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Mit NO zum „Superaspirin“?

In Verbindung mit Stickoxid könnte das erfolgreichste Medikament aller Zeiten seine schädlichen Nebenwirkungen verlieren.


Von Felix Hoffmann 1897 erstmals hergestellt, ist Acetylsalicylsäure (ASS) das weltweit wohl bekannteste Schmerzmittel. Keine andere Substanz schlucken Menschen in nur annähernd so großen Mengen. Und ASS kann noch mehr als Schmerzen lindern: Es senkt das Fieber und dämpft Entzündungsreaktionen. Außerdem hemmt es die Blutgerinnung und beugt damit Herzinfarkten und Schlaganfällen vor. Bei langfristiger Einnahme soll es sogar das Risiko von Darmkrebs vermindern.

Bei all diesen positiven Eigenschaften hat das Allround-Mittel allerdings einen großen Nachteil, den es mit seinen moderneren Abkömmlingen Indomethacin oder Ibuprofen teilt. Diese sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika verursachen vor allem bei längerer Anwendung oft heftige, blutende Entzündungen der Magenschleimhaut bis hin zu Magengeschwüren (Bild). Gera-de die schmerzstillende Wirkung ist dabei fatal; denn sie maskiert auch Schmerzen beim Durchbruch eines Geschwürs. Zugleich verstärkt die Gerinnungshemmung die Blutung. Allein in den USA sterben schätzungsweise 7000 Menschen jährlich an derartigen Komplikationen, und manche Rheumapatienten nehmen lieber Behinderungen durch ihre Krankheit in Kauf als die Nebenwirkungen von ASS und Konsorten.

Aus diesem Grund arbeiten etliche Forschungsgruppen weltweit daran, die Verträglichkeit der sauren nichtsteroidalen Antirheumatika zu verbessern. Dabei werden nach Auskunft von Ralph Lange, dem klinischen Projektleiter im Geschäftsbereich Comsumer Care bei der Bayer AG (Leverkusen), zur Zeit etwa 20 verschiedene Ansätze verfolgt. Bei Bayer selbst setzt man auf eine Kombination von ASS mit einer Substanz, die jahrzehntelang nur als umweltverschmutzende Komponente in Autoabgasen verschrieen war, jüngst aber als einer der wichtigsten Botenstoffe im Körper Furore machte: Stickstoffmonoxid (NO). Als Gespann könnten der Oldtimer und der Shooting Star ihre positiven Effekte potenzieren. Tatsächlich deuten erste Ergebnisse aus pharmakologischen Labors und Tierversuchen darauf hin, daß bestimmte Nitroverbindungen von ASS gut magenverträgliche Rheumamedikamente wären und auch Vorteile bei der Behandlung von Menschen mit koronarer Herzkrankheit böten.

Warum sich die nichtsteroidalen Antirheumatika gerade im Verdauungstrakt so aggressiv verhalten, ist wissenschaftlich noch nicht bis ins letzte Detail geklärt. ASS blockiert irreversibel zwei Enzyme namens Cyclooxygenase 1 und 2 (COX-1 und COX-2), welche die Bildung von Prostaglandinen aus Fettsäuren wie etwa der Arachidonsäure fördern.

Prostaglandine nehmen beim Menschen zahlreiche hormonartige Aufgaben wahr. COX-2 gehört dabei eher zum Kriseninterventionsteam des Körpers; denn es wird vor allem in geschädigtem Gewebe aktiviert. Es katalysiert unter anderem die Bildung von Prostaglandin E2, das die Sensitivität von Schmerzrezeptoren erhöht und die Blutgefäße erweitert. Der dadurch erhöhte Blutfluß in dem betroffenen Gewebe führt zur Schwellung und Überwärmung und bringt zahlreiche Immunzellen vor Ort, welche die Entzündung in Gang halten.

Die vom Schwesterenzym COX-1 gebildeten Prostaglandine spielen hingegen eher eine alltägliche Rolle in vielen Organen. Im Magen fördern sie beispielsweise die Regeneration der Zellschichten in der Schleimhaut sowie die Sekretion von Schleim und Hydrogencarbonat, das die Magensäure abpuffert. Außerdem entsteht durch COX-1 die den Prostaglandinen eng verwandte Substanz Thromboxan A2. Diese kann das Blutgerinnungssystem aktivieren und gilt als stärkster Reiz für die Verklumpung der Blutplättchen. Eine plausible Theorie war nun, daß nichtsteroidale Antirheumatika die Schleimhaut im Verdauungstrakt schädigen, weil sie die Bildung der schützenden Substanzen hemmen, die von COX-1 vermittelt wird.

Doch das allein kann nicht der Grund für die Entstehung von Magengeschwüren sein. Das zeigen zum Beispiel sogenannte COX-1-knockout-Mäuse, während deren Embryonalentwicklung das Gen für dieses Enzym ausgeschaltet wurde. Obwohl sie kein COX-1 bilden, entwickeln auch sie Magengeschwüre nicht spontan, sondern erst, wenn sie mit ASS behandelt werden. Ebensowenig kann die saure Wirkung der nichtsteroidalen Antirheumatika das ganze Ausmaß der Schleimhautschädigung erklären; denn Rheumamittel greifen auch dann den Verdauungstrakt an, wenn der Patient sie nicht schluckt, sondern als Infusion bekommt.

Eine andere Erklärung für die Nebenwirkungen von ASS brachte zu Beginn der neunziger Jahre John Wallace von der Universität Calgary (Kanada) gemeinsam mit Giuseppe Cirino von der Universität Neapel und Piero Del Soldato von der Universität Mailand vor. Sie beruht darauf, daß nach Gabe von ASS Blutzufuhr und -fluß in den kleinen Gefäßen der Magenschleimhaut deutlich zurückgehen. Dadurch haften Entzündungszellen wie die neutrophilen Granulocyten stärker an den Gefäßinnenwänden, wandern ins Gewebe ein und zerfallen dort, wobei sie zellschädigende Stoffe abgeben, die ein erster Schritt auf dem Weg zur Entstehung eines Magengeschwürs sein können.

Wenn diese Theorie zutrifft, sollte Stickstoffmonoxid (NO) Abhilfe schaffen; denn es wirkt stark gefäßerweiternd. Das ist auch der Grund, warum seit langem vielen Patienten mit Arteriosklerose nitrathaltige Medikamente verschrieben werden, sei es als Spray zur Behebung eines akuten Angina-pectoris-Anfalls oder in Tablettenform. NO fördert vor allem im venösen Teil des Blutkreislaufs die Entspannung der Muskelzellen in den Gefäßwänden. Für den Nachweis seiner physiologischen Funktion erhielten erst letztes Jahr Robert Furchgott, Ferid Murad und Louis Ignarro den Nobelpreis für Medizin.

Auswirkungen von Nitraten auf Gefäßsystem und Kreislaufregulation sind allerdings im Prinzip schon seit dem letzten Jahrhundert bekannt. Damals fiel auf, daß Arbeiter in Sprengstoffabriken, die den nitrathaltigen Dynamitstaub einatmeten, vermehrt unter Kopfschmerzen litten. Zu Wochenbeginn starben jeweils überproportional viele in der Fabrik an Kreislaufversagen – was unter der Bezeichnung plötzlicher Montagsherztod sogar Eingang in die Liste der Berufskrankheiten fand.

Im Verdauungstrakt freigesetztes NO wirkt im Tierversuch ähnlich positiv auf Schleimproduktion und Reparaturmechanismen wie Prostaglandin; zudem fördert es die Heilung von Magengeschwüren. Um den Effekt nutzen zu können, koppelten Arbeitsgruppen um Del Soldato und Wallace mittels einer Esterbindung eine Nitroxygruppe an die Ringstruktur der Salicylsäure von ASS und an andere nichtsteroidale Antirheumatika. Diese Bindung, so ihre Vorstellung, werde bei der Passage des Medikaments durch das Verdauungssystem langsam aufgebrochen, wobei das freigesetzte NO seine schleimhautschützende und durchblutungsfördernde Wirkung entfalte.

Die zwei im Tierversuch verwendeten Substanzen (der Nitroxybutyl- und Nitroxymethylphenylester der Acetylsalicylsäure) erfüllen bisher die in sie gesetzten Erwartungen. Koji Takeuchi von der Pharmazeutischen Universität Kioto konnte an narkotisierten Ratten zeigen, daß der Nitroxymethylphenylester im Gegensatz zu ASS die Entstehung von Magengeschwüren nicht fördert, wenn die Tiere unter Kältestreß gesetzt werden. Im Gegenteil: Die Nitroverbindung schützte sogar teilweise gegen Schleimhautverletzungen durch Alkohol und Salzsäure. Andererseits stehen die neuentwickelten Substanzen bei der Hemmung von COX-1 und COX-2 dem Klassiker ASS in nichts nach: Beide unterdrückten die Synthese von Prostaglandin E2 im Magen und ließen Entzündungen an den Pfoten von Ratten rasch abklingen. Demnach können sie auch als Schmerzmittel und Entzündungshemmer wirken.

Vorteile zeigten die Nitroabkömmlinge von ASS aber nicht nur im Vergleich zu den herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika, sondern auch zu einem selektiven Hemmstoff des Enzyms COX-2 namens NS-398. Bei einer Verletzung der Magenschleimhaut von Mäusen dauerte die Heilung deutlich länger, wenn den Tieren einige Tage danach ASS, Indomethacin oder NS-398 gespritzt wurde. Injektion der Nitroverbindung dagegen beschleunigte den Heilungsprozeß.

Die neuen Substanzen hemmen offenbar auch die Blutgerinnung wirksamer als der Klassiker. So unterdrückte der Nitroxybutylester die Verklumpung von Thrombocyten im Laborversuch siebenmal so stark wie ASS. Dies kann, wie die Gruppe um Wallace feststellte, nicht allein darauf zurückzuführen sein, daß die Substanz der Synthese von Thromboxan A2 entgegenwirkt. Zumindest teilweise muß der Effekt auf der Freisetzung von NO beruhen. Offenbar entspannt dieses Molekül nicht nur die glatten Muskelzellen der Gefäßwände, sondern aktiviert auch das Enzym Guanylatcyclase, so daß mehr zyklisches Guanosintriphosphat in den Blutplättchen gebildet wird. Dieser Botenstoff wiederum hemmt unter anderem den Einstrom von Calcium-Ionen sowie die Synthese einer Reihe von Glykoproteinen in der Zellmembran der Thrombocyten – beides Veränderungen, die zum Verklumpen notwendig sind.

Trotz all dieser vielversprechenden Befunde werden aber noch etliche Jahre vergehen, bis Ergebnisse aus klinischen Studien vorliegen, die Aussagen über die Wirkung der Nitroderivate von ASS bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Rheuma ermöglichen. Zuvor müssen weitere Daten über Verträglichkeit, Toxizität oder Pharmakologie erhoben werden. Denn die Kombination der beiden Substanzen gilt als neuer Wirkstoff und muß daher bis zum Einsatz in der Klinik den gleichen Zulassungsweg wie völlig unbekannte Verbindungen durchlaufen.

Mit genaueren Zukunftsprognosen hält sich Ralph Lange deshalb zurück: "Wir sind optimistisch genug, um intensiv daran zu arbeiten, aber realistisch genug, um nicht euphorisch zu werden." Deutliches Zeichen der positiven Einschätzung ist, daß die Bayer AG letztes Jahr einen Kooperationsvertrag mit der französischen Firma NicOx S. A. unterzeichnet hat, um die Entwicklung von Nitroxy-ASS-Verbindungen voranzutreiben. n


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1999, Seite 26
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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