saccharose (Rohrzucker) durchzulassen, doch zu eng für die meisten Proteine und andere voluminöse Verbindungen. Im Gegensatz dazu kann das Streptolysin O von Bakterien der Gattung Streptococcus, die entscheidend an der Produktion von Sauerrahm und Joghurt beteiligt sind, aber auch Krankheiten wie Mandelentzündung und Scharlach hervorrufen, Poren von mehr als 30 Nanometern Durchmesser erzeugen. Beide Proteine schädigen oder töten Zellen, deren Membran sie durchlöchern.

Dagegen bildet das sogenannte S-Layer-Protein (nach englisch surface layer, Oberflächenschicht), über das die Archae- und viele Eubakterien verfügen, bei diesen Mikroorganismen eine zusätzliche äußere Schutzhülle. Es lagert sich zu einer Art dichtem Maschennetz mit zahlreichen annähernd gleich großen Öffnungen zusammen, deren Durchmesser je nach Bakterienart zwischen zwei und sechs Nanometern liegt. Die Schicht wirkt als Filter, durch den nur ausgewählte Nährstoffe überhaupt bis zur Zellmembran gelangen.

Pilzförmige Poren aus sieben Proteineinheiten

Für meine Untersuchungen habe ich aus verschiedenen Gründen das Alpha-Hämolysin gewählt. So kann man es in großen Mengen (wenn nötig, bis zu einigen Gramm) aus Bakterienkulturen gewinnen. Im Vergleich zu anderen Proteinen ist es extrem stabil und mit nur 293 Aminosäurebausteinen außerdem recht klein, was die gentechnische Abwandlung vereinfacht. Die Sequenz (die Abfolge der vier Nucleotid-Bausteine) des Gens für Alpha-Hämolysin haben schon 1984 Gary S. Gray bei der Firma Biogen und Michael Kehoe an der Universität Genf veröffentlicht. Erst im vergangenen Jahr bestimmten dagegen J. Eric Gouaux, jetzt an der Columbia-Universität in New York, und seine Arbeitsgruppe die dreidimensionale Struktur der zugehörigen Pore und wiesen nach, daß sie ein pilzförmiger Komplex aus sieben Alpha-Hämolysin-Molekülen ist (Bild 1).

Bestimmte Zellen, etwa die roten Blutkörperchen von Kaninchen, tragen auf ihrer Oberfläche besondere Rezep-toren, die den Eiweißstoff zu binden vermögen. Diese Bindung löst entweder direkt die Porenbildung aus oder hilft zumindest mit, daß das Protein auf der Membran passend dafür ausgerichtet wird. Wie Untersuchungen der Arbeitsgruppe von Sucharit Bhakdi an der Universität Mainz ergaben, können sich Alpha-Hämolysin-Moleküle aber auch oh-ne Hilfestellung zu Poren zusammenlagern – etwa auf künstlichen Membranen aus Doppelschichten von Lipiden (fettartigen Stoffen) wie Cholesterin. Das Protein bildet selbst dann spontan einen Kanal, wenn man es mit gewissen Laborchemikalien vermischt, die mit gewöhnlichen Detergentien (waschaktiven Substanzen) verwandt sind. Diese Selbstorganisation ist ein günstiger Umstand für Biotechnologen, die Produkte auf der Grundlage von Alpha-Hämolysin herstellen wollen; denn was sonst knifflige Bastelarbeit erfordern würde, erledigt sich dadurch quasi von selbst.

Unter anderem durch neuere Untersuchungen aus meinem Arbeitskreis sowie aus den Labors von Bhakdi und Gouaux ließ sich inzwischen auch recht genau klären, wie die Porenbildung im Detail abläuft. Alpha-Hämolysin-Moleküle, die sich an eine natürliche Zell- oder eine künstliche Lipidmembran gebunden haben, wandern auf ihr entlang und schließen sich dabei spontan zu Gruppen aus sieben Molekülen zusammen: dem sogenannten Prä-Porenkomplex. Jedes Einzelmolekül enthält in der Mitte der Aminosäurekette einen ungefähr 40 Aminosäuren langen Abschnitt, der am unteren Ende des länglichen, wie eine Paprikaschote geformten Proteinteilchens als Schlaufe heraushängt; dieser Strang zwängt sich in die Zellmembran hinein und wird zu einem Teil der Innenwand des Kanals (Bild 3).


Sesam öffne dich!

Als ich mich dem Alpha-Hämolysin zuwandte, wollte ich mittels Protein Engineering, also durch gezielte Abwandlung der Aminosäuresequenz, drei Eigenschaften der Pore manipulieren: ihre lichte Weite, ihre Selektivität beim Durchlassen verschiedener Moleküle und ihre Fähigkeit, sich zu öffnen und zu schließen. Die natürliche Alpha-Hämolysin-Pore ist offen und unterscheidet kaum zwischen hindurchtretenden Stoffen: Zwar läßt sie negativ geladene Moleküle etwas leichter passieren als neutrale oder positiv geladene, aber diese Bevorzugung ist nur sehr gering ausgeprägt. Dies und ihre günstige Weite – nicht zu groß und nicht zu klein – machten sie zum idealen Rohstoff meines Gestaltungswillens.

Das gezielte Öffnen und Schließen des Kanals schien mir die schwierigste der drei Aufgaben zu sein, und ich hatte am Anfang kaum eine Vorstellung, wie es zu bewerkstelligen sei. Dennoch wandte ich mich diesem Punkt meines Vorhabens wegen seiner erheblichen praktischen Bedeutung mit Vorrang zu. Und am Ende erwies sich die Lösung leichter als gedacht. Indem meine Mitarbeiter und ich im Alpha-Hämolysin einzelne Aminosäuren austauschten (teils ersetzten wir sie auch durch unnatürliche, im Labor hergestellte Varianten) und zusätzliche Abschnitte einfügten, bauten wir auf Verdacht vielerlei potentielle Auslöse- und Schaltelemente in das Protein ein und probierten dann einfach aus, welche funktionieren. In relativ kurzer Zeit bekamen wir so ein Sortiment molekularer Werkzeuge zusammen, mit denen sich die Pore nach Belieben öffnen und schließen ließ.

Theoretisch können solche Schalter biochemisch (von Enzymen aktiviert), chemisch (über die Bindung kleiner Moleküle an das Protein) oder physikalisch (durch Wärme oder Licht) betätigt werden. Beim Alpha-Hämolysin ließen sich gleich alle drei Möglichkeiten realisieren.

Als erstes entwickelte ich einen biochemischen Auslöser. Unterstützt von Barbara Walker von der Worcester-Stiftung für experimentelle Biologie in Massachusetts, wo ich mein Projekt begann, fügte ich an den zentralen Abschnitt des Proteins, der normalerweise die Zellmembran durchdringt, eine kurze Kette aus 11 bis 53 Aminosäuren an. Dieses zusätzliche Stück blockiert den Hohlraum der Pore; um sie zu öffnen, muß man es mit einer Protease (einem Enzym, das Proteinketten an bestimmten Stellen durchtrennen kann) entfernen.

Mit einem solchen biochemischen Auslöser für Alpha-Hämolysin ließe sich erreichen, daß das Protein nur Zellen durchlöchert, die über ein passendes Spaltungsenzym verfügen (Bild 4). In der Tat scheiden metastasierende Krebszellen spezielle Tumor-Proteasen aus, die ihnen bei der Ablösung von der Primärgeschwulst sowie bei der Besiedelung anderer Gewebe helfen. Wenn das veränderte Hämolysin die Krebszelle erreicht und sich in deren Membran zu Poren zusammenlagert, würden die Tumor-Proteasen die zunächst verschlossenen Kanäle öffnen. Die entstandenen Löcher sollten die Durchlässigkeit der Membran und damit die Empfänglichkeit der Tumorzellen für cytotoxische Medikamente erhöhen.

Tatsächlich konnte Rekha G. Panchal in meiner Arbeitsgruppe Hämolysin-Mutanten erzeugen, die von Tumor-Proteasen aktiviert werden. Als nächstes müßte man noch gentechnisch Antikörperfragmente einbauen, die Krebszellen erkennen und das Porenprotein dadurch speziell an Tumoren andocken lassen.

Noch besser wäre ein biochemischer Schalter, mit dem sich die Poren nicht nur öffnen, sondern auch schließen lassen – und das beliebig oft. Dan W. Urry von der Universität von Alabama in Birmingham hat ein künstliches Protein geschaffen, das er durch Anhängen und Abspalten von Phosphatgruppen dazu bringen konnte, zwischen zwei verschiedenen räumlichen Strukturen zu wechseln. Wir sind dabei, Hämolysin-Poren zu konstruieren, die sich nach demselben Prinzip zwischen einer offenen und einer geschlossenen Form umschalten lassen.


Chemische Auslöser

Wir haben aber auch chemische Auslöser in die Struktur von Alpha-Hämolysin eingebaut, die durch kleine, hochreaktive Moleküle aktiviert werden. Wir glauben, daß sich damit empfindliche Biosensoren zum Nachweis von toxischen Substanzen wie Pestiziden oder Nervengasen konstruieren lassen. Forscher in meinem Labor haben jedenfalls eine Variante von Alpha-Hämolysin hergestellt, die sich in die Fetthülle eines Liposoms (eines mikroskopisch kleinen Hohlkügelchens aus einer Lipidmembran) einfügt und sich mit ihresgleichen zu einer offenen Pore vereint, wenn sich eine hochreaktive organische Verbindung dauerhaft an einen genetisch manipulierten Teil der Struktur heftet. Als Indikator für die Öffnung des Kanals und damit für die Gegenwart der organischen Verbindung kann ein in die Liposomen eingeschlossener Fluoreszenzfarbstoff dienen, der durch die offenen Poren austritt.

Ein chemischer Regulator, den wir ebenfalls entwickelt haben, läßt sich durch Zufügen und Entfernen von Metall-Ionen mehrfach an- und ausschalten (Bild 5). Mit ihm könnte man somit auch wiederholte Messungen vornehmen. Beim Austausch von fünf Aminosäuren im zentralen Abschnitt des Proteins gegen Histidin entsteht eine Bindungsstelle für Zink und andere Metalle, deren Anlagerung die Porenbildung blockiert. Die Hämolysin-Moleküle können sich erst zum Kanal zusammenlagern, wenn das Metall-Ion entfernt wird. Das Ion vermag aber auch die fertige Pore zu verschließen, indem es sich darin festsetzt und anderen Molekülen den Weg versperrt; dieses Schließen und Öffnen bei Zugabe und Entfernen von Metall läßt sich dann viele Male wiederholen.

Das nach den fünf Histidinen kurz als H5-Struktur bezeichnete Protein sowie verwandte Hämolysine, die Walker und Stephen Cheley in meiner Arbeitsgruppe bei der Worcester-Stiftung konstruiert haben, könnten sich für hochempfindliche Biosensoren in der Schadstoffüberwachung eignen. Zusammen mit John J. Kasianowicz vom National Institute of Standards and Technology haben wir mit der Entwicklung solcher Geräte begonnen. Dabei werden wir vom Office of Naval Research unterstützt; denn die US-Marine ist an rasch ansprechenden Sensoren für Spuren von Metall interessiert, die von Schiffen ins Meerwasser gelangen.

Dank jüngster Fortschritte in den Methoden des Protein Engineering und anhand neuer Informationen über die Struktur des Alpha-Hämolysins konnten Orit Braha und ihre Mitarbeiter in meinem Labor das H5-Molekül so abwandeln, daß sich daraus Poren mit unterschiedlichen Untereinheiten herstellen lassen. Ein System besteht zum Beispiel aus sechs unveränderten Hämolysin-Molekülen, während das siebte eine Bindungsstelle für Metall-Ionen enthält. Legt man quer zu einer künstlichen Membran mit einer solchen Pore eine elektrische Spannung an, ändert sich die Stromstärke, sobald sich ein Metall-Ion anlagert. Anhand dieser Änderung läßt sich nicht nur das betreffende Ion identifizieren, sondern auch seine Konzentration ermitteln. Bemerkenswerterweise eignet sich das Signal einer einzelnen Pore sogar für den simultanen quantitativen Nachweis mehrerer Metalle; mit einer Kombination solcher Sensoren kann man selbst komplizierte Substanzgemische vollständig analysieren (Bild 6). Da die Bindung an nur eine Pore bereits eine meßbare Stromänderung bewirkt, ist das Nachweissystem nicht nur extrem empfindlich, sondern läßt sich auch winzig klein halten.

Im Prinzip sind Tausende, ja Millionen von Modifikationen an porenbildenden Proteinen möglich – entsprechend reichhaltig ist das Sortiment potentieller Biosensoren. So arbeiten wir auch an Nachweissystemen für nichtmetallische Substanzen. Kasianowicz und seine Kollegen haben vor kurzem gezeigt, daß sich große Kettenmoleküle – etwa einzelsträngige DNA (Desoxyribonucleinsäure) – gleichfalls erkennen lassen, wenn sie durch die Pore schlüpfen.


Licht-Schalter

Die Aktivierung einer Pore durch einen physikalischen Reiz erschien mir von Anfang an als besonders praktisch. Es gibt natürliche Membrankanäle, die sich durch mechanische Impulse oder durch Anlegen einer Spannung zwischen Innen- und Außenseite der Zelle öffnen oder schließen lassen. Doch hielt ich die Aktivierung durch Licht für die attraktivere Option. Sichtbare elektromagnetische Strahlung stört nur wenige biologische Prozesse und läßt sich zeitlich und räumlich extrem präzise zuführen. Außerdem hatte ich von 1974 bis 1979 als Doktorand bei Jeremy R. Knowles an der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) lichtempfindliche Chemikalien zur Aufklärung der Struktur von Membranproteinen entwickelt. Deshalb ergriff ich gern die Gelegenheit, nach all den Jahren Photochemie und Membranproteine in meiner Gruppe wieder zusammenzubringen, wenn auch mit einer anderen Zielrichtung.

Unser Ansatz beruhte auf der Lichtempfindlichkeit von Nitrobenzyl-Verbindungen, die sich Jack A. Barltrop in den sechziger Jahren an der Universität Oxford erstmals in der organischen Synthese zunutze gemacht hatte. Später hängten Jack H. Kaplan und seine Mitarbeiter, damals an der Yale-Universität in New Haven (Connecticut), die Nitrobenzyl-Gruppe an kleine biologische Moleküle. Wir haben ein Derivat namens Bromnitrophenylessigsäure (BNPE) entwickelt, das die Porenbildung unterdrückt, wenn es sich mit Alpha-Hämolysin verbindet (Bild 7). Um diese Bindung zu ermöglichen, führten wir einen Cysteinrest an einer bestimmten Stelle in das Protein ein. Damit eine offene Pore entsteht, braucht man nur ultraviolettes Licht einer für Zellen gewöhnlich harmlosen Wellenlänge einzustrahlen, so daß sich das BNPE zersetzt.

Eines Tages werden Forscher möglicherweise Poren erzeugen können, die sich mit Licht einer Wellenlänge öffnen und mit dem einer anderen schließen lassen. Ebenso wären kombinierte Schalter denkbar, in denen ein Protein zum Beispiel mit Licht aktiviert und mit Metall-Ionen inaktiviert wird.

Aber auch für die lichtinduzierbaren Poren der ersten Generation gibt es schon praktische Anwendungsmöglichkeiten im Labor. Beispielsweise kann man damit gezielt einzelne Zellen einer Gewebeprobe durchlöchern und durch die Öffnungen Substanzen eindringen lassen, deren Einfluß auf die Zellaktivität man testen will. (Da die Löcher so klein sind, daß sie die wichtigsten Proteine im Innern zurückhalten, bleibt die Zelle am Leben und ihr Stoffwechsel weitgehend ungestört.) So vermochten meine Mitarbeiter und ich in Nervengewebe, dem wir manipulierte Hämolysine zugesetzt hatten, ausgewählte Neuronen durch Beleuchten durchlässig zu machen: Einzig Proteine auf der Oberfläche jener Zellen, die dem Licht ausgesetzt waren, bildeten Poren. Mit ausgeklügelten optischen Geräten sollte es sogar möglich sein, selektiv einen kleinen Ausschnitt der Membran eines Neurons zu perforieren, indem man nur ihn bestrahlt.


Dosiersysteme für Medikamente

Eine der bedeutendsten Anwendungen für porenbildende Proteine liegt in der gezielten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Arzneimittel könnten zum Beispiel im Inneren von Liposomen transportiert und – mittels eines der drei genannten Auslösemechanismen – an ihrem Zielort auf Befehl durch künstliche, in die Membran implantierte Poren freigesetzt werden. Eine andere interessante Einsatzmöglichkeit wäre, Enzyme dauerhaft in feinporigen Kapseln einzuschließen. Durch die engen Kanäle könnten zwar die Substratmoleküle (Ausgangsstoffe) der Biokatalysatoren hinein- und die Produkte wieder herausgelangen; zugleich aber wären die Enzyme in der Hülle sowohl vor der Zerlegung durch Proteasen als auch vor Angriffen durch das Immunsystem des Patienten geschützt.

Auf diese Weise ließen sich etwa bestimmte Erbkrankheiten behandeln, bei denen durch einen Gendefekt ein wichtiges Enzym nicht oder nur fehlerhaft produziert wird. Ein Beispiel ist die Phenylketonurie. Hier kann der Körper wegen eines mißgebildeten Enzyms die Aminosäure Penylalanin nicht richtig verstoffwechseln – eine Störung, die zur Schädigung von Nervenzellen bis hin zum Schwachsinn führt, wenn man ihr nicht mit einer geeigneten Diät vorbeugt. Würde den Betroffenen das eingekapselte funktionsfähige Enzym zugeführt, könnte dieses das anfallende giftige Phenylalanin abbauen und so den Erbdefekt kompensieren.

Selbst komplette Zellen ließen sich, in einer porösen Kapsel eingeschlossen, in den Körper einbringen, ohne Immunattacken auszulösen. Dort könnten sie zum Beispiel bei Menschen mit insulinpflichtigem Diabetes das fehlende Hormon ausschütten. Medikamente, Enzyme und Zellen innerhalb von Membranen mit künstlichen Poren würden die Medikation hinsichtlich Zeit, Ort und Menge in einem bisher nicht gekannten Ausmaß steuerbar machen.

Meine Forschungsgruppe und andere Wissenschaftler suchen auch bakterielle porenbildende Proteine wie das schon erwähnte Streptolysin O und die S-Layer-Proteine, die sich in ihren Eigenschaften teils deutlich vom Alpha-Hämolysin unterscheiden, gezielt abzuwandeln. So haben Uwe Sleytr und seine Mitarbeiter an der Universität für Bodenkultur in Wien die natürlich vorkommenden porösen Lagen aus S-Layer-Proteinen derart modifiziert, daß sie als technische Filter dienen können, während Ken Douglas und Noel Clark von der Universität von Colorado in Boulder die flächigen Proteinaggregate als Matrizen für den Aufbau von Gittern im Nanometermaßstab durch Gasphasenabscheidung eines Metalls verwendeten.

Weitere Möglichkeiten eröffnen sogenannte Designer-Poren – künstliche Polypeptide, die nur noch entfernt natürlichen Vorbildern ähneln. Auf diesem Gebiet haben Maurice Montal und seine Mitarbeiter an der Universität von Kalifornien in San Diego Pionierarbeit geleistet. Designer-Proteine, die auf der Struktur des Alpha-Hämolysins beruhen, könnten sich zum Beispiel als antimikrobielle Wirkstoffe eignen, wenn sie sich dazu bringen ließen, sich selektiv in die äußere Membran von Mikroorganismen einzulagern. In meinem Labor versuchen wir, in künstliche porenbildende Polypeptide gleichfalls Auslöser und Schalter einzubauen.

Doch auch am Alpha-Hämolysin selbst bleibt noch viel zu verbessern. So suchen wir zur Zeit nach Möglichkeiten, daraus aufgebaute Poren für die Verwendung in Biosensoren stabiler gegen mechanische Belastung und Hitzeeinwirkung zu machen. Andere Wissenschaftler prüfen, inwieweit chemische Modifikationen die Immunogenität des Alpha-Hämolysins – also seine Feindwirkung auf das Immunsystem – verringern. Daß Porenproteine heftige Immunreaktionen auslösen ist derzeit noch ein großes Hindernis für ihren medizinischen Einsatz.

Wenn wir diese Schwierigkeiten meistern, kommen auch Anwendungen in Reichweite, die heute noch futuristisch anmuten. Dann könnten porenbildende Proteine zum Beispiel als Leiter in molekularen Elektronik-Schaltungen dienen. Obwohl Eiweißstoffe dafür nach heutigen Maßstäben eher zu groß sind, haben sie doch einige Vorteile; so vermögen sie andere Moleküle zu erkennen, wozu anorganische Werkstoffe grundsätzlich nicht imstande sind. Zweidimensionale Kristalle, zu denen sich Alpha-Hämolysin und S-Layer-Proteine ohne weiteres zusammenlagern, könnten auf dem zukunftsträchtigen Feld der Nanotechnologie als Matrizen für raffinierte Arrangements von Molekülen dienen. Vielleicht lassen sich sogar Membranen konstruieren, die nur bestimmten Molekülen den Durchtritt gestatten und sich somit als hochgradig selektive Filter zur Reinigung von Medikamenten, verschmutztem Wasser oder Blut eignen. Welches Potential in porenbildenden Proteinen steckt beginnt sich erst allmählich abzuzeichnen.

Literaturhinweise

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– Designed Protein Pores as Compo-nents for Biosensors. Von O. Brahe, B. Walker, S. Cheley, J. J. Kasianowicz, Langszhou Song, J. E. Gouaux und H. Bayley in: Chemistry and Biology, Band 4, Heft 7, Seiten 497 bis 505; Juli 1997


Aus: Spektrum der Wissenschaft 12 / 1997, Seite 74
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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