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Die vermeidbare Epidemie: Lungenkrebs

Seit Jahrzehnten nimmt die Zahl der Lungenkrebskranken dramatisch zu. Die Hauptschuld daran trifft das Rauchen. Trotz immer besserer Therapien sterben bei Lungenkrebs die meisten der Patienten auch heute noch.


Der 54-jährige Pilot genoss seinen Urlaub – den Palmenstrand, das komfortable Hotel. Da erleidet er plötzlich einen epileptischen Anfall. Das Ergebnis der medizinischen Untersuchung trifft den bis dahin gesunden Mann so überraschend wie zuvor die Krampfattacke: Im Gehirn entdecken die Ärzte drei Krebstumore, einen davon vier Zentimeter groß. Sie stammen von einem bis dahin unbemerkten Bronchialkarzinom. In der Lunge sitzen sechs Krebsherde, aber erst die Tochtergeschwülste im Gehirn verursachen Beschwerden. Vier Wochen nach der Diagnose stirbt der Patient – an einer der bösartigsten Krebsarten des Menschen.

Kein anderer Krebs hat in den letzten fünf Jahrzehnten so stark zugenommen wie das Lungen- oder Bronchialkarzinom. Jährlich sterben an Lungenkrebs weltweit rund eine Million Menschen. 1997 waren es allein in der Bundesrepublik über 37000 Personen.

Und selbst bei bestmöglicher medizinischer Versorgung können die Ärzte nur jeden zehnten Lungenkrebskranken heilen. Sie werten es schon als Erfolg, dass heute dieser Anteil der Patienten kuriert werden kann, denn meistens wird ein Bronchialkarzinom sehr spät erkannt. Darum richten sich viele Bemühungen der Ärzte auch darauf, den Krankheitsverlauf zumindest zu verlangsamen. Sie können das Leben vieler dieser Menschen heute deutlich verlängern und ihre Beschwerden erleichtern. Den meisten Erkrankten blieben früher, wenn bei ihnen Lungenkrebs festgestellt wurde, nur noch wenige Monate oder gar nur ein paar Wochen zu leben. Heute übersteht dagegen fast jeder zweite ein Jahr, und gut jeder zehnte überlebt fünf Jahre. Nach einer Analyse der Thoraxklinik Heidelberg überlebten von fast 7000 Patienten, die über einen Zeitraum von mehreren Jahren erfasst wurden, 45 Prozent ein Jahr und 15 Prozent fünf Jahre. Nach zehn Jahren lebten von ihnen noch mehr als 600, neun Prozent.

Eine Lungenkrebstherapie mit dem Ziel, den Patienten zu kurieren, muss in der Regel sehr aggressiv sein. Selbst Eingriffe bei unheilbar Kranken, die den Krankheitsverlauf nur noch verlangsamen können, haben oft schwere Nebenwirkungen. Die Ärzte müssen deswegen abwägen, welche Maßnahmen dem einzelnen Betroffenen voraussichtlich helfen werden und welche nur eine unnötige Quälerei bedeuten – oder seine Widerstandskräfte sogar überfordern würden. Dazu ist es nötig, das Krankheitsstadium möglichst genau zu bestimmen sowie eine Prognose zu den Heilungsaussichten zu erstellen. Beides ist meist recht aufwendig. Nicht zuletzt kommt es für die Prognose auf die körperliche Kondition und die psychische Verfassung des Patienten an. Das Ärzteteam, das die Art der Behandlung festlegt, kann dabei mittlerweile auf die Erfahrungen aus zahlreichen wissenschaftlichen Studien zurückgreifen.

Die bittere Erkenntnis lautet: Lungenkrebs ist heutzutage überwiegend selbst verschuldet. In 85 Prozent der Fälle ist die Hauptursache Tabakrauch. In den meisten anderen Fällen haben – großenteils vermeidbare – Schadstoffe in der Luft die Entartung der Zellen in der Lunge ausgelöst (siehe Kasten Seite 61). Deutsche Epidemiologen erkannten die Gefahr des Rauchens schon in den dreißiger Jahren. Inzwischen ist der Zusammenhang klar belegt: Zigarettenraucher tragen ein fünfzehnfach größeres Risiko für Lungenkrebs als Nichtraucher – und auch ein deutlich gesteigertes Risiko für mehrere andere Krebsarten. Und inzwischen ist außerdem belegt, dass auch "Passivrauchen" das Risiko für ein Bronchialkarzinom wie für manche anderen Krebserkrankungen erhöht. Es ist somit nicht einfach nur eine Belästigung, sondern eine gesundheitliche Gefährdung.

Tabakrauch ist heute der Hauptauslöser von Lungenkrebs

Das Nicotin selbst wirkt übrigens nicht Krebs erregend. Doch neben diesem hochgradigen Suchtstoff – der Rauchern die Entwöhnung so schwer macht – enthält Tabakrauch, soweit bisher identifiziert, mehr als viertausend weitere chemische Stoffe. Viele von ihnen haben eine pharmakologische Wirkung, zahlreiche sind toxisch, mehr als vierzig davon sind auch karzinogen. Bei durch Tabakrauch erzeugtem Krebs sind es vor allem diese Stoffe, welche die Mutationen im Erbgut auslösen, auf Grund derer die Zellen schließlich entarten.

Neben Tabakrauch spielen andere eingeatmete Karzinogene als Ursache von Lungenkrebs eine Rolle. Zirka acht Prozent der Erkrankungen entstehen umwelt- und berufsbedingt durch Kontakt mit Asbest, Chrom, Arsen, Kadmium, Nickel, Kohleverbrennungsprodukten (polycyclischen Kohlenwasserstoffen, wie sie in Teer enthalten sind) oder Radon sowie einer Reihe weiterer Umweltschadstoffe. Auch Dieselmotorenabgase, Dioxin oder künstliche Mineralfasern lösen nach neueren Untersuchungen wahrscheinlich Krebs aus. Lungenkrebs ist also in erster Linie eine vom Menschen gemachte Epidemie.

Früher trat Lungenkrebs häufiger als Berufskrankheit in Erscheinung als heute. Dass die allgemeine Luftverschmutzung das Risiko erhöht, hat sich bisher nicht sicher nachweisen lassen, auch wenn ein Lungenkarzinom bei Städtern etwas häufiger vorkommt als bei ländlicher Bevölkerung. Es gibt aber Hinweise darauf, dass die Luftverschmutzung bei Rauchern die Entstehung begünstigt. Wenn außerdem ein berufsbedingter Kontakt mit Karzinogenen hinzukommt, multipliziert sich das Risiko.

Von den umweltbedingten Risikofaktoren ist radioaktive Strahlung durch Radon vermutlich der wichtigste. Die Arbeitsgruppe des Epidemiologen Erich Wichmann von der Universität München bestimmte die Radonkonzentrationen in den Wohnungen von rund sechstausend Lungenkrebspatienten und von Kontrollpersonen ohne Lungenkarzinom. Er errechnete ähnliche Zahlen wie Wissenschaftler für andere Länder: Danach sollen sieben Prozent der Lungenkrebstoten in Deutschland auf die Radonstrahlung in der häuslichen Umgebung zurückgehen. (Das gefährliche Gas entsteht beim Zerfall radioaktiver Elemente, die praktisch immer in Baumaterialien enthalten sind, sich aber gebietsweise häufen. In geschlossenen, wenig gelüfteten Räumen reichert sich das Gas an.)

Bei allen Formen von Krebs, die äußere Ursachen haben, gibt es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Für Raucher bedeutet das: Je stärker und länger jemand raucht – allerdings auch: je früher in der Jugend er damit anfängt –, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass er an Lungenkrebs erkrankt. Schon in den sechziger Jahren haben amerikanische Forscher den Zusammenhang mit der Zigarettenmenge in einer Anzahl umfangreicher, langjähriger Studien eindrucksvoll belegt. Bedeutsam ist aber auch, wie tief ein Raucher inhaliert und welchen Zigarettentyp er wählt (etwa ohne oder mit Filter). Zigarren- und Pfeifenraucher erkranken im Mittel seltener am Bronchialkarzinom als Zigarettenraucher, aber immer noch siebenmal häufiger als Nichtraucher. Dies könnte unter anderem an den unterschiedlichen Rauchgewohnheiten liegen.

Die Rate der Neuerkrankungen steigt mit zunehmendem Lebensalter und erreicht den Häufigkeitsgipfel in der Altersgruppe der Sechzig- bis Siebzigjährigen. Die Spitze liegt nach eigenen Untersuchungen bei 61 Jahren. Wer mit dem Rauchen aufhört, vermindert dagegen sein Lungenkrebsrisiko kontinuierlich: Fünf Jahre nach der letzten Zigarette ist es bereits um 60 Prozent gesunken, 15 bis 20 Jahre später sogar um bis zu 90 Prozent. Es bleibt jedoch ein geringes Restrisiko im Vergleich zu Personen, die nie geraucht haben. Auch starke Raucher und solche, die Zigaretten ohne Filter bevorzugen, profitieren vom Stopp des Rauchens, wenn sich auch das Risiko für Lungenkrebs etwas weniger vermindert als bei moderaten Rauchern.

Ein besonderes Problem ist der Tabakkonsum Jugendlicher. Denn je früher Menschen zur Zigarette greifen, um so größer wird für sie später das Risiko – auch wenn sie als Erwachsene nicht unbedingt stark weiterrauchen. Das liegt vor allem auch daran, dass in der Jugend offenbar eine erhöhte Empfindlichkeit für die Schadstoffe im Tabakrauch besteht. Exraucher, die vor dem 15. Lebensjahr zu rauchen angefangen hatten, wiesen im Erbgut des Lungengewebes durchschnittlich mehr Schäden (so genannte DNA-Addukte) auf als Exraucher, die erst nach dem 20. Lebensjahr begonnen hatten. Deswegen stimmt vor allem die immer noch zunehmende Zahl rauchender Jugendlicher, insbesondere unter den Mädchen, bedenklich.

Frauen sind stärker gefährdet

Noch sterben in Deutschland im Verhältnis viel mehr Männer an Lungenkrebs: 1997 waren es 28479 im Vergleich zu 8783 Frauen. Doch die Anzahl der Frauen wächst kontinuierlich – zum Teil exponentiell –, so wie auch der Anteil rauchender Frauen in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen hat. Bei Männern steht das Bronchialkarzinom unter den tödlich verlaufenden Krebserkrankungen an erster Stelle, bei Frauen hier zu Lande noch an dritter nach Brust- und Dickdarmkrebs. Zu befürchten ist allerdings, dass die Rate bald ähnlich hoch sein wird wie in den USA, wo der Lungenkrebs den Brustkrebs bereits von Platz eins der Krebstodesstatistik für Frauen verdrängt hat. Wenn Frauen rauchen, sind sie dadurch stärker für Lungenkrebs gefährdet als Männer. Forscher der Universität Pittsburgh (US-Bundesstaat Pennsylvania) haben eine mögliche Ursache dafür entdeckt. Tabakrauch regt die Bildung eines Rezeptors auf Lungenzellen an (des Gastrin-Releasing-Peptid-Rezeptors, GRPR), der die Zellteilung stimulieren hilft. Dieser Rezeptor wird bei Mädchen und Frauen stärker exprimiert als bei Männern; sein Gen liegt auf dem weiblichen Geschlechtschromosom. Rauchen regt bei Frauen also möglicherweise stärker als bei Männern einen Wachstumsschub von Zellen in der Lunge an.

In einzelnen Familien häufen sich die Fälle von Lungenkrebs. Andere Menschen wiederum erkranken nicht an Krebs, obwohl sie seit Jahrzehnten stark rauchen. Das spricht für eine erbliche Disposition. Offenbar gibt es genetisch bedingte, individuelle Unterschiede in der Aktivität von Enzymen, die kanzerogene Stoffe umwandeln und aktivieren oder auch inaktivieren können. Japanische Forscher wiesen nach, dass eine Mutation im Gen für ein Enzym der Zellatmung (Cytochrom-P450IA1) das Lungenkrebsrisiko erhöht. Dieses Enzym kann Benzpyren abbauen, einen Krebs erregenden aromatischen Kohlenwasserstoff, der unter anderem in Tabakteer enthalten ist.

Je früher ein Bronchialkarzinom entdeckt wird, umso besser sind die Heilungschancen. Wenn der Tumor noch sehr klein ist und noch keine Metastasen gebildet hat (Mediziner sprechen vom Stadium T1N0M0: T steht für Primärtumor, N für Befall der regionären Lymphknoten, M für Metastasen), können über 70 Prozent der Patienten vom Krebs geheilt werden. Doch noch stehen den Ärzten zur Vorsorgeuntersuchung keine einfachen, breit und allgemein einsetzbaren Früherkennungsprogramme zur Verfügung. Bei gezielten Vorsorgeuntersuchungen wird man sich deshalb zunächst auf Risikogruppen konzentrieren – auf über 40 Jahre alte Raucher und auf andere Personen, die Karzinogenen ausgesetzt waren oder sind. Aus medizinischer Sicht ist der Lungenkrebs schon deswegen besonders fatal, weil es für ihn keine ausgesprochenen Frühsymptome gibt. Darum wird er oft erst in fortgeschrittenem Stadium erkannt.

Reizhusten, Fieber, Nachtschweiß, blutiges Sekret beim Husten – diese Beschwerden sind oft die ersten, die Lungenkrebskranke zum Arzt führen. Dann hat sich der Tumor gewöhnlich bereits ausgedehnt und oft auch schon Metastasen gebildet. Weil ähnliche Symptome auch bei vielen anderen Atemwegserkrankungen auftreten können, werden sie anfangs häufig falsch gedeutet. Deutlichere Anzeichen sind schon ein starker Gewichtsverlust, ein Leistungsknick, Schmerzen in der Brust oder Atemnot. Selbst dann sind manche Tumorherde der Lunge im Röntgenbild noch nicht zu sehen. Die Gefahr einer Fehldiagnose und zunächst falschen Behandlung besteht auch, wenn das Karzinom lediglich einen kleinen rundlichen Schatten verursacht, einen "Lungenrundherd", wie er auch für Tuberkulose typisch ist. Dadurch kann wertvolle Zeit verloren gehen.

Auch manche allgemeineren Anzeichen werden oft zu spät bemerkt oder zu lange ignoriert. Wie andere Krebsformen kann auch ein Lungenkarzinom durch Hormone und andere Stoffwechselprodukte, die es bildet, Veränderungen im gesamten Körper erzeugen – so genannte paraneoplastische Symptome. Diese setzen manchmal Monate vor der Krebsdiagnose ein und verstärken sich mit zunehmender Tumormasse. Ein Überangebot an Glucocorticoiden bewirkt etwa das so genannte Cushing-Syndrom mit Vollmondgesicht und Stammfettsucht (Fetteinlagerung im Rumpfbereich). Manche Tumoren bilden plötzlich das Hormon Vasopressin, das den Salzhaushalt regeln hilft. Das Blut enthält dann zu wenig Natrium; entsteht dadurch ein Hirnödem, kann dies zu Verwirrtheit führen. Einige Karzinome bewirken Veränderungen des Skeletts wie Knochenhautverdickungen und Schwellungen der Finger- und Zehenendglieder mit Beschwerden wie bei rheumatischen Erkrankungen.

Die Mediziner unterscheiden vier Haupttypen des Bronchialkarzinoms, je nach histologischer Herkunft, Aussehen und anderen Charakteristika (siehe Grafik rechts). Drei davon – Plattenepithel-, Adeno- und großzelliges Karzinom – unterscheiden sich in ihren biologischen Eigenschaften kaum voneinander und verhalten sich darum hinsichtlich Krankheitsverlauf und Therapie ähnlich. Das vierte, das "kleinzellige Bronchialkarzinom", fällt aus dem Rahmen. Dieser Krebs ist besonders bösartig, denn er wächst äußerst rasch und bildet schnell Metastasen. Wegen seiner Andersartigkeit muss er anders therapiert werden als die oben genannten drei Typen, die Ärzte als "nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome" zusammenfassen. So lassen sich frühe Stadien der anderen drei Typen meist operieren, das kleinzellige Karzinom jedoch selten.

Nur in sehr frühen Krebsstadien bestehen größere Heilungschancen

Der kleinzellige Krebs mit seiner im Mittel besonders schlechten Prognose tritt bei rund 20 Prozent der Patienten auf. Häufig kommen bei einem Kranken aber auch verschiedene Tumortypen gleichzeitig vor, zum Beispiel ein Plattenepithelkarzinom im Primärherd, ein Adenokarzinom in einer benachbarten Lymphknotenmetastase und klein- wie großzellige Anteile in einer Fernmetastase.

Um die am besten geeignete Therapie planen zu können, müssen die Ärzte nicht nur den Tumortyp bestimmen, sondern, soweit möglich, auch das Krebsstadium. Kriterien dafür sind insbesondere

- die Größe des Primärkarzinoms sowie seine Ausdehnung etwa in den Hauptbronchus, in Luft- und Speiseröhre, in die Brustwand oder die Wirbelsäule, in den Herzbeutel (dann können Herzrhythmusstörungen auftreten) oder in große Blutgefäße;

- der Befall von Lymphknoten in der Lunge und ihrer Nachbarschaft durch Metastasen;

- und das Vorhandensein von so genannten Fernmetastasen – Tochtergeschwülsten in anderen Körperteilen. Sie treten oft im Gehirn, aber auch in der Leber und in der Nebenniere sowie im Skelett auf.

Entsprechend dieser Ausdehnung des Primärtumors (das so genannte T-Stadium), des Befalls regionärer Lymphknotenstationen (N) und des Vorhandenseins von Fernmetastasen (M) werden mehrere Stadien unterschieden, gemäß der Klassifikation der UICC (der Internationalen Vereinigung gegen den Krebs). Die Prognose – und entsprechend die Therapie – hängen insbesondere davon ab, wie weit sich der Krebs im Körper schon ausgebreitet hat: ob er noch lokal begrenzt ist oder nicht mehr. (Beim kleinzelligen Karzinom unterscheiden die Mediziner in diesem Zusammenhang sehr pragmatisch zwischen "limited disease" und "extensive disease", also begrenzter und ausgedehnter Erkrankung). Von Bedeutung für die Prognose sind auch die Tumorverdoppelungszeit und die Zahl der Fernmetastasen, außerdem bestimmte klinische Symptome wie ein starker Gewichtsverlust. International hat sich durchgesetzt, beim kleinzelligen Bronchialkarzinom als "limited disease" einen Primärtumor zu bezeichnen, dessen Ausbreitung sich auf eine Lungenseite beschränkt; Lymphknoten in der Region können befallen sein. "Extensive dis-ease" bedeutet demgegenüber, dass sich auch in Lungenabschnitten der anderen Körperseite Tumorzellen finden, eventuell die Brustwand befallen ist und/oder Fernmetastasen auftreten.

Um die Ausdehnung des Primärherdes und das Ausbreitungsstadium festzustellen, werden neben der Röntgendiagnose und der Bronchoskopie – der Spiegelung der Atemwege über die Luftröhre – die modernen bildgebenden Verfahren angewandt, wie Sonographie, Computer-, Kernspin- oder Positronenemissionstomographie. Auch endoskopische Verfahren kommen zum Einsatz, um die Größe des Tumors oder die von Metastasen zu erfassen. Dabei lassen sich zugleich Gewebeproben entnehmen.

Gezielte Gewebeentnahmen sind seit kurzem auch mit der Autofluoreszenz-Bronchoskopie möglich, einer Weiterentwicklung der Bronchoskopie. Das Verfahren belastet den Patienten vergleichsweise wenig. Es macht sich zu Nutze, dass bestimmte Moleküle, so genannte Chromophore, längerwelliges Licht abgeben, wenn sie zuvor mit Laserlicht angeregt wurden. Gesundes und krankes Gewebe reagieren unterschiedlich auf das Laserlicht, welches während der endoskopischen Untersuchung zugeschaltet wird: Normale Schleimhaut erscheint grün, bösartig veränderte bräunlich-rot.

Mit hochfrequentem, endobronchialem Ultraschall (EBUS) lässt sich dann die Wand der Bronchien abtasten und die Eindringtiefe des Tumors millimetergenau erfassen. Noch ist dies ein experimentelles Verfahren. Die Technik könnte sich in Zukunft aber möglicherweise zusammen mit automatisierten molekularbiologischen Methoden, bei denen Zellen im Bronchialschleim untersucht werden, zur breiten Früherkennung von Lungenkarzinomen eignen. Kandidaten für solche Untersuchungen wären vor allem starke Raucher und Personen, die schon ein Karzinom in der Lunge oder im Hals-Nasen-Ohren-Bereich hatten.

Für die Prognose und das therapeutische Konzept – ob eine Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie angeraten ist oder mehreres davon – zählt wesentlich auch der Leistungsindex des Patienten, also seine funktionellen Reserven. Diese Leistungsfähigkeit misst sich hauptsächlich daran, wieweit sich der Patient noch selbst versorgen oder sogar arbeiten kann oder in welchem Maße er Pflege benötigt und bettlägerig ist. Therapiestudien zum kleinzelligen Bronchialkarzinom an über tausend Patienten in Deutschland, welche die Arbeitsgruppe von Klaus Havemann und Martin Wolf von der Universität Marburg koordinierten, haben die Bedeutung des Leistungsindex und des Tumorstadiums für die Prognose bestätigt.

In dieser Studie, an der die Thoraxklinik über mehrere Jahre teilnahm, konnten wir zudem belegen, was bereits seit vielen Jahren vermutet wird: Bei Frauen verläuft die Krankheit im Durchschnitt günstiger. Am höchsten ist die Heilungsrate, wenn die Patientin sich noch in einem sehr guten Allgemeinzustand befindet und noch keine Fernmetastasen hat.

Unterstützend können in der Diagnostik auch molekulare Parameter hinzugezogen werden. Die Aktivitäten verschiedener Enzyme und Hormone und so genannter tumorspezifischer Antigene liefern Hinweise auf die Tumorausdehnung und eine mögliche Metastasierung. Das Enzym Laktatdehydrogenase hat eine besondere Aussagekraft. Erhöhte Werte sind ein Anzeichen für einen gesteigerten Stoffwechsel der Krebszellen und darum ungünstig.

Molekularbiologische Befunde dürften auch für die Prognose zunehmend an Bedeutung gewinnen. Der Krebs entsteht dadurch, dass bestimmte Gene mutieren, die bei der Regulation des Zellwachstums mitwirken. Zellen, die entarten, verlieren ihre Differenzierung: ihre Anpassung an die Umgebung und deren spezielle Anforderungen. Stattdessen aktivieren sie wieder Gene, die sonst nur in jungen Zellen arbeiten. Noch ist die Aussagekraft der verschiedenen Onkogene ("Krebsgene") und anderer Substanzen für den Verlauf der Krankheit nicht immer eindeutig. Für viele Tumoren und ihre unterschiedlichen Stadien haben Molekularbiologen charakteristische Muster solcher Entdifferenzierungsprozesse gefunden und erforschen deren Bedeutung für den weiteren Verlauf. Je wichtiger ein Genprodukt etwa für die Wachstumskontrolle einer Zelle ist, desto schwerer könnten die Folgen sein, wenn es wegen einer Mutation ausfällt.

Bei etwa einem Drittel der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome tauchen Mutationen im RAS-Gen auf. Das normale RAS-Protein wirkt der Übertragung von Signalen (etwa Wachstumsfaktoren) aus der Umgebung der Zelle ins Innere entgegen. Ist dieses Protein auf Grund einer Mutation nicht voll funktionsfähig, entfällt seine "Bremswirkung" auf die Zellvermehrung. Der Nachweis einer RAS-Gen-Mutation bei Lungenkrebs scheint mit einer ungünstigen Prognose, einem frühen Rückfall nach Behandlung und verkürzter Überlebenszeit verbunden zu sein. Gleiches gilt für eine verstärkte Aktivität des Onkogens Her2/neu, wie sie ebenfalls bei etwa dreißig Prozent dieser Tumoren auftritt. Die Bedeutung des MYC-Onkogens für die Entstehung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms lässt sich noch nicht abschließend beurteilen. Das MYC-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der das Umschreiben von DNA in RNA, die Schablone für die Proteinsynthese, ankurbelt. Wir haben nachweisen können, dass Tumoren mit einer Expression von MYC häufiger Metastasen bilden.

Unter den bekannten Tumorsuppressorgenen (deren Proteine hemmen das Zellwachstum) ist p53 bei 50 bis 70 Prozent aller nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome verändert. Bei Mutationen dieses Gens wird das Genom der Zelle instabiler, und die Zelle entartet leichter. Ob sich Mutationen von p53 auch auf den Verlauf der Krankheit auswirken, ist allerdings noch unklar.

Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie ?

Deutlicher zeichnet sich das bei den Blutgruppenantigenen ab. Verschwindet das Blutgruppenmerkmal A auf den Tumorzellen von Patienten mit Blutgruppe A oder AB, wird der Krebsherd voraussichtlich früher metastasieren. Das ist im Allgemeinen mit einer verkürzten Überlebenszeit der Patienten verbunden.

Rückschlüsse auf die Bösartigkeit eines Tumors lässt auch der Anteil von Zellen in der Gewebeprobe zu, die sich gerade teilen. Gemeinsam mit der Forschergruppe von Manfred Volm vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg konnten wir nachweisen, dass Patienten eine günstigere Prognose haben, wenn sich ein hoher Prozentsatz der Zellen in einer Phase des Zellteilungszyklus befindet, in der sich das Genom noch nicht wieder verdoppelt hat.

Da die Kranken häufig älter sind, haben sie oft außer dem Krebs noch andere chronische Leiden, die den Körper schwächen. Vielfach sind dies ebenfalls Auswirkungen des Rauchens, etwa eine chronische Bronchitis, ein Lungenemphysem oder Gefäßschäden. Dies setzt der Belastbarkeit bei der Behandlung zusätzlich Grenzen. Nicht zuletzt müssen die Ärzte auch die psychische Kondition des Patienten berücksichtigen. Sehr wichtig ist, dass er – oder sie – selbst entschlossen ist, gegen die Krankheit zu kämpfen und die Belastungen der Therapie auf sich zu nehmen. Das setzt voraus, dass der Patient die Krankheit und dann auch das therapeutische Konzept kennt und annimmt.

Die Gratwanderung der Therapie, welche die Ärzte oft vollführen müssen, zeigt das Beispiel einer 69-jährigen Frau. Als sie uns aufsuchte, klagte sie über Atemnot selbst bei fehlender körperlicher Anstrengung und über chronischen trockenen Husten. Seit langem rauchte sie zirka zehn Zigaretten am Tag. Im rechten Lungenoberlappen fanden wir einen Tumor, der bereits in die Luftröhre vorgedrungen war, Lymphknoten in der Region befallen hatte und auch den Hauptbronchus verstopfte. Die Diagnose ergab ein großzelliges Lungenkarzinom ohne Fernmetastasen.

Eine Operation war wegen der Tumorausdehnung nicht mehr möglich, und so entschlossen wir uns zu einer kombinierten Chemo- und Radiotherapie (also einer Behandlung mit Cytostatika und Bestrahlung). Wir gaben der Frau zunächst zwei zellteilungshemmende Medikamente. Nach drei Zyklen dieser Chemotherapie hatte sich der Tumor erheblich verkleinert. Diese Maßnahme sollte die Chancen erhöhen, dass das Karzinom gut auf eine anschließende Strahlenbehandlung ansprach. Die vertrug unsere Patientin zunächst. Vier Wochen nach Ende der Bestrahlung jedoch bekam sie als Folge dieser Maßnahme eine Lungenentzündung, eine Strahlenpneumonitis. Davon erholte sie sich nur langsam. Die Grenze der Verträglichkeit der Behandlung war also erreicht – aber offensichtlich hatte sie voll gewirkt und den Tumorherd ausgemerzt. Der Therapiebeginn liegt jetzt sieben Jahre zurück, und die Patientin hatte noch keinen Rückfall – und lebt, wie sie gern sagt, glücklich!

Wie der Fall dieser Patientin zeigt, kann man auch bei älteren Menschen Lungenkarzinome intensiv behandeln und gute Erfolge erzielen. Das Beispiel belegt außerdem, dass eine Strahlenbehandlung inoperable, nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome heilen kann. Erhalten die Patienten 60 bis 70 Gray innerhalb von sechs bis acht Wochen, liegen die Fünf-Jahres-Überlebensraten zwischen fünf und 15 Prozent.

So groß die Bedeutung der Radiotherapie bei den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen ist – vor allem in frühen Stadien der Erkrankung stellt sie keine Alternative zur Operation dar. Wenn die chirurgische Entfernung des Tumors noch möglich ist, bietet sie die größten Heilungsaussichten. Selbst wenn der Tumor schon die Brustwand, das Zwerchfell oder den Herzbeutel befallen hat, bleibt der chirurgische Eingriff – wenn möglich – die Therapie erster Wahl, sofern keine oder nur wenige Fernmetastasen vorhanden sind. Wie weit sich der Krebs tatsächlich ausdehnt, lässt sich allerdings meist erst bei der Operation feststellen. Die Lymphknoten in der Umgebung müssen dabei entfernt werden, um zu klären, ob sie schon befallen sind. Dieser Befund entscheidet über die weiteren Therapieschritte. Von allen radikal operierten Patienten lebt im statistischen Mittel nach fünf Jahren noch zirka ein Drittel. Die Chancen sind also viel besser als bei Verzicht auf die Operation und stattdessen Bestrahlung.

Bei größerer Ausdehnung eines nicht-kleinzelligen Tumors wird heute vor dem chirurgischen Eingriff meist mit Cytostatika und Strahlen behandelt, um die Geschwulst zu verkleinern und besser operieren zu können. Häufig bestrahlt man außerdem noch nachträglich, um kleine, unerkannte oder nicht erreichbare Tumorreste in der Umgebung und den regionären Lymphknotenstationen zu zerstören. Anders als beim kleinzelligen Lungenkarzinom scheinen neuere Cytostatika wie Gemcitabin und Taxane in Kombination mit platinhaltigen Medikamenten beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom Vorteile gegenüber älteren Substanzen zu haben.


Das kleinzellige Lungenkarzinom wächst und metastasiert zwar schneller als die nicht-kleinzelligen Formen. Aber die höhere Zellteilungsaktivität macht den Tumor auch umso empfindlicher gegenüber Radio- und Chemotherapie. Die Behandlung mit Cytostatika gilt heute deswegen als wichtigstes Standbein in der Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms. Zwei bis vier Medikamente einzusetzen, hat sich in Studien als wirkungsvoller erwiesen als eine Behandlung mit nur einem Präparat. Solange keine Fernmetastasen aufgetreten sind, bewährt sich eine Kombination aus Epirubicin, Cyclophosphamid oder Ifosfamid plus Vincristin oder Etoposid beziehungsweise eine Kombination aus einem Platinpräparat und Etoposid. Diese Patienten erhalten zusätzlich eine Radiotherapie. Die Bestrahlung sollte prophylaktisch den Kopf mit einschließen, denn oft haben sich bei diesem aggressiven Krebs im Gehirn bereits winzige Tochtergeschwülste gebildet, die nur noch nicht erkennbar sind. Mehrere Studien ergaben, dass die prophylaktische Bestrahlung des Kopfes die Überlebenschancen der Patienten verbessert.

Zwei Wirkstoffe zu verabreichen, ist zur Zeit auch Standard der Chemotherapie bei fortgeschrittenen Stadien des kleinzelligen Lungenkarzinoms. Mit drei oder vier Medikamenten lassen sich bei diesem Lungenkrebs, wenn bereits Metastasen vorhanden sind, keine besseren Ergebnisse erzielen als mit einer Zweierkombination.

Um die therapiebedingte Anfälligkeit für Infekte zu vermindern und die Chemo- und Radiotherapie besser verträglich zu machen, können die Patienten Wachstumsfaktoren wie G-CSF und GM-CSF erhalten, welche die Blutbildung anregen. Das Leben verlängern diese Wirkstoffe aber nicht. War der kleinzellige Krebs bei der Diagnose noch lokal begrenzt (einzustufen als "limited disease") und sind nach der Behandlung keine Tumorreste mehr nachweisbar, leben die Patienten nach Abschluss der Therapie im Durchschnitt noch 15 bis 20 Monate. 10 bis 20 Prozent von ihnen haben auch zwei Jahre nach Ende der Therapie keinen Rückfall und sind potenziell geheilt.

Wenn bei einem Bronchialkarzinom nach medizinischem Ermessen praktisch keine Heilungsaussichten mehr bestehen, ist dennoch alle ärztliche Kunst gefragt, um diesen Kranken noch eine gewisse Lebenszeit zu ermöglichen. Ziel ist dann, den Patienten in dieser Phase so viel Lebensqualität wie möglich zu garantieren. Oft bessern sich die Symptome deutlich, wenn es gelingt, einen Tumor durch eine Chemotherapie oder auch durch eine Bestrahlung zu verkleinern. Gerade auch bei unheilbar Kranken sollte die Behandlung allerdings so schonend wie möglich sein. Neuere Verfahren wie das "Hitzeskalpell" an der Spitze eines umgewandelten Endoskops oder ein Laserlichtstrahl, der das entartete Gewebe ebenfalls "verdampft", erlauben auch noch bei nicht operablen Bronchialkarzinomen Eingriffe, um dem Patienten Linderung zu geben. Lungenkarzinome verlegen häufig die Atemwege und können dann Erstickungsanfälle auslösen. Und die Geschwülste bluten häufig. Die Blutgerinnsel können ebenso die Luftwege verengen und Atemnot verursachen wie Bronchialschleim, der sich um einen Tumorherd herum ansammeln kann. Verengungen in den Bronchien können, wenn sie gut mit dem Endoskop erreichbar sind, durch Laserlicht abgetragen oder mit dem thermischen Skalpell ausgeschnitten werden. Eine solche bronchoskopische Behandlung ist risikoarm und meist schonender als der konventionelle chirurgische Eingriff. Eine Variante davon, die photodynamische Lasertherapie, ist noch im experimentellen Stadium. Dem Patienten wird eine photosensibilisierende Substanz verabreicht, die sich in Tumorzellen, aber auch in Blutgefäßen, welche die Geschwulst versorgen, stärker als im gesunden Gewebe anreichert. Bestrahlt der Arzt nun über das Bronchoskop den vom Tumor betroffenen Bereich mit Laserlicht, lösen die lichtempfindlichen Substanzen die Zerstörung der Zellen aus.

Appell an die Vernunft: Aufruf gegen das Rauchen

Lungenkrebs hat sich weltweit zu einer regelrechten Epidemie ausgewachsen. Alle Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen, die sich in einer höheren Heilungsquote von Krebs niederschlagen müssten, werden allein durch die Zunahme des Bronchialkarzinoms zunichte gemacht. Und Lungenkrebs ist eine weitgehend vermeidbare Erkrankung. In einer gesunden, nicht vorgeschädigten Lunge entwickelt sich selten Krebs. Wir verschulden das Bronchialkarzinom überwiegend selbst durch Umweltschadstoffe und vor allem durch Tabakrauch.

Doch nicht nur wegen der Lungenkrebsgefahr sollte die Gesellschaft sich viel mehr dafür engagieren, das Rauchen zu unterbinden. Denn Tabakrauch erzeugt nicht nur Bronchialkarzinome, sondern er ist auch für 25 bis 30 Prozent aller Krebstodesfälle überhaupt verantwortlich. Er fördert wegen seiner vielen Krebs auslösenden Inhaltsstoffe, die ins Blut übergehen, die Entstehung von Karzinomen des Kehlkopfs, der Speiseröhre, Mundhöhle, Harnblase, Niere, Bauchspeicheldrüse, des Magens und Gebärmutterhalses. Raucher sterben doppelt so häufig an Krebs wie Nichtraucher, starke Raucher sogar viermal so oft. Die Zigarette ist nachweislich für den kontinuierlichen Anstieg der gesamten Krebssterblichkeit in den vergangenen 35 Jahren verantwortlich.

Alkohol steigert das Krebsrisiko des Rauchens zusätzlich beträchtlich. Alkohol – der selbst als Kanzerogen wirkt – löst Krebs fördernde Stoffe im Tabakrauch und macht sie so den Zellen besser zugänglich. Speiseröhren-, Mundhöhlen- oder Kehlkopfkrebs treten bei starkem Genuss beider Suchtstoffe deutlich mehr als doppelt so oft auf, als wenn man das Krebsrisiko des Rauchens und des Trinkens nur addiert.

Noch stärker als das Krebsrisiko erhöht Rauchen die Gefahr für Defekte der Atemwege und der Gefäße. Verschiedenen Studien zufolge sind 80 bis 90 Prozent der chronischen Atemwegserkrankungen und 25 bis 43 Prozent aller Erkrankungen der Herzkranzgefäße, die das Risiko für einen Infarkt erhöhen, durch Rauchen mit verursacht. Raucher zwischen 35 und 69 Jahren haben generell eine dreimal höhere Todesrate als Nichtraucher im entsprechenden Alter; etwa die Hälfte der Menschen, die regelmäßig rauchen, wird an den Folgen des Rauchens vorzeitig sterben. Pro Jahr sind dies in Deutschland weit über 100000 Menschen. Dies ist volkswirtschaftlich gesehen ein hoher Kostenfaktor, denn die Mehrzahl der Kranken befindet sich im erwerbsfähigen Alter.

Die Gefahren des Passivrauchens waren lange umstritten, insbesondere war unklar, ob auch Passivrauchen zu Lungenkrebs führt. Inzwischen haben internationale Studien aber klar belegt, dass für einen Nichtraucher das Risiko um 30 bis 60 Prozent steigt, wenn der Partner raucht. Nach Berechnungen der amerikanischen Umweltbehörde EPA gehen in den USA jährlich 3000 Lungenkrebstodesfälle auf Passivrauchen zurück. Für Deutschland errechneten Epidemiologen des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg 400 Fälle pro Jahr.

Nach amerikanischen Studien sind 17 Prozent der Lungenkrebstodesfälle unter Nichtrauchern darauf zurückzuführen, dass diese Personen in der frühen Kindheit und Jugend passiv Zigarettenrauch ausgesetzt waren. Abgesehen davon häufen sich die Hinweise, dass Kinder mehr zu Allergien neigen, etwa zu allergischem Asthma, wenn die Eltern rauchen, sogar schon, wenn die Mutter in der Schwangerschaft raucht. Rauchende Schwangere steigern auch die Gefahr für Missbildungen des Kindes.

Angesichts der beträchtlichen gesundheitlichen Auswirkungen des Rauchens haben die politisch Verantwortlichen die Pflicht, für Maßnahmen zu sorgen, damit der Zigarettenkonsum sinkt. Besonders die Jugend gilt es vor Zigaretten und Tabakrauch zu schützen. Die "Heidelberger Erklärung" vom Februar 1997 fordert ein nationales Programm, Kinder und Jugendliche von Tabak fern zu halten. Maßgebliche Ärzte und Wissenschaftler haben diese Erklärung unterzeichnet. Im Vergleich zu der vom Staat eingenommenen Tabaksteuer sind die Gesundheitskosten durch das Rauchen beträchtlich höher. Die Aufwendungen für das geforderte Tabakpräventionsprogramm – ob Aufklärung, Durchsetzung von Rauchfreiheit in Schulen und Ausbildungsstätten, eingeschränkter Zigarettenverkauf, Verbot von Zigarettenwerbung, Einrichtung eines bundesweiten Informationsdienstes – sollten in einem angemessenen Verhältnis zum Tabaksteueraufkommen stehen. Leider geschieht in unserer Gesellschaft in dieser Hinsicht bisher äußerst wenig.

In der Behandlung von Lungenkrebs hat die Medizin in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gemacht. Dennoch können die Ärzte neun von zehn der Erkrankten nicht retten. Alle Verbesserungen bei der Therapie bedeuten immer nur kleine Schritte. Ein großer Sprung vorwärts wird erst gelingen, wenn wir den Tumor bei einem Großteil der Kranken bedeutend früher entdecken und behandeln können als heute. Doch keine Untersuchung und keine Therapie können so effektiv sein wie Handeln durch Unterlassen – nicht zur Zigarette greifen!

Literaturhinweise


20 Jahre Tumortherapie in der Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach der Landesversicherungsanstalt Baden. Rückblick und Ausblick zur Jahrtausendwende. Von Peter Drings und Ingolf Vogt-Moykopf (Hg.).Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach 1999.

Thoraxtumoren – Diagnostik, Staging, gegenwärtiges Therapiekonzept. Von Peter Drings und Ingolf Vogt-Moykopf (Hg.). Springer- Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 2. Aufl. 1998.

Tumorerkrankungen als Folge des Rauchens. Von Peter Drings in: Zeitschrift für ärztliche Fortbildung, Band 89, S. 447–458, 1995.




Die erschreckende Statistik des Bronchialkarzinoms


In Deutschland hat sich die Zahl der Erkrankungen und der Sterbefälle von Lungenkrebs zwischen 1950 und 1993 vervierfacht. Nach statistischen Berechnungen – unter Berücksichtigung der Alterung der Bevölkerung – kamen in Deutschland 1995 auf 100000 Einwohner rund 50 Personen, die an Lungenkrebs starben. 1997 erlagen der Krankheit mehr als 37000 Menschen. Rund 42000 Neuerkrankungen wurden im selben Jahr diagnostiziert.

Lungenkrebs ist in Deutschland, wie in vielen anderen Industrieländern, auch den USA, für Männer heute die häufigste Todesursache durch Krebs. Anders als bei den Frauen stagniert in einigen Industrienationen, darunter Deutschland, die Zahl der Männer, die pro Jahr neu an Lungenkrebs erkranken, wenn man die Altersverschiebungen in der Bevölkerung mitberücksichtigt. Für Frauen in den Ländern der Europäischen Union sagt die Weltgesundheitsorganisation bis 2005 eine Zunahme um 33 Prozent voraus.

Generell sind die Heilungschancen trotz der modernen Therapien sehr schlecht. Nur etwa jeder siebente bis zehnte Patient lebt noch mindestens fünf Jahre. Nur wenn das Karzinom im Frühstadium erkannt wird, überlebt derzeit etwa die Hälfte der Patienten fünf Jahre. Die Aussichten sinken umso mehr, je weiter die Krankheit schon fortgeschritten ist. Zum Zeitpunkt der Diagnose besteht statistisch nur für etwa jeden zehnten Patienten eine Chance, den Krebs zu besiegen.

Besonders schlecht ist die Prognose oft beim kleinzelligen Karzinom. Selbst wenn die Therapie in einem frühen Stadium des Krebses beginnt, lebt nach fünf Jahren nur noch einer von zehn Patienten. Vergleichsweise günstig ist die Prognose, wenn ein nicht-kleinzelliger Tumor noch chirurgisch entfernt werden kann und sich in anderen Körperteilen noch keine Tochtergeschwülste gebildet haben (zum Beispiel beim so genannten Stadium pI). Von diesen Patienten leben nach fünf Jahren noch über die Hälfte.




Tabakrauch: kein harmloser Genuss


An den Folgen des Tabakrauchens sterben auf der Welt jährlich drei Millionen Menschen (davon ein Drittel an Lungenkrebs). In Europa betrifft dies nach Berechnungen der Weltgesundheitsorganisation 800000 Menschen, jeden sechsten Todesfall. Sehr starke Raucher haben eine um 20 bis 25 Jahre verkürzte Lebenserwartung. Ab zwanzig Zigaretten täglich steigt beispielsweise das Risiko für Lungenkrebs um mehr als das Zwanzigfache.

Der Anteil der Raucher an der deutschen Bevölkerung beträgt nach neueren Erhebungen rund 27 Prozent. Von der erwachsenen Bevölkerung bis zu 59 Jahren rauchen 43 Prozent der Männer und 30 Prozent der Frauen, insgesamt fast 18 Millionen Menschen. Von ihnen sind nach Schätzungen 70 bis 80 Prozent nicotinsüchtig – acht bis neun Millionen Männer und fünf bis sechs Millionen Frauen. Von den 12- bis 25-Jährigen rauchen rund 40 Prozent; rechnet man ab dem Alter von 16 Jahren, raucht fast jeder Zweite. Der Anteil der Raucher vor dem 18. Lebensjahr ist in den letzten Jahren gestiegen.

Der hochgiftige Suchtstoff Nicotin selbst ist kein Karzinogen. Aber Zigarettenrauch enthält nach heutiger Kenntnis mindestens 4000 weitere Substanzen. Viele von ihnen haben eine pharmakologische Wirkung, sind giftig oder lösen Mutationen im Erbgut aus. Mehr als 40 unter ihnen sind auch Krebs fördernd. Darunter fallen polyaromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine, aromatische Amine, Aldehyde, Schwermetalle sowie radioaktive Substanzen. Art und Konzentrationen dieser Karzinogene können mit dem Typ der Zigarette und der Art des Rauchens erheblich variieren. Krebs verursachen insbesondere die polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Benzpyren in der Teerphase des Rauches. Andere Inhaltsstoffe verstärken deren Effekt. Tabakrauch ist verantwortlich für 60 bis 90 Prozent der Erkrankungen an Lungenkrebs, 30 Prozent an Bauchspeicheldrüsenkrebs, 30 bis 70 Prozent an Blasenkrebs und 30 Prozent an Nierenkrebs. In Kombination mit Alkohol verursacht er 60 bis 80 Prozent der Fälle von Mund- und Rachenkrebs, 75 Prozent von Speiseröhrenkrebs und 85 Prozent von Kehlkopfkrebs.

Der so genannte Hauptstromrauch, für den aktiven Raucher der Hauptanteil beim Inhalieren, entsteht bei einer Temperatur von 950 Grad Celsius, wenn die Luft durch die brennende Zigarette eingesogen wird. Der Nebenstromrauch entströmt der glimmenden Zigarette bei etwa 350 Grad Celsius. Er macht in einem verräucherten Raum den Hautanteil von ungefähr 85 Prozent des Rauches aus und ist deswegen auch für das Passivrauchen von besonderer Bedeutung.

Der Körper baut das meiste aufgenommene Nicotin innerhalb weniger Stunden ab. Eines der Hauptabbauprodukte ist Kotinin, das sich noch am nächsten Tag im Urin nachweisen lässt. Auch bei Kindern korreliert der Urinwert mit der Anzahl der in ihrer Familie in den letzten 24 Stunden gerauchten Zigaretten.




Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 2000, Seite 54
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7 / 2000

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 7 / 2000

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