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MHC-Polymorphismus und Ursprung des Menschen

Vergleicht man das äußerst vielfältige Erbmaterial für bestimmte Moleküle des Immunsystems, die MHC-Proteine, so muß ein Teil dieses genetischen Polymorphismus älter sein als unsere Spezies, ja selbst als deren ganze Linie. Mehr noch, die Gründerpopulation von Homo sapiens muß sehr groß gewesen sein.

Wie groß mag die Gruppe von Zweibeinern gewesen sein, die einst die Art Homo sapiens begründete? Handelte es sich um einige wenige? Könnten wir sogar alle dieselbe Urmutter haben? Oder umfaßte die Gründerpopulation sehr viel mehr, vielleicht mehr als 10000 Individuen?

Die Ansicht, neue Arten einschließlich des Menschen seien aus kleinen Populationen entstanden, wird durch einige Forschungsarbeiten aus jüngerer Zeit gefördert. Doch Erkenntnisse über die Evolution von Genen für bestimmte Immunmoleküle stellen sie in Frage. Es geht dabei um den einzigartig polymorphen Genkomplex, der dem Erkennen von körperfremden Proteinen eingedrungener Krankheitserreger zugrunde liegt und bei der Abstoßung von Transplantaten eine Rolle spielt (Bild 1).

Histokompatibilität

Vor mehr als 50 Jahren entdeckte der englische Pathologe Peter A. Gorer vom College der Universität London, daß die meisten Körperzellen auf ihrer Oberfläche gewissermaßen molekulare Visitenkarten präsentieren, durch die sich ein Individuum vom anderen unterscheidet. Diese Proteine sind – was damals überhaupt die Entdeckung förderte – für die Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen verantwortlich und wurden darum Gewebeverträglichkeits- oder Histokompatibilitätsmoleküle genannt.

Gorer zeigte auch, daß aus der Vielzahl dieser Moleküle eine bestimmte Kategorie die Abstoßungsreaktionen besonders stark beeinflußt; ihre Gene sind auf einem einzigen Chromosom und dort wiederum in einer bestimmten Region zusammengefaßt, dem Haupt-Histokompatibilitätskomplex oder MHC (nach englisch major histocompatibility complex; zu seinem Aufbau siehe Bild 1).

Selbstverständlich sind MHC-Moleküle nicht zu dem Zweck entstanden, Gewebeübertragungen oder Organverpflanzungen zu vereiteln. Sie sorgen vielmehr dafür, daß das Immunsystem eingedrungene infektiöse Erreger erkennt und eine Abwehr einleitet. Noch während ihrer Synthese in der Zelle lagern sie kurze Peptide (Proteinstücke) an, die sie dann an der Zelloberfläche präsentieren. Zum größten Teil sind das Stücke von zerlegten körpereigenen Proteinen, mitunter aber eben auch Abbauprodukte von Eindringlingen.

Wachpatrouille sind die T-Zellen, bestimmte Lymphocyten, die im Körper unablässig unterwegs sind und die Zelloberflächen prüfen. Auf präsentierte körpereigene Peptide reagieren sie nicht, dafür um so heftiger auf fremde, wenn sie sich an den Komplex aus MHC-Molekül und Peptid binden, und zwar mit Rezeptoren, die spezifisch eine bestimmte Kombination erkennen. Solchermaßen aktiviert, setzen die Lymphocyten Abwehrmechanismen in Gang, die darauf abzielen, infizierte Zellen und den Eindringling selbst zu vernichten. Im Falle einer Transplantation werden die MHC-Moleküle des Spendergewebes als fremd erkannt und dieses darum attackiert.

Der menschliche MHC oder HLA-Komplex (nach englisch human leukocyte antigen) umfaßt mehr als 100 Gene auf Chromosom 6 (Bild 1) und erstreckt sich über einen Abschnitt von etwa vier Millionen Basenpaaren Länge. (Die sogenannten Kernbasen der Nucleotide, der Bausteine der Erbsubstanz, codieren in ihrer Abfolge diejenige der Aminosäuren im Protein.) Nur ein Teil dieser Gene allerdings codiert für peptidpräsentierende Proteine. Einige tragen die Information für proteinzerlegende Enzyme oder für Moleküle, die den Peptidtransport durch Membranen besorgen. Andere sind für weitere – hier nicht zu erläuternde – Schlüsselfunktionen des Immunsystems nötig. Wieder andere haben nichts mit dem Immunsystem zu tun, von einigen ist der Zweck noch völlig unbekannt, und manche sind sogar nicht funktionell (sie sind nicht vollständig oder können nicht abgelesen werden).


Hoher Polymorphismus an einem Genort

Nach ihrer Struktur und Funktion lassen sich die eigentlichen MHC-Gene in zwei Klassen unterteilen. Hier soll es exemplarisch um einen Zugehörigen der Klasse II gehen: DRB1, ein funktionelles Gen, das sowohl der Mensch als auch andere Primaten aufweisen.

Daß fremde Organe – ohne gegensteuernde medizinische Maßnahmen – unweigerlich abgestoßen werden (nur zwischen eineiigen Zwillingen nicht) ließ bereits darauf schließen, daß alle Menschen sich in ihren MHC-Molekülen unterscheiden.

Dies bestätigte sich, als man die Basensequenzen von funktionellen MHC-Genen entschlüsselte: Jedes von ihnen kann tatsächlich in einer von vielen verschiedenen Formen auftreten. Das heißt, an einem bestimmten Ort (oder Locus) auf dem Chromosom trägt jeder Mensch eine von vielen in der Bevölkerung dort vorhandenen Versionen, sogenannte Allele. Den Zusammenhang kann eine Uhr mit Datumsanzeige veranschaulichen: Deren Feld wäre der unverrückbare Genort, das angezeigte Datum hingegen eines der Allele. Bedenkt man nun, daß es zudem mehrere solcher funktionellen MHC-Loci auf dem Chromosom und seinem Partner gibt, dann sind aufgrund der bekannten Zahlen theoretisch mindestens eine Billion Allelkombinationen möglich – weit mehr, als jemals Menschen auf der Erde gelebt haben.

Wenn auch nur ein Teil der Möglichkeiten in der Population tatsächlich auftritt, so sind das immer noch mehr als genug, daß zwei zufällig ausgewählte, nicht miteinander verwandte Menschen niemals in allen ihren MHC-Allelen übereinstimmen. Dies ist eine Besonderheit, denn gleiches gilt für die meisten anderen, sozusagen normalen Gene durchaus nicht. Sie existieren entweder nur in einer einzigen allelen Ausprägungsform (die Uhr zeigt immer dasselbe Datum), oder es gibt lediglich sehr wenige Formen, von denen zumeist eine sehr häufig ist, die anderen jedoch selten sind. Wenn in einer Population jedoch an einem genetischen Locus viele verschiedene Allele mit nennenswerter Häufigkeit vorkommen, spricht man von Polymorphismus.

Der Polymorphismus des MHC zeichnet sich zudem dadurch aus, daß die einzelnen Allele mitunter in ihrer Basensequenz beträchtlich voneinander abweichen, in 100 und mehr Positionen, andere allele Gene hingegen höchstens an einigen wenigen.


Alter der Allel-Vielfalt

Nun ist die Frage, ob dieser enorme Polymorphismus von jeder evolvierenden biologischen Art jeweils neu aufgebaut werden mußte oder von der Vorgänger-Spezies mit übernommen wurde. Sollte die Gründerpopulation nur aus wenigen Individuen bestanden haben, müßte zwangsläufig das erste zutreffen. Man kann dies auch an einem einfachen Rechenbeispiel verdeutlichen: Aus einem Pool von 20000 Murmeln in 40 Farben von jeweils gleicher Menge werden 100 blind gezogen. Die Wahrscheinlichkeit, daß man alle 40 Farben herausgefischt hat, beträgt 0,02.

Erst recht neu aufgebaut werden müßte der Polymorphismus, wenn spätere Generationen Nachfahren eines einzigen schwangeren Weibchens sind. Mithin wäre dann der jetzige Polymorphismus jünger als die Art.

Hinweise auf ein verhältnismäßig geringes Alter ergeben sich aus der Koaleszenz-Theorie der Populationsgenetik (Koaleszenz bedeutet dabei die Vereinigung von Stammlinien in der Rückschau): Greift man aus einer Population zufällig zwei neutrale, also nicht der Selektion unterliegende Allele heraus, so läßt sich ihre Familiengeschichte in einem Stammbaum theoretisch bis zu ihrem gemeinsamen Vorfahren zurückverfolgen. Die Zahl der seitdem vergangenen Generationen ist im Mittel doppelt so groß wie die sogenannte effektive Populationsgröße, die in etwa der Anzahl der sich jeweils fortpflanzenden Individuen entspricht. Für eine sehr kleine idealisierte Population von nur fünf Individuen ist dies in Bild 2 veranschaulicht. (Maximal können von einem Gen nur doppelt so viele verschiedene Allele wie Individuen überleben: pro Individuum zwei, weil die Chromosomen paarweise vorhanden sind.)

Gesetzt, die effektive Größe der ehemaligen Population betrug 10000 Individuen und die durchschnittliche Generationsdauer lag bei 20 Jahren, dann müßte der gemeinsame Ursprung von zwei heute vorhandenen neutralen Allelen eines bestimmten Gens im statistischen Mittel 400000 Jahre zurückliegen. Derzeit schätzt man, daß der archaische Mensch seine Wurzeln vor ungefähr einer halben Million Jahren hat. Demzufolge wäre der größte Teil des heutigen genetischen Polymorphismus der Menschheit erst nach diesem Zeitpunkt aufgekommen.

Träfe dies auch auf MHC-Gene zu, müßten sie wesentlich rascher mutiert sein, als Gene dies sonst tun (man vermutet, daß genetische Sequenzen über hinreichend lange Spannen mit bestimmten, mehr oder weniger konstanten Raten mutieren). Denn nur so wäre unter den gesetzten Annahmen zu erklären, wieso ihr Polymorphismus den von anderen Genen in diesem großen Maße übersteigt. Tatsächlich unterstellte man noch vor 15 Jahren eine solch hohe Mutationsrate im MHC. Erst einer von uns (Klein) wies darauf hin, daß dies mit dem vorliegenden Datenmaterial nicht in Einklang zu bringen ist.

Zusammen mit anderen Wissenschaftlern am Max-Planck-Institut für Biologie in Tübingen, Bernhard Arden und Edward K. Wakeland, entdeckte er in den späten siebziger Jahren bei zwei Mäusearten identische MHC-Allele, obwohl die Evolutionslinien der beiden Spezies sich bereits vor zwei Millionen Jahren getrennt hatten. Dieser Befund war um so überraschender, als bei diesen Tieren der MHC-Polymorphismus ähnlich ausgeprägt ist wie beim Menschen. Und er legte den Schluß nahe, daß MHC-Gene nur so langsam evolvieren wie ihre weniger variablen Kollegen.

So formulierte Klein 1980 die Transspezies-Hypothese des MHC-Polymorphismus. Ihr zufolge rührt die ausgeprägte Vielfalt in der Basensequenz der MHC-Allele nicht von einer erhöhten Mutationsrate her, sondern wird vielmehr von Spezies zu Spezies weitergegeben, wenn eine neue Art evolviert. Deshalb kann auch die Koaleszenzzeit, also die seit der Entwicklung zweier MHC-Allele aus ihrem Ursprungsallel verstrichene Zeit, die Lebensdauer einer Spezies weit übersteigen.

Im Jahre 1988 fand sich erstmals ein direkter Beweis für die Richtigkeit der Hypothese. Die Evolutionslinien von Hausmaus und Wanderratte haben sich schon vor mehr als zehn Millionen Jahren getrennt. Klein und sein Institutskollege Felipe Figueroa sowie Eberhard Günther von der Universität Göttingen wiesen bei ihnen MHC-Allele nach, deren gemeinsamer Ursprung weit vor dieser Zeit liegen muß: Manche Allele der Maus haben wesentlich mehr Ähnlichkeit mit bestimmten Allelen der Ratte als mit anderen eigenen Allelen und umgekehrt. Die Entwicklungslinien dieser Allele scheinen sich lange vor denen der Arten getrennt zu haben und sind immer noch in beiden Spezies repräsentiert.

Artenvergleich

Das vermutete hohe Alter des MHC-Polymorphismus bestätigte sich bald in zahlreichen anderen Arbeiten an Nagetieren und auch an Primaten. Die Analysen unternahmen neben anderen Wakeland, der jetzt an der Universität von Florida in Gainesville tätig ist, Werner E. Mayer vom Max-Planck-Institut für Biologie in Tübingen, Peter Parham von der Universität Stanford (Kalifornien), Henry A. Erlich, der seinerzeit bei der Firma Cetus in Emeryville (Kalifornien) arbeitete, und Ronald E. Bontrop von ITRI-TNO in Rijswijk (Niederlande).

Eindrucksvoll ist beispielsweise ein zwischenartlicher Vergleich von ausgewählten Allelen des erwähnten DRB1-Locus. Wie im Kasten auf Seite 60 gezeigt, finden sich zu bestimmten Ausprägungen beim Menschen ähnliche bei Schimpansen. Frappanterweise unterscheiden sich die beiden hier ausgewählten menschlichen Allele voneinander mehr als von ihrem jeweiligen Gegenstück beim Affen.

Quantifizieren läßt sich dies durch die Berechnung des genetischen Abstands, der definiert ist als Anzahl der ausgetauschten Basen (Basensubstitutionen) pro Länge der betrachteten DNA-Sequenzen. Anhand dieser Werte läßt sich für die vier DRB1-Sequenzen ein Stammbaum konstruieren: Die Länge der Äste ist proportional der genetischen Distanz; und Allele, bei denen diese am geringsten ist, kommen auf benachbarten Astenden zu liegen. Das Verzweigungsdiagramm läßt erkennen, daß die Linien der beiden heutigen menschlichen Allele schon getrennt waren, bevor die Stammlinien von Mensch und Schimpanse sich auseinanderentwickelten – und das ist immerhin wohl mindestens vier Millionen Jahre her.

Viele MHC-Allele des Menschen oder deren Linien scheinen sogar noch beträchtlich älter zu sein. Nach Untersuchungen von Klein, Figueroa und Colm O'Huigin in Tübingen begannen nicht wenige sich bereits auseinander zu entwickeln, bevor die Linie der Halbaffen von jener der übrigen Primaten abzweigte, und das war immerhin vor etwa 65 Millionen Jahren. In der seitdem verstrichenen Zeit sind all die jüngeren Primatenarten entstanden, und jedesmal muß der bestehende MHC-Polymorphismus von der älteren auf die jüngere weitergegeben worden sein.


Selektionsdruck auf MHC-Gene

Wie läßt sich dieses hohe Alter von MHC-Allelen mit der Koaleszenz-Theorie vereinbaren, der Ursprung sämtlicher menschlichen Allele läge nicht weiter als ungefähr 400000 Jahre zurück? Nun, eine ihrer Hauptprämissen ist, worauf einer von uns (Takahata) 1990 hinwies, gerade beim MHC nicht gegeben: daß die Gene selektionsneutral sind. Vielmehr unterliegen sie einer balancierenden Selektion (mit einem Vorteil der Mischerbigen), was heißt, daß sich verschiedene Allele länger in einer Population halten können als in einer selektionsneutralen Situation. Indem Takahata die Theorie entsprechend erweiterte, konnte er darstellen, daß der gemeinsame Ursprung zweier Allele um so weiter zurückliegen muß, je stärker die Selektion auf sie wirkt. Für MHC-Allele ergaben sich nun mittlere Koaleszenzzeiten von mehreren Millionen Jahren.

Einen indirekten Beweis dafür, daß an funktionellen MHC-Allelen tatsächlich eine balancierende Selektion angreift, lieferten Austin L. Hughes und Masatoshi Nei, die damals an der Universität von Texas in Houston tätig waren. Wegen der Redundanz des genetischen Codes ändert sich nur bei gewissen Basensubstitutionen in der DNA die Aminosäuresequenz des entsprechenden Proteins. (Man nennt dies eine nicht-synonyme Substitution; bleiben die Aminosäuren hingegen unverändert, ist es eine synonyme.) Der Quotient ihrer Häufigkeiten, Gamma genannt, sollte bei neutralen, nicht der Selektion unterliegenden Genen eins betragen. Anders als synonyme Substitutionen können nicht-synonyme einen evolutiven Vorteil bringen und damit positiv ausgelesen werden (Gamma größer eins) oder einen evolutiven Nachteil und dann negativ ausgelesen werden (Gamma kleiner eins). Gamma ist somit Indikator für angreifenden Selektionsdruck.

Hughes und Nei ermittelten jeweils getrennte Gamma-Werte für funktionelle MHC-Gene: einerseits welche für den Abschnitt, der für die peptidbindende Region des MHC-Moleküls codiert, zum anderen welche für den Rest. Nur für diese Region fanden sie positive Werte, für alle anderen negative. In ihr, so folgern sie, bieten Aminosäure-Substitutionen einen evolutiven Vorteil. Man findet auch tatsächlich die meisten Unterschiede zwischen den Allelen in dem Abschnitt, der für die bindende Region codiert.

Einen direkten Beleg für positive Selektion von MHC-Genen erbrachte 1991 die Gruppe von Adrian V.S. Hill an der Universität Oxford: Sie wies nach, daß bestimmte menschliche MHC-Allele einen besseren Immunschutz vor dem gefährlichsten Malaria-Erreger, Plasmodium falciparum, gewähren als andere.

Offensichtlich ist die peptidbindende Region des MHC-Moleküls einem immerwährenden evolutiven Druck ausgesetzt, in möglichst vielen verschiedenen Formen vorzuliegen, um gegen die Vielzahl von Erregern gewappnet zu sein. Hierdurch bleiben MHC-Allele lange Zeit im Genpool einer Population erhalten, sie persistieren – und werden letztlich auch einer neuen, aus ihr hervorgehenden Art als lebensnotwendige Mitgift mitgegeben.

Größe von

Gründerpopulationen

Wie wir zuvor gesehen haben, geht in die theoretischen Betrachtungen über Vielzahl und Persistenz von MHC-Allelen immer die effektive Populationsgröße mit ein. Die zentrale Frage ist daher, wie groß zum Beispiel die Population war, aus welcher der Mensch hervorging. Kleine Gründerpopulationen, wie sie oftmals zur Artbildung postuliert werden, spielen vermutlich nur bei der Besiedlung von Inseln eine Rolle. Sie können dem Ursprung von Inselarten wie der Darwin-Finken auf Galápagos durchaus erklären (Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1991, Seite 64). Direkte Information über die Größe von Gründerpopulationen besitzen wir freilich im allgemeinen nicht. Glücklicherweise bietet der MHC-Polymorphismus eine einzigartige Gelegenheit, die jeweilige Größe indirekt zu erschließen: aus der Anzahl der von der Vorgängerart ererbten MHC-Allele, der Mutationsrate und der Selektionsintensität.

Stellen wir uns eine Population bestimmter Größe mit einer gewissen Anzahl an MHC-Allelen vor. Gehen wir in deren Stammbaum zurück, so würden sich die Entwicklungslinien (sprich Äste) der vielen Allele eine nach der anderen vereinigen, die ältesten schließlich im allen gemeinsamen Ursprungsallel. Nehmen wir an, wir wären gerade an einer Astbasis, an der zwei jüngere Entwicklungslinien zusammenlaufen. Nach welcher Zeit in die Vergangenheit zurück ist dann eine neuerliche Vereinigung mit weiteren Ästen am wahrscheinlichsten? Der Wert hängt von der Populationsgröße und der damaligen Allelzahl ab. Umgekehrt können wir, falls wir die Zahl dieser Allele und die Koaleszenzzeit kennen, auf die effektive Populationsgröße rückschließen.

Wie erhält man solche Koaleszenzzeiten? Man vergleicht dazu die Basensequenzen von Allelen eines Genorts, berechnet aus den Unterschieden die genetischen Abstände und konstruiert daraus einen Stammbaum, der in Relation zum wahren zeitlichen Ablauf gesetzt werden kann. Yoko Satta vom Tübinger Max-Planck-Institut hat nämlich gezeigt, daß synonyme Substitutionen bei MHC-Allelen mit großer Regelmäßigkeit auftreten, wenn man lange Zeiträume betrachtet – wie nach einer Uhr; und sie vermochte diese Uhr dann anhand paläontologischer Daten zu eichen. Somit läßt sich jetzt errechnen, wie weit der gemeinsame Ursprung zweier Allele zurückliegt, also wann ihre Linien sich getrennt haben. Des weiteren kann man für jeden Zeitpunkt ablesen, wie viele Allele ein bestimmter Genort damals hatte.

Dies haben wir nun beim DRB1-Locus angewandt. Wir schließen aus der von ihm bislang bekannten Allelzahl in der heutigen Bevölkerung, daß (langfristig gesehen) die effektive Populationsgröße während der letzten 500000 Jahre bei rund 100000 Individuen gelegen haben muß. Ähnliche Zahlen ergeben sich für andere MHC-Loci des Menschen. Und auch der MHC-Polymorphismus von Affenarten, die man dahingehend einigermaßen gründlich untersucht hat, weist auf starke Populationen während ihrer Evolution hin.


Evolutive Engpässe

Diese Berechnungen können jedoch nicht ausschließen, daß die Population hin und wieder dramatisch zusammenbrach, etwa weil eine Hungersnot oder eine Epidemie grassierte. Dadurch gehen einige Allele für künftige Generationen verloren. Einen solchen genetischen Engpaß bezeichnet man im Fachjargon als Flaschenhals. Das gleiche Phänomen tritt auf, wenn von einer etablierten Population eine kleine Gruppe abwandert, erfolgreich einen neuen Lebensraum besiedelt und eine neue Art begründet. (Wie wir noch zeigen werden, kommt es im übrigen außer auf die Enge des Flaschenhalses auch auf seine Länge an.)

Das Verhalten der Gene während der Engpaßpassage läßt sich nicht ohne weiteres mathematisch exakt erfassen, weil die Zufallsschwankungen sehr groß sein können. Darum bleibt man auf Computersimulation angewiesen. Im Anfangsstadium seien 100000 Individuen präsent; für den betrachteten Locus gäbe es 40 gleich häufige Allele, jedes kommt mithin 5000mal im Pool der 200000 Gene vor. Das Rechenprogramm zieht nun zufällig 500 Individuen (1000 Gene) aus dem Pool – sozusagen die Überlebenden einer Katastrophe. Jetzt befindet sich die Population im Flaschenhals. Aus deren 1000 Genen werden für die nächste Generation wieder 1000 Gene gezogen, jetzt aber jedes fortgenommene durch ein gleiches ersetzt, bevor die nächste Wahl fällt (ein vererbtes Gen geht dem Elternpool ja nicht verloren). Diese Prozedur wiederholt sich zehn Generationen lang, und am Ende wird ausgewertet, wieviele der ursprünglich 40 verschiedenen Allele erhalten geblieben sind. Die ganze Simulation wird dann mehrfach wiederholt.

Bei diesen Vorgaben überleben, wie sich zeigte, sämtliche 40 Allele in 60 Prozent der Gesamtdurchläufe die Engpaßpassage. Anders jedoch sieht es aus, wenn man den Durchlaß wesentlich schmaler macht, so daß die Population sich auf wenige Individuen reduziert, oder wenn man den Zustand über noch mehr Generationen aufrecht erhält. Dann besteht praktisch keine Chance, daß der ursprüngliche Polymorphismus voll erhalten bleibt. (Einen Eindruck davon gibt Bild 3.)

Wir folgern aus solchen Simulatio-nen, daß Gründerpopulationen wenigstens 500 sich fortpflanzende Individuen umfassen müssen. Tatsächlich sollten es sogar wesentlich mehr sein, denn wir haben in die Betrachtung nur jeweils Allele eines einzigen Locus einbezogen und auch nur diejenigen, deren Proteine sich im peptidbindenden Bereich unterscheiden. Dies steht im krassen Widerspruch zu der Ansicht, Artbildung erfolge in kleinen Gründerpopulationen, weil dort wegen der geringen Zahl von Individuen die Genhäufigkeiten zufallsbedingt ausgeprägter schwanken und eine Selektion darum größere Auswirkungen hat – was bedeutet, daß eine raschere Evolution stattfinden kann. Doch der MHC-Polymorphismus macht es unmöglich, daß sich die Menschheit auf eine winzige Zahl von Individuen oder gar auf eine einzige Urmutter gründet.

Die Idee einer Art modernen Eva entsprang einer 1987 veröffentlichten Untersuchung der Arbeitsgruppe von Allan C. Wilson und Rebecca L. Cann von der Universität von Kalifornien in Berkeley (Spektrum der Wissenschaft, Juni 1992, Seite 72). Sie verglichen Basensequenzen mitochondrialer DNA von einer Reihe heutiger menschlicher Bevölkerungen und entwarfen dazu einen Stammbaum. (Die Mitochondrien liegen in der Zelle außerhalb des Zellkerns und werden nur von der Mutter mit der Eizelle an die nächste Generation weitergegeben.)

Diese Studie, obwohl weder die erste noch die letzte ihrer Art, erweckte einiges Aufsehen, insbesondere der von den Autoren geprägte Ausdruck "mitochondriale Eva". Viele Referenten und Kommentatoren vor allem der populären Medien legten dies so aus, als stammten die heutigen Menschen alle von einer einzigen Frau ab – was die Studie aber keineswegs besagte. Ihre Urheber meinten vielmehr belegen zu können (worüber indes unter den Wissenschaftlern auch noch kein Konsens erzielt wurde), daß alle heute bei Menschen vorkommenden Varianten mitochondrialer DNA auf ein einziges Molekül einer Frau zurückgehen, die vor ungefähr 200000 Jahren in Afrika lebte.

Selbst wenn es wirklich so gewesen wäre, bedeutet das nicht, daß eine Urmutter allein die Menschheit begründete. Lediglich für die Abstammungslinien der heutigen Mitochondrien-DNA-Varianten hieße dies, daß sie von einem einzigen damals existenten Urmolekül herkommen. Zwar kann man, weil Mitochondrien als Ganzes vererbt werden, die in ihnen eingeschlossene DNA als Einheit betrachten, quasi wie eines von den gut 40000 menschlichen Genen. Würde man aber, was theoretisch möglich ist, die anderen Gene bis zu ihrem jeweiligen Ursprung zurückverfolgen, läge der unterschiedlich weit zurück: für manche MHC-Allele, wie wir gesehen haben, mehr als 65 Millionen Jahre.

Der Ausdruck "mitochondriale Eva" verführt allzuleicht dazu, sich Stammbäume von Individuen vorzustellen; gemeint sind aber lediglich solche für Gene. Die Ergebnisse der Berkeley-Gruppe widersprechen somit gar nicht den Einsichten, die uns die Analyse des MHC-Polymorphismus gebracht hat. Sie lassen auch keineswegs darauf schließen, daß es in der menschlichen Evolution einen genetischen Engpaß mit äußerst geringer Populationsgröße gegeben hat.

Die Menschenlinie hat sich früh in wenigstens zwei getrennte aufgespalten – eine davon führte zum modernen Homo sapiens. Die ihn hervorbringende Population muß, wie die MHC-Daten nahelegen, mindestens 500, wahrscheinlich aber eher 10000 sich fortpflanzende Individuen gehabt haben, welche bereits die meisten der heutigen MHC-Allele oder MHC-Allel-Linien trugen.

Nicht ausgeschlossen ist, daß die Gesamtpopulation in kleinere, aber in Kontakt stehende Gruppen aufgeteilt war. Der Genaustausch durch Partner aus anderen Gruppen schützte den wertvollen MHC-Polymorphismus davor, infolge von zufälligen Änderungen in der Genhäufigkeit regelrecht auszubluten.


Neue Ansätze

Die Erforschung des MHC-Polymorphismus verspricht auch Aufschluß über jüngere Bewegungen der Erdbevölkerung, zum Beispiel über die Größe der Gruppen, die Amerika, Australien, Polynesien oder Japan besiedelten. Und sie wird zweifellos Schlußfolgerungen über den Prozeß der Artbildung selbst ermöglichen.

So ergibt sich ein neuer Ansatz zur Klärung der Streitfrage, ob sich evolutionäre Veränderungen eher sprunghaft in kürzeren Schüben zu Beginn der Artbildung ereignen oder ob sie sich mehr kontinuierlich anhäufen, solange eine Art besteht (siehe "Mechanismen der Evolution", von Francisco J. Ayala, Spektrum der Wissenschaft, Mai 1979, Seite 8). Gleiches gilt für die Frage, ob neue Arten quasi als Ableger von alten entstehen, die ihrerseits weiterexistieren, oder ob grundsätzlich eine Art langsam in eine andere übergeht.

Sogar auf völlig andere genetische Polymorphismen lassen sich die gleichen Methoden und Überlegungen anwenden. Gewisse Pflanzenarten etwa sind genetisch gegen Selbstbefruchtung geschützt: Der Pollen kann nicht zu einem Schlauch auswachsen, der bis zum Fruchtknoten vordringt, wenn er und das bestäubte Individuum an einem bestimmten Genort für Inkompatibilität das gleiche Allel tragen. Diese Selbstinkompatibilitätsgene treten in etlichen allelen Formen auf.

Thomas R. Ioerger, der jetzt an der Universität von Illinois arbeitet, sowie Andrew G. Clark und Teh-Hui Kao an der Staatsuniversität von Pennsylvania in University Park bestimmten von drei Nachtschattengewächsen Basensequenzen solcher Allele: von einem Ziertabak, einer wilden Petunie und einer wilden Kartoffelart. Wie sie feststellten, unterscheiden sich hier ebenfalls einige arteigene Allele untereinander stärker als vom jeweils entsprechenden Allel der anderen Spezies. Diese Allel-Linien scheinen sich demnach schon vor der Auseinanderentwicklung der drei Arten – vor rund 27 bis 36 Millionen Jahren – getrennt zu haben. Auch hier ist also von einer relativ großen Gründerpopulation auszugehen.

Daß bei diesen Pflanzen die gleichen Prinzipien zutage treten wie beim MHC der Primaten zeigt die Möglichkeiten solcher vergleichenden Studien zur Allelvielfalt auf. Sie erlauben uns Aussagen über Populationen, die vor Jahrmillionen existiert haben. Wir erleben hier die Entstehung eines neuen wissenschaftlichen Zweigs: der Populations-Paläogenetik.

Literaturhinweise

- Evolution of the Major Histocompatibility Complex. Von Jan Klein und Felipe Figueroa in: CRC Critical Reviews in Immunology, Band 6, Heft 4, Seiten 295 bis 386, 1986.

– Natural History of the Major Histocompatibility Complex. Von Jan Klein. John Wiley & Sons, 1986.

– A Simple Genealogical Structure of Strongly Balanced Allelic Lines and Trans-Species Evolution of Polymorphism. Von Naoyuki Takahata in: Proceedings of the National Academy of Sciences, Band 87, Heft 7, Seiten 2419 bis 2423, April 1990.

– The Major Histocompatibility Complex and Human Evolution. Von Jan Klein, Jutta Gutknecht und Norbert Fischer in: Trends in Genetics, Band 6, Heft 1, Seiten 7 bis 11, 1990.

– Trans-Specific MHC Polymorphism and the Origin of Species in Primates. Von Jan Klein, Yoko Satta, Naoyuki Takahata und Colm O'Huigin in: Journal of Medical Primatology, Band 22, Seiten 57 bis 64, 1993.

– Der Haupthistokompatibilitätskomplex und die Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd durch das Immunsystem. Von Jan Klein, Hans-Georg Rammensee und Zoltan A. Nagy in: Die Naturwissenschaften, 70. Jahrgang, Heft 6, Juni 1983, Seiten 265 bis 271.

– Immunologie. Von Jan Klein. Verlag Chemie, Weinheim 1991.

– Evolution. Die Entwicklung von den ersten Lebensspuren bis zum Menschen. Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft, Heidelberg 1988.

– Das Immunsystem. Spektrum der Wissenschaft Spezial 2, 1993.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1994, Seite 56
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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