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Gentechnik: Naturstoff im Reagenzglas nachgebessert

Ein körpereigener Abwehrstoff, der normalerweise bei Virusinfektionen gebildet wird, hilft Patienten mit Multipler Sklerose. Allerdings ist das viel versprechende Molekül nur schlecht wasserlöslich. Forscher konnten es nun optimieren.


Unermüdlich kämpft unser Immunsystem gegen Eindringlinge, die es mit einer Vielzahl von Abwehrzellen, Antikörpern sowie antiviralen und antibakteriellen Stoffen attackiert. In seltenen Fällen schießt es dabei allerdings übers Ziel hinaus und wendet sich plötzlich auch gegen körpereigene Strukturen. Die Folge ist eine so genannte Auto-Immunerkrankung.

Auf einer solchen entgleisten Abwehrreaktion beruht auch die Multiple Sklerose, an der allein in Deutschland etwa 120000 Menschen leiden. Wie ihr Name besagt, äußert sie sich durch Entzündungen an mehreren ("multiplen") Stellen im Nervensystem, bei denen die Infektionsherde schließlich vernarben ("sklerotisieren"). Angriffsziel des Immunsystems ist dabei die Myelinhülle der Nervenfasern in Gehirn und Rückenmark. Nimmt diese isolierende Schutzschicht Schaden, wird die Weiterleitung von Nervensignalen beeinträchtigt. Die Patienten leiden deshalb unter bleierner Müdigkeit, Sehstörungen und zunehmenden Lähmungen.

Die Krankheit verläuft oft in Schüben, heilen lässt sie sich nicht. Bislang stehen nur wenige Medikamente zur Verfügung, die den Verlauf mildern oder das Intervall zwischen zwei Schüben verlängern können. Beta-Interferon ist eines davon. Es wurde 1957 entdeckt und gehört zusammen mit Alpha- und Gamma-Interferon zu einer besonderen Klasse körpereigener Stoffe. Bei Bedarf gebildet, verstärken sie die Immunreaktion, während sie die Körperzellen zugleich gegen virale Angriffe wappnen. Beta-Interferon mindert aber auch die Aktivität genau derjenigen menschlichen Abwehrzellen, die zur Zerstörung der Nervenhüllen beitragen. Seit nunmehr acht Jahren dient es deshalb als Therapeutikum bei Multipler Sklerose.

Der Wirkstoff wird mit Hilfe gentechnischer Methoden in Bakterien oder Säugerzellen hergestellt und den Patienten meist in die Muskeln oder unter die Haut gespritzt. Beta-Interferon ist allerdings sehr schlecht wasserlöslich. Ein Großteil der verabreichten Moleküle gelangt daher gar nicht erst in die Blutbahn, sondern bleibt an der Einstichstelle hängen und zerstört dort Hautzellen.

Forscher um Bernd Otto am Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik in Hannover un-ternahmen deshalb den Versuch, das natürliche Molekül künstlich so abzuwandeln, dass es sich besser in Wasser löst. Das Vorbild lieferte eine schwedische Arbeitsgruppe, der schon 1994 bei Viruspartikeln eine ähnliche Modifikation gelungen war.

Die grundlegende Idee ist einfach: Man tauscht Wasser abweisende (hydrophobe) Bestandteile (Aminosäuren) an der Oberfläche des Proteins gegen Wasser liebende (hydrophile) aus. Allerdings setzt dies voraus, dass die genaue Anordnung der einzelnen Bausteine im Molekül bekannt ist. Das war zu Projektbeginn jedoch nicht der Fall. Zwar hatten Molekularbiologen die Abfolge der Aminosäuren in der Proteinkette des Beta-Interferons ermittelt, sodass sich sagen ließ, an welcher Stelle in der Sequenz überall ein hydrophober Baustein auftritt. Allerdings fehlten Informationen darüber, wie sich die Kette zum dreidimensionalen Molekül verknäult ("faltet") und welche Wasser abweisenden Aminosäuren in diesem Knäuel nach außen ragen.

Jonglieren mit Bausteinen

Zum Glück war immerhin die Raumstruktur des Interferons der Maus aufgeklärt. Dessen Aminosäuresequenz stimmt zur Hälfte mit der des menschlichen Moleküls überein. Anhand dieser Ähnlichkeiten und der bekannten dreidimensionalen Struktur des Maus-Proteins errechneten die Forscher um Otto den räumlichen Aufbau des Human-Interferons. In dem so abgeleiteten Strukturmodell konnten sie dann insgesamt zehn hydrophobe Aminosäuren identifizieren, die nach außen ragten und so weit entfernt von möglichen Bindungsstellen des Moleküls lagen, dass sie die biologische Wirkung vermutlich nicht beeinflussten. Inzwischen ist die Kristallstruktur des Beta-Interferons bekannt; nachträglich zeigt sich, dass das errechnete Modell der Realität schon sehr nahe kam.

Durch gezielte Mutationen tauschten die Forscher dann jeweils einen der zehn hydrophoben Bausteine (Leucin oder Phenylalanin) gegen die Wasser liebende Aminosäure Serin aus. Dazu schleusten sie die künstlich veränderten Gene mit der gewünschten Erbinformation in Bakterienzellen ein, die daraufhin das zugehörige Protein produzierten. Dieses prüften die Forscher jeweils auf Wasserlöslichkeit und biologische Wirksamkeit. Dabei zeigte sich, dass acht der gewählten Aminosäuren ersetzt werden konnten, ohne die Wirksamkeit des Interferons zu beeinträchtigen. Interessanterweise spielte es keine Rolle, ob nur eine Aminosäure ausgetauscht wurde oder gleich alle acht. Doch die Oberflächen-Eigenschaften des Moleküls änderten sich durch den Transfer drastisch: Seine Löslichkeit stieg auf das Zehnfache.

Jüngst gelang es den Fraunhofer-Forschern, das veränderte Beta-Interferon auch in Säugetierzellkulturen zu produzieren, die sie aus den Eierstöcken chinesischer Hamster gewonnen hatten. Derart hergestelltes Beta-Interferon bietet einen entscheidenden Vorteil gegenüber dem bakteriell erzeugten Protein: Im Gegensatz zu diesem ist es glykosyliert, trägt also auf seiner Oberfläche eine Reihe von Zuckerketten. Das macht es noch einmal um den Faktor zehn löslicher. Das veränderte Moleküldesign und die Produktion in Säugerzellen steigern zusammen also die Löslichkeit gegenüber unverändertem Beta-Interferon aus Bakterienzellen um den Faktor hundert. In Tierversuchen erreichte der Wirkstoff im Blut ebenfalls eine höhere Konzentration. Zudem wurde er nicht so schnell abgebaut wie das natürlich vorkommende Molekül.

Das maßgeschneiderte Protein muss sich nun in klinischen Tests am Menschen bewähren. Seine Einsatzmöglichkeiten beschränken sich dabei keines-wegs auf die Multiple Sklerose. Denn es hilft zugleich gegen Virusinfektionen und hemmt die Teilung von Tumorzellen. Daher hoffen die Forscher, damit auch erfolgreich Krebs oder Hepatitis bekämpfen zu können. Sie haben ihr optimiertes Beta-Interferon inzwischen weltweit zum Patent angemeldet. Für Deutschland wurde das Patent bereits erteilt.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 2002, Seite 14
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
3 / 2002

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 3 / 2002

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