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Immunologie: Mini-Antikörper aus der Wüste

Kamele und ihre nächsten Verwandten produzieren eine einfacher aufgebaute Art von Antikörpern. Diese biologische Kuriosität ist auf dem besten Weg, zu einer Goldgrube für medizinische und biotechnologische Anwendungen zu werden.


Als vorderste Abwehrfront gegen Krankheitskeime jeglicher Art wirft unser Immunsystem jene relativ großen, Y-förmigen Proteinmoleküle ins Feld, die man Antikörper oder Immunglobuline nennt. Sie tragen an den Enden der beiden symmetrischen Arme des "Y" je einen hochgradig veränderlichen Molekülbereich, der zur spezifischen Erkennung von Fremdstoffen und Krankheitserregern dient. Diese so genannten variablen Domänen können in Millionen verschiedener Typen auftreten. Dagegen bleibt die Grundstruktur unverändert und unterscheidet sich selbst zwischen verschiedenen Wirbeltier-Arten nicht wesentlich.

Das dachte man zumindest, bis sich vor etwa zehn Jahren in einem Immunologiepraktikum der Freien Universität Brüssel eine Gruppe von Studenten aus Angst vor dem Aids-Virus weigerte, das übliche Antikörper-Experiment mit menschlichen Blutproben auszuführen. Unschuldige Mäuse wollte man aus Tierschutzgründen auch nicht opfern. Da fiel den Betreuern als letzter Ausweg eine Charge von mehreren Litern Dromedar-Serum ein, das bei einem Forschungsprojekt übrig geblieben war.

Das Experiment bestand darin, die im Serum enthaltenen Proteine nach ihrem Molekulargewicht aufzutrennen. Dabei sollten normalerweise drei Viertel der erhaltenen Antikörper dem leichtesten Typ – Immunglobulin G (Gamma-Globulin oder IgG) – angehören. Das verbleibende Viertel teilen sich vier weitere Antikörperklassen (A, M, D und E), die allesamt ein höheres Molekulargewicht haben. Zur allgemeinen Verblüffung erhielten die Brüsseler Studenten jedoch ein anderes Ergebnis: Ein Teil der Dromedar-Antikörper war kleiner als herkömmliches Gamma-Globulin. Wie sich zeigte, fehlten ihnen die so genannten leichten Ketten, die normalerweise an der Bildung der beiden kurzen Arme des "Y" beteiligt sind.

Man hätte dieses ungewöhnliche Resultat bequem einer verdorbenen Probe zuschreiben und zur Tagesordnung übergehen können, doch Raymond Hamers und Cécile Casterman vom biotechnologischen Institut der Freien Universität glaubten fest daran, dass es eine interessantere Erklärung geben müsse. Sie wiederholten das Experiment mit frischen Proben verschiedener Tierarten. Die Ergebnisse bestätigten, dass alle Vertreter aus der Familie der Kamele (Camelidae), zu der Trampeltier, Dromedar und Lama gehören, neben normalen Immunglobulinen G auch wesentlich einfacher aufgebaute Varianten herstellen, die nur aus den schweren Ketten bestehen.

Herkömmliche Antikörper sind – bei all ihren positiven Eigenschaften – ziemlich unhandlich. Für viele Anwendungen, die sie auf Grund ihrer hochspezifischen Bindungseigenschaften haben könnten, sind sie zu groß, kompliziert aufgebaut, empfindlich und schwer herstellbar. Mehrere Arbeitsgruppen bemühten sich deshalb bereits in den achtziger Jahren, kleinere, möglichst leicht in Bakterien vermehrbare Moleküle zu erzeugen, die eine Vielzahl von Molekülstrukturen ebenso zielsicher erkennen können wie die Antikörper. Dazu versuchten sie, alles "überflüssige Beiwerk" der Immunglobuline wegzulassen. Als unverzichtbar erwiesen sich die variablen Domänen sowohl der schweren als auch der leichten Kette. Wenn man den Rest des Moleküls aber einfach abknapst, fehlt diesen beiden Domänen der nötige Zusammenhalt – sie fallen auseinander, und die Bindungsstelle ist perdu.

Erfolgreich auf der Kamelspur


Auch Serge Muyldermans und Lode Wyns von der Freien Universität Brüssel bemühten sich vor zehn Jahren um die Herstellung von Mini-Antikörpern. Deshalb horchten sie auf, als ihre Kollegen Hamers und Casterman die Entdeckung einfacher strukturierter Immunglobuline durch die aufsässigen Studenten in dem Praktikumsversuch bestätigten. Sie erkannten sofort das darin steckende Potenzial und verfolgten die Kamelspur trotz anfänglicher Schwierigkeiten weiter. Zunächst mussten sie zur Immunisierung eines einzelnen Kamels mehrmals nach Marokko reisen, um dann festzustellen, dass das kostbare Tier während der mehrmonatigen Inkubationszeit gestohlen worden war. Dank der Unterstützung des tiermedizinischen Forschungsinstituts des Scheichs von Dubai ist die Gewinnung von Kamelseren inzwischen jedoch kein Problem mehr.

Als das Forschungprojekt richtig in Schwung kam, entdeckten die Belgier bald noch weitere günstige Eigenheiten der Kamel-Antikörper. Wegen ihres einfacheren Aufbaus können sie sich auch an schwer zugängliche Teile der zu erkennenden Fremdstoffe (Antigene) heften. Werden Kamele etwa mit einem Enzym immunisiert, so erhält man Antikörper, die dessen aktives Zentrum erkennen und deshalb als Hemmstoff wirken. Gewöhnliche Antikörper würden das Enzym hingegen an leichter zugänglichen Stellen packen und es dadurch weniger effizient oder gar nicht inaktivieren.

Das Fehlen der leichten Kette bei den Antikörpern der Camelidae bedeutet auch, dass deren Bindungsstelle sich auf die variable Domäne der schweren Kette beschränkt. Diese aber kann man, wie sich zeigte, problemlos vom Rest des Antikörpers trennen; sie bildet dann geradezu den Idealfall des lange gesuchten kleinstmöglichen Antikörpers. Solche Ein-Domänen-Antikörper lassen sich leicht in großen Mengen in Bakterien herstellen und sind den konventionellen Exemplaren und davon abgeleiteten Miniaturversionen in vielem überlegen – so in ihrer Löslichkeit und Stabilität. Deshalb werden sie derzeit für diverse medizinische und biotechnologische Anwendungen erprobt.

Für bildgebende Verfahren, etwa in der Tumordiagnostik, wären diese Erkennungsmoleküle hervorragende Mittel zum "Einfärben", weil sie wegen ihrer Minimaße das Zielgewebe oder den Tumor gut durchdringen können. Überdies scheinen die Ein-Domänen-Antikörper vom Kamel im Gegensatz zu normalen Immunglobulinen im Menschen nicht als Fremdstoff erkannt zu werden und demnach keine Immunreaktion auszulösen. (Abgesehen vom Fehlen der Bindungsstellen für leichte Ketten sind die Kamel-Antikörper den menschlichen schweren Ketten immer noch sehr ähnlich. Die Zahl der Unterschiede in der Abfolge der sie aufbauenden Aminosäuren ist so gering, dass manche Forscher es vorziehen, menschliche Antikörper mit gezielten Mutationen zu "kamelisieren".)

Weil die Ein-Domänen-Antikörper so klein sind, lassen sich auch zwei von ihnen problemlos zu einem janusköpfigen Gebilde verbinden. Eine solche Chimäre könnte sich etwa mit seiner zweiten Bindungsstelle an Killer-Zellen heften und so eine Brücke zwischen ihnen und den Tumor- oder Bakterienzellen bilden, die sie angreifen und zerstören sollen. Vielversprechend scheint auch die Kopplung einer Domäne mit anderen Arten von Molekülen – zum Beispiel mit Enzymen, die auf diese Weise gezielt zu einem erwünschten Wirkort gebracht und dort festgehalten werden.

Schließlich wären viele Virus-Erkrankungen – darunter auch Aids – wirkungsvoller zu bekämpfen, wenn man Antikörper gegen charakteristische Virus-Enzyme in die Zelle einschmuggeln könnte. Mit den einfachen Ein-Domänen-Antikörpern sollte das wesentlich leichter gelingen.

Interesse von Seiten der Industrie


Mit der Umsetzung dieser Möglichkeiten in die Praxis hat die Freie Universität Brüssel, welche die Schlüsselpatente für diese Methoden besitzt, das Flämische Institut für Biotechnologie beauftragt. Dort wird derzeit eine Firma zur Weiterentwicklung der geschilderten Ideen gegründet. Außerdem befasst sich das Labor von Leon Frenken bei der Firma Unilever in Vlaardingen (Niederlande) mit den Anwendungsmöglichkeiten von Kamel-Antikörpern.

Doch was nützt dieser bemerkenswerte Sonderweg der Immunologie den Kamelen selbst? Es ist bekannt, dass die Wüstentiere trotz ihrer harten Lebensbedingungen über eine außerordentlich zähe Gesundheit verfügen. Dazu mögen die leichteren Antikörper, die mit geringem Aufwand ein breiteres Spektrum an Abwehrmöglichkeiten eröffnen, ihren Teil beitragen. Eine aktuelle Publikation des Brüsseler Labors beschäftigt sich mit den genetischen Grundlagen der Variabilität dieser Immunglobuline (EMBO Journal Bd. 19, S. 921). Die genaueren Gründe, warum die Evolution diesen Weg nur in einer einzigen Familie des Tierreichs beschritten hat, bleiben allerdings noch zu erforschen.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 11 / 2000, Seite 24
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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