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Molekulare Erkennung zwischen Biomolekülen und Kristallen

Durch hochspezifische Wechselwirkung mit den molekularen Bausteinen von Kristallen können Proteine die Abscheidung von Festkörpern steuern. Dies hat große Bedeutung für die Biomineralisation, durch die Knochen, Zähne und die Schalen von Wirbeltieren entstehen.


Im Jahre 1848 wunderte sich ein 25jähriger frischgebackener Pariser Chemiker, warum natürliche Weinsäure die Ebene des polarisierten Lichts zu drehen vermag, die chemisch nicht von ihr unterscheidbare Traubensäure dagegen nicht. Die Antwort fand er schließlich, als er Kristalle untersuchte, die sich aus einer Lösung des Ammoniumsalzes der Traubensäure auf der Fensterbank seines Labors über Nacht ausgeschieden hatten. Unter dem Mikroskop entdeckte er, daß sie aus zwei Formen bestanden, die sich wie ein rechter und ein linker Handschuh nicht zur Deckung bringen ließen, obwohl sie sonst dieselbe Geometrie hatten.

Geduldig klaubte der junge Forscher mit einer Pinzette die links- und rechtshändigen Exemplare auseinander. Von beiden stellte er je eine Lösung her und maß deren optische Eigenschaften im Polarimeter. Wie sich zeigte, ergaben diejenigen Kristalle, die in ihrer Form exakt mit denen von natürlicher Weinsäure übereinstimmten, ebenso wie diese eine rechtsdrehende Lösung, während die anderen, in Wasser aufgelöst, das polarisierte Licht um den gleichen Betrag in die entgegengesetzte Richtung drehten. Damit hatte Louis Pasteur (1822 bis 1895) aus der Chiralität (Händigkeit) der Kristalle die Chiralität der daraus aufgebauten Moleküle abgeleitet- zu einer Zeit, als man über deren Struktur praktisch nichts wußte. Gleichzeitig hatte er nachgewiesen, daß Traubensäure ein 1:1-Gemisch (Racemat) aus rechts- und linksdrehender Weinsäure ist.

Knapp eineinhalb Jahrhunderte später sortierten Wissenschaftler wiederum Kristalle der spiegelbildlichen Formen (Enantiomere) eines Weinsäuresalzes unter dem Mikroskop auseinander. Diesmal konnten sie sich allerdings nicht an der Gestalt orientieren, weil bei dem verwendeten Calciumtartrat die beiden Enantiomere (als RR- und SS-Formen bezeichnet) dieselben symmetrischen, also nicht-chiralen Kristalle bilden. Streicht man jedoch lebende Zellen, etwa kultivierte Nierenzellen des Krallenfroschs Xenopus laevis, auf dem Gemisch aus, vermögen diese die äußerlich gleichen Kristalle sehr wohl zu unterscheiden und siedeln sich zunächst ausschließlich auf bestimmten Flächen jener der RR-Enantiomere an (Bild).

Mit dem an Pasteur angelehnten Sortier-Experiment konnten Lia Addadi und ihre Mitarbeiter am Weizmann-lnstitut in Rehovot (Israel) zeigen, daß sich der Zellenbewuchs in den ersten Stunden nach der Beimpfung für die Trennung der spiegelbildlichen Formen nutzen läßt ("Science", Band 263, Seiten 1413 bis 1416, 1994). Doch für die Zellen, die sich schnell auf den Kristallen mit der für sie besten Haftfläche angesiedelt hatten, zeigte sich bald – das heißt nach etwa einem Tag – die Kehrseite der Medaille: Die durch Adhäsionsproteine in ihrer Zellmembran vermittelte Bindung an die kristalline Oberfläche ist so fest und starr, daß sie absterben. Auf den Kristallen hingegen, welche die Pioniergeneration zunächst verschmähte, siedelte sich allmählich eine kleinere Population von weniger fest gebundenen Zellen an, welche an diesem Standort tagelang überlebten.

Daß Zelladhäsionsproteine die Chiralität der Moleküle in äußerlich ununterscheidbaren Kristallen erkennen können, ist nur ein Beispiel für die vielfältigen und oft verblüffend spezifischen Wechselwirkungen zwischen biologischen Makromolekülen und Festkörpern. In einer Veröffentlichung, welche in Kürze im "Journal of Molecular Recognition" erscheinen wird, bringt Lia Addadis Gruppe einen weiteren Beleg dafür.

In einem Experiment injizierten die Wissenschaftler Kaninchen Salze der Harnsäure sowie die dem Harnsäure-Ion verwandte, aber neutrale Verbindung Allopurinol. Bei anschließenden Kristallisationsversuchen stellten sie fest, daß die in den Tieren gegen die Fremdstoffe gebildeten Antikörper jeweils genau bei der Verbindung, deren Kristalle die Immunreaktion ausgelöst hatte, die Bildung von Kristallkeimen förderten. Es handelt sich hier also gewissermaßen um eine völlig neue Art von katalytischen Antikörpern, die aus der Oberflächenbeschaffenheit ausgereifter Kristalle jene spezifischen Bindungsstellen entwickeln, welche die Bildung des vielleicht aus 20 oder 30 Molekülen bestehenden Kristallisationskeims katalysieren.

Was sich in dieser Beschreibung wie eine interessante biochemische Spielerei anhört ist tatsächlich ein alltäglicher physiologischer Vorgang von großer medizinischer Bedeutung. Beispielsweise ruft er die Symptome eines Gichtanfalls hervor. Dabei entwickelt das Immunsystem Antikörper gegen Kristalle eines Harnsäuresalzes, die sich in einem Gelenk abgeschieden haben (während Harnsäure in gelöster Form keine Immunreaktion auslöst), und bewirkt dadurch eine Entzündung. Zum Verschwinden der Störenfriede kann die Immunantwort in diesem Falle aber nicht beitragen, weil ihr Vernichtungssystem auf Makromoleküle und Zellen, nicht jedoch auf Kristalle eingerichtet ist. Wie die Ergebnisse von Lia Addadis Arbeitsgruppe nahelegen, verschlimmert sie (wie bei manchen anderen Krankheiten auch) die Situation des Betroffenen sogar; denn die gegen die Harnsäuresalze gerichteten Antikörper begünstigen die Bildung weiterer Kristalle und setzen so die Schwelle zu neuen Gichtanfällen herab.

Proteine, die durch Wechselwirkung mit Kristallflächen dafür sorgen, daß sich die entsprechenden Kristalle schneller oder langsamer abscheiden oder eine bestimmte Form (Morphologie) annehmen, können aber auch nützlich sein etwa in der Biomineralisation oder beim Kälteschutz. So verhindern manche Fische das Gefrieren ihrer Körperflüssigkeit mit Frostschutz-Proteinen, welche die Kristallisationskeime des Eises so binden, daß sie nicht weiterwachsen können. Genau die entgegengesetzte Methode wenden gewisse Frosch- und Schildkröten-Arten an. Sie überstehen den arktischen Winter, indem sie sich einfrieren lassen. Zu diesem Zweck reichern sie ihr Blut mit Eisnukleationsproteinen an, so daß die extrazelluläre Flüssigkeit mit einem Schlag und ohne Schaden für die Zellen gefriert. Wie kanadische Wissenschaftler herausfanden, können die Tiere nach bis zu zwei Wochen Dauerfrost – wobei zeitweise 65 Prozent des Wassers in ihrem Körper als Eis vorliegen unbeschadet wieder aufgetaut werden.

Auch Bakterien aus den Gattungen Pseudomonas, Xanthomonas und Erwina scheiden solche Proteine aus, um die Eisbildung in ihrer direkten Umgebung kontrolliert ablaufen zu lassen, bevor sie auf eventuell bedrohliche Weise spontan stattfindet. Pseudomonas syringae wird deshalb zur Herstellung künstlichen Schnees verwendet, was allerdings aus Umweltschutzgründen umstritten ist unter anderem, weil diese Bakterien bei bestimmten Pflanzen Krankheiten auslösen können. Bemerkenswerterweise enthalten Eisnukleationsproteine zahllose Wiederholungen relativ kurzer Aminosäureblöcke, die sich wie ein Webfaden zickzackförmig aneinanderlagern und dabei eine sogenannte Beta-Faltblatt-Struktur bilden können. Gängige Modellvorstellungen über ihre Funktionsweise besagen, daß die Periodizität dieses Faltblatt-Motivs offenbar der einer Kristallfläche des Eises entspricht.

Dem Vorgang der Biomineralisation verdanken wir selbst unsere Knochen und Zähne, zahlreiche wirbellose Tiere wie Muscheln, Schnecken und Krebse dagegen ihre Schalen. Auch er beruht darauf, daß Biomoleküle die Bildung fester Stoffe zu steuern vermögen. Dabei können sie nicht nur die Kristallisation auslösen, räumlich begrenzen oder beenden, sondern auch die Kristallform (Morphologie) beeinflussen oder bestimmen, ob amorphe (glasartige) oder (mikro)kristalline Festkörper entstehen.

In vielen Fällen – allerdings nicht im Wirbeltierknochen – handelt es sich um Polypeptide, die ob ihrer exotischen Eigenschaften zumeist nicht als Proteine, sondern als ungewöhnlich saure Makromoleküle bezeichnet werden. Diese Charakterisierung beruht vor allem auf ihrem extrem hohen Gehalt an sauren Aminosäuren: Jedes zweite bis dritte Kettenglied besteht aus einer Asparaginsäure. Auffallend ist ferner eine große Zahl von Zucker- und Phosphorsäurebestandteilen, die nach der Proteinbiosynthese an bestimmte Seitenketten angeknüpft werden. Zum Beispiel kann der Anteil der phosphorylierten Aminosäure Phosphoserin in einem solchen Molekül bis zu 50 Prozent betragen.

Wegen dieser Besonderheiten sind die Biomineralisations-Proteine mit herkömmlichen Reinigungs- und Charakterisierungsmethoden nur schwer zu fassen; von den meisten kennt man nicht einmal das Molekulargewicht. Vermutlich können sie ähnlich wie die Eisnukleationsproteine ausgedehnte Beta-Faltblatt-Strukturen bilden. Der Mechanismus ihrer Einwirkung in der lebenden Zelle ist jedoch umstritten.

In Laborversuchen hat man Mineralstoffe, die etwa Muschel- oder Eierschalen bilden, in Gegenwart dieser Moleküle kristallisieren lassen. Dabei zeigte sich ein deutlicher Einfluß auf die Abscheidung, oder es entstanden sogar Materialien, die den natürlichen verblüffend ähnelten. In vielen Fällen etwa bei den stets in derselben Richtung spiralig gewundenen Schneckenhäusern hat die Steuerung der Kristallisation durch chirale Biomoleküle zur Folge, daß das resultierende makroskopische Objekt ebenso wie Pasteurs Kristalle der Traubensäure eine Händigkeit aufweist, obwohl beispielsweise bei den Schneckenhäusern die Bausteine selbst (Calciumphosphat) achiral sind.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1995, Seite 25
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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