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Neue Nervenzellen im erwachsenen Gehirn

Ein lange unumstößliches Dogma ist gefallen: Selbst im Gehirn Erwachsener können sich noch neue Nervenzellen bilden. Diese unerwartete Fähigkeit eröffnet, wenn auch noch viele Hürden zu überwinden sind, neue Perspektiven zur Therapie neurologischer Erkrankungen.


er Mensch übersteht zahlreiche Blessuren mit bemerkenswerter Leichtigkeit. Ein Schnitt in den Finger – die Wunde schließt sich innerhalb weniger Tage. Ein Beinbruch – der Knochen verheilt gewöhnlich problemlos, wenn die Bruchflächen in die richtige Position gebracht werden. Nicht nur Haut und Knochen, sondern fast alle Gewebe des menschlichen Körpers können Schäden innerhalb gewisser Grenzen selbst reparieren, und das ein ganzes Leben lang. Das verdanken wir zu einem großen Teil sogenannten "Stammzellen". Diese vielseitigen Zellen ähneln denjenigen eines sich entwickelnden Embryos: Auch sie haben die Fähigkeit, sich fast beliebig oft zu teilen und können dabei nicht nur Kopien von sich selbst, sondern eine ganze Reihe verschiedener Zelltypen hervorbringen. Ein Paradebeispiel bieten die blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks: Aus ihnen gehen Blutplättchen, rote Blutkörperchen und das breite Arsenal der weißen Blutzellen hervor.

Das Gehirn eines erwachsenen Menschen vermag eine Schädigung gelegentlich recht effektiv zu kompensieren, indem es neue Verbindungen zwischen noch funktionsfähigen Nervenzellen knüpft. Mehr sei jedoch nicht möglich, waren die meisten Neurowissenschaftler bis vor kurzem überzeugt – denn für eine Selbstreparatur fehlten unserer Spezies die Stammzellen, aus denen neue Hirnneuronen gebildet werden können.

Seit vergangenen November ist dieses Argument nun hinfällig. Peter S. Eriksson von der Sahlgrenska-Univer-sitätsklinik in Göteborg (Schweden) und einer von uns (Gage) vom Salk-Institut für Biologische Studien in La Jolla (Kalifornien) publizierten damals mit einigen anderen Kollegen die aufsehenerregende Neuigkeit, daß das menschliche Gehirn auch im Erwachsenenalter zumindest an einer Stelle noch regelmäßig neue Nervenzellen erzeugt, und zwar im Hippocampus. Diese Hirnregion an der Innenseite beider Schläfenlappen spielt eine wesentliche Rolle bei der Gedächtnisbildung und beim Lernen, ohne der eigentliche Speicher zu sein: Menschen mit einem geschädigten Hippocampus haben Schwierigkeiten, neues Wissen aufzunehmen; ältere, vor der Verletzung gespeicherte Informationen können sie jedoch noch abrufen.

Verglichen mit der Gesamtzahl der Neuronen im menschlichen Gehirn ist die Menge der neugebildeten gering. Trotzdem eröffnet diese Entdeckung – zusammen mit weiteren Befunden an Mensch und Tier – faszinierende medizinische Perspektiven. Wie es gegenwärtig aussieht, kommen Stammzellen auch an einigen anderen Stellen des menschlichen Gehirns vor, allerdings nur in einem Ruhezustand sozusagen. In zumindest einer weiteren Region jedoch entstehen offenbar neue Nervenzellen. Demnach könnte unser Gehirn – trotz seiner im Erwachsenenalter dürftigen Reparaturleistung – im Prinzip über ein großes Regenerationspotential verfügen. Wie man nun vorhandene Stammzellen dazu bringt, an gewünschter Stelle eine brauchbare Anzahl funktionierender Nervenzellen nachzubilden, ist noch zu erforschen. Wenn dies aber gelänge, bestünde Aussicht, eine Vielzahl von Störungen zu lindern, die mit geschädigten oder zerstörten Nervenzellen einhergehen, darunter die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit sowie Behinderungen aufgrund von Schlaganfällen und Verletzungen.



Zwischen Zweifel und Hoffnung


Daß das Gehirn des Menschen noch nach Abschluß der Wachstumsphase neue Neuronen hervorbringen kann, hätte eigentlich nicht völlig überraschen sollen. Schon vor Jahren waren bei Untersuchungen an anderen Säugetieren Anhaltspunkte aufgetaucht. So berichteten bereits 1965 Joseph Altman und Gopal D. Das vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge über die Bildung neuer Nervenzellen im Gehirn ausgewachsener Ratten – und diese "Neurogenese" fand in genau dem Bereich des Hippocampus statt, in dem sie nun beim Menschen nachgewiesen wurde, im Gyrus dentatus (wörtlich: "gezähnte Windung").

Die Ergebnisse der beiden Forscher wurden anschließend in mehreren Studien bestätigt, doch die meisten Fachleute sahen darin weder den Nachweis einer signifikanten Neurogenese bei ausgewachsenen Säugern, noch einen Hinweis auf ein mögliches Regenerationsvermögen des menschlichen Gehirns. Sie hatten dafür mehrere Gründe. Mit den damals verfügbaren Methoden war weder die Zahl der neugebildeten Neuronen hinreichend genau zu bestimmen, noch zu belegen, daß es sich bei den neuen Zellen auch wirklich sicher um Neuronen handelte. Außerdem hatte man noch keine rechte Vorstellung von der Existenz hirneigener Stammzellen. Damals gingen viele Wissenschaftler davon aus, daß sich reife, komplex ausdifferenzierte Nervenzellen würden teilen müssen, um im erwachsenen Gehirn einen Nachschub an Neuronen zu liefern – und das erschien sehr schwer vorstellbar. Die Befunde an Ratten schienen teilweise auch insofern für den Menschen ohne Belang, als niemand eine Neurogenese bei erwachsenen Affen zu zeigen vermochte. Als Primaten stehen Affen uns genetisch und physiologisch näher als alle übrigen Säugetiere.

Neuen Auftrieb gab dann Mitte der achtziger Jahre Fernando Nottebohm von der Rockefeller-Universität in New York mit seinen aufsehenerregenden Untersuchungen an erwachsenen Kanarienvögeln. Er entdeckte in den Hirnzentren, die für das Erlernen des Gesangs zuständig sind, eine Neurogenese – und diese verstärkte sich überdies im Frühling, wenn die erwachsenen Kanarienmännchen ihr neues Gesangsrepertoire für die sommerliche Partnerwerbung zu lernen hatten. Bei nordamerikanischen Meisen konnte Nottebohm mit seinen Mitarbeitern dann außerdem zeigen, daß in Zeiten, in denen das Gedächtnis besonders stark beansprucht wird, die Bildung von Neuronen im Hippocampus zunimmt. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn sich die Vögel zunehmend weiter verstreute Lager mit Nahrungsvorräten merken müssen. Diese eindrucksvollen Ergebnisse weckten neues Interesse an der Neurogenese bei erwachsenen Säugetieren, und natürlich fragte man sich erneut, ob nicht auch das Gehirn eines erwachsenen Menschen ein gewisses regeneratives Potential aufweise.

Der Optimismus in diesem Punkt währte allerdings nicht lang. Denn etwa um dieselbe Zeit trieben Pasko Rakic und seine Mitarbeiter an der Yale-Universität in New Haven (Connecticut) Untersuchungen an erwachsenen Rhesusaffen voran: in ihren sorgfältigen Studien, die für ihre Zeit sehr gut gemacht waren, konnten sie dort keine Neurogenese im Gehirn finden.



Primaten – doch keine Ausnahme


Mit Blick auf die stammesgeschichtliche Stellung unserer Spezies schienen auch theoretische Einwände weiterhin gegen eine Neurogenese im ausgewachsenen menschlichen Gehirn zu sprechen. Wie Biologen seit langem wußten, ist während der Wirbeltierevolution mit zunehmender Komplexität des Organs die Fähigkeit auch später noch neue Nervenzellen zu bilden immer mehr eingeschränkt worden: Während bei Eidechsen und anderen niederen Wirbeltieren nach einer Hirnverletzung eine massive neuronale Regeneration stattfindet, kommt es bei Säugern allgemein nicht einmal dann zu einer ausgeprägten Reaktion. Die Vermutung schien keineswegs abwegig, daß in einem komplex "verdrahteten" Säugerhirn – und erst recht in dem des Menschen – neu hinzukommende Neuronen den geregelten Signalfluß über die bestehenden Bahnen gefährden.

Konkrete Anhaltspunkte, daß diese Argumentation wohl nicht stichhaltig war, tauchten erst in den letzten beiden Jahren auf. Eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Elizabeth Gould und Bruce S. McEwen an der Rockefeller-Universität und Eberhard Fuchs am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen entdeckte 1997 eine begrenzte Neurogenese im Hippocampus von Spitzhörnchen (Tupajas), Verwandten der Primaten; dann, im März 1998, wiesen sie das gleiche bei Weißbüscheläffchen nach. Diese Tiere sind mit dem Menschen zwar nicht so nah verwandt wie Rhesusaffen, doch gehören sie eindeutig zu den Primaten.

Allerdings: Ob auch das Gehirn erwachsener Menschen noch zur Neurogenese fähig ist, konnte nur eine direkte Untersuchung klären. Doch das schien unmöglich, weil die verschiedenen Methoden, mit denen die Neubildung von Neuronen im Tierversuch nachgewiesen wurde, beim Menschen vermeintlich nicht anwendbar waren.

Diese Verfahren machen sich den Umstand zunutze, daß eine Zelle, bevor sie sich teilt, ihre Erbsubstanz DNA verdoppelt, um für beide Tochterzellen je eine komplette Chromosomenausstattung bereitzustellen. Im Tierexperiment injiziert der Forscher meist eine Substanz, die nur in die DNA von teilungsbereiten Zellen eingebaut wird. Diese Markierung wird als Bestandteil der DNA an die Tochterzellen sowie deren Abkömmlinge weitergegeben und kennzeichnet somit die von der Ursprungszelle abstammende Linie. Nach einer gewissen Zeit differenzieren sich einige der markierten Zellen im Gehirn, das heißt, sie entwickeln sich zu einem bestimmten Typ Nervenzelle oder zu einer der Gliazellen, der anderen wichtigen Zellklasse des Organs. In angemessenem Abstand zur Injektion, fertigt der Forscher Gewebeschnitte des Gehirns an und behandelt sie für die mikroskopische Untersuchung mit Farbstoffen, die spezifisch mit Nerven- oder Gliazellen reagieren. Als neues Neuron gilt dann jede Zelle, die die während der Teilung eingebaute Markierung enthält und die außerdem die morphologischen und chemischen Merkmale einer Nervenzelle aufweist. Zum Zeitpunkt der Injektion bereits ausdifferenzierte Neuronen haben keine Kennung in ihr Erbmaterial eingebaut, weil sie sich nicht mehr teilen können.

Selbstverständlich läßt sich eine solche Methode nicht beim lebenden Menschen anwenden. Auf eine Lösung für das unüberwindlich scheinende Problem stieß Eriksson, ein schwedischer Arzt, als er von einem Forschungsaufenthalt bei unserer Arbeitsgruppe in La Jolla nach Schweden zurückgekehrt war. Im Nachtdienst erfuhr er beiläufig von einem Krebsspezialisten, daß bestimmte Patienten, die unheilbar an Zungen- oder Kehlkopfkrebs litten, im Rahmen einer Studie zur Überwachung des Tumorwachstums Injektionen von Bromdesoxyuridin (BrdU) erhielten – genau der Substanz, die wir in unseren Tierversuchen anwenden, um die in Teilung befindlichen Zellen zu markieren.

Eriksson erkannte sofort die Chance, die sich bot, wenn wir den Hippocampus dieser Patienten nach ihrem Ableben am Salk-Institut untersuchen dürften. Er erhielt von einigen Patienten in der Tat die Erlaubnis hierfür. Zwischen Anfang 1996 und Februar 1998 verstarben fünf davon im Alter zwischen 57 und 72 Jahren. Jedesmal eilte er in die Klinik, um das leichtzersetzliche Hirngewebe möglichst rasch in Empfang zu nehmen. Wie erhofft, fanden sich bei allen neugebildete Neuronen im Gyrus dentatus (siehe Abbildungen Seite 34). Wie bei Tieren waren sie durch Teilung und Differenzierung offenbar dort vorhandener Stammzellen entstanden. Den Nachweis der Neurogenese bei Erwachsenen verdanken wir der Großzügigkeit dieser Patienten, die ihr Gehirn eigens dafür der Wissenschaft überlassen haben. Sonst wären wir weiterhin lediglich auf die sich erhärtenden Indizien von Studien an tierischen Primaten angewiesen geblieben. Interessanterweise haben etwa zur selben Zeit, als wir diese Ergebnisse publizierten, sowohl Rakis als auch Gould mit ihren Arbeitsgruppen nachgewiesen, daß doch auch im Hippocampus erwachsener Rhesusaffen neue Nervenzellen entstehen.

Mit dem bloßen Nachweis einer Neurogenese im menschlichen Gehirn ist es freilich nicht getan. Wer als Forscher nach einer Methode sucht, die Regeneration von Nervenzellen in einem geschädigten Gehirn gezielt zu stimulieren, möchte wissen, wo genau die geeigneten Stammzellen liegen. Und schließlich muß erst einmal geklärt sein, ob die neuen Zellen überhaupt funktionsfähig sind und in geeigneter Weise Signale aussenden beziehungsweise empfangen. Glücklicherweise kann die Neurogenese im Hippocampus von Nagetieren als ein gutes Modell für die Vorgänge beim Menschen herangezogen werden, so daß die Forscher für weitere Versuche wieder auf Ratten und Mäuse zurückgreifen können.

Frühere Studien an Nagern haben gezeigt, daß nicht nur im Hippocampus, sondern auch in benachbarten, mit dem Geruchssinn befaßten Hirnstrukturen lebenslang eine gewisse Neurogenese stattfindet. Stammzellen residieren offensichtlich außerdem in Hirnregionen wie dem Septum (das bei Emotionen und beim Lernen eine Rolle spielt) und dem Striatum (wichtig für die Feinmotorik) sowie im Rückenmark (das zusammen mit dem Gehirn das Zentralnervensystem darstellt). Sie bilden aber unter normalen Umständen offenbar keine neuen Nervenzellen aus.

Wäre der vordere Teil des Nagerhirns durchsichtig, dann würde man den Gyrus dentatus im Hippocampus teilweise als eine dünne, dunkle Schicht in Form eines seitlich liegenden "V" sehen (siehe Abbildung auf Seite 33). In ihr liegen die Zellkörper der dortigen Neuronen, der sogenannten "Körnerzellen". Der auch als Zell-Leib bezeichnete dicke rundliche Teil eines Neurons beherbergt den Zellkern und trägt die verschiedenen faserartigen Fortsätze. Die innen an das V angrenzende Schicht, der Hilus, umfaßt größtenteils die langen Fortsätze, die sogenannten Axone; über sie schicken die Körnerzellen Signale zu einer Relaisstation im Hippocampus, die das Kürzel CA3 trägt. Die Stammzellen, aus denen neue Neuronen hervorgehen, sitzen an der Grenze zwischen beiden Schichten. Sie teilen sich unablässig, aber ein nicht unerheblicher Teil ihrer Nachkommen, ihnen großenteils exakt gleich, stirbt offenbar bald wieder ab. Einige der neugebildeten Zellen wandern jedoch tiefer in die Schicht der Körnerzellen hinein und werden diesen immer ähnlicher: Ihnen wachsen nicht nur die zahlreichen Fortsätze für den Empfang und die Weiterleitung von Signalen – ihre Axone breiten sich auch entlang derselben Bahnen aus, die ihre älteren Nachbarn benutzen.

Die Stammzellen für die Neurogenese im Nager-Riechhirn hingegen sitzen unmittelbar am Rand flüssigkeitsgefüllter Hohlräume des Gehirns, den Seitenventrikeln. Wie Arturo Alvarez-Buylla von der Rockefeller-Universität und seine Mitarbeiter gezeigt haben, legen manche Abkömmlinge dieser Stammzellen eine relativ weite Strecke bis in den Bulbus olfactorius (Riechkolben) zurück, wo sie die typische Gestalt der dort ansässigen Neuronen annehmen.

Da die jeweils neuen Neuronen in beiden Hirnregionen das Aussehen und andere Charakteristika ihrer älteren Nachbarzellen annehmen, besteht berechtigte Hoffnung, daß sie auch genauso funktionieren. Doch wie läßt sich dies beweisen? Als sehr aufschlußreich erwiesen sich in diesem Zusammenhang ältere Untersuchungen zu den Auswirkungen von Umwelteinflüssen auf Hirnanatomie und Lernfähigkeit.

In den frühen sechziger Jahren brachten Mark R. Rosenzweig und seine Kollegen an der Universität von Kalifornien in Berkeley einen Teil ihrer Nager aus den üblichen, spartanischen Laborkäfigen in eine neue, abwechslungsreiche Umgebung. In dem sehr großen, komfortablen Käfig kamen die Tiere nicht nur in Kontakt mit vielen Artgenossen. Sie konnten auch ihre Umwelt erforschen (die von den Betreuern immer wieder verändert wurde), nach Belieben in Laufrädern rennen und sich mit Spielzeug aller Art beschäftigen.

Wie Rosenzweigs Arbeitsgruppe und später auch andere berichteten, hat ein solch abwechslungsreiches Milieu erstaunliche Auswirkungen:

‰ Verglichen mit Artgenossen in den Laborkäfigen entwickeln die Nager ein etwas schwereres Gehirn, wobei die Dicke bestimmter Hirnstrukturen zunimmt.

‰ Die Konzentration einiger Neurotransmitter – signalübertragender Botenstoffe – verändert sich.

‰ Die Anzahl der Verbindungen zwischen den Nervenzellen steigt, und deren Fortsätze verzweigen sich stärker.

‰ Überdies schneiden die Tiere bei Lerntests besser ab, zum Beispiel bei der Orientierung in einem Lauflabyrinth.

Aus all dem war zu schließen, daß die Umweltveränderungen die Gehirnfunktionen verbessert haben. Seither gilt in der Neurobiologie als gesichert, daß eine abwechslungsreichere Umwelt die neuronale "Verdrahtung" ausgewachsener Nager in einer Weise beeinflußt, welche die Leistungsfähigkeit des Gehirns steigert. Gegen die Annahme allerdings, auch die Bildung neuer Nervenzellen trage dazu bei, sperrte sich die Fachwelt lange, obwohl Altman bereits 1964 auf diese Möglichkeit hingewiesen hatte.

Neue Befunde aber haben inzwischen bestätigt, daß sich die Neurogenese beim ausgewachsenen Tier tatsächlich über die Umwelt beeinflussen läßt. Mit Techniken, wie sie in den sechziger Jahren noch nicht verfügbar waren, hat beispielsweise unsere Gruppe 1997 gezeigt, daß erwachsene Mäuse in einer abwechslungsreichen Umgebung 60 Prozent mehr neue Körnerzellen im Gyrus dentatus entwickeln als genetisch identische Kontrolltiere in normalen Käfigen. Auch bei einem Lerntest, bei dem sie sich einen rettenden Fluchtweg aus einem Wasserbecken merken mußten, schnitten sie besser ab. Selbst bei sehr alten Mäusen, bei denen die Grundrate der Neuronen-Neubildung sehr viel niedriger ist als bei jüngeren ausgewachsenen Artgenossen, vermochte eine abwechslungsreichere Umgebung die Neurogenese und Lernleistung noch zu steigern.

Wir behaupten nun nicht, die Verbesserungen seien allein den neugebildeten Neuronen zu verdanken, denn zweifellos spielen auch neue Verknüpfungen zwischen den Nervenzellen sowie Veränderungen des mikrochemischen Milieus im Gehirn eine wichtige Rolle. Auf der anderen Seite wäre es jedoch sehr überraschend, wenn eine so sprunghafte Zunahme neuer Nervenzellen und der Erhalt der Fähigkeit zur Neurogenese im erwachsenen Gehirn über die Evolution hinweg keinem Zweck dienen würde.

Wenn die neuen Nervenzellen, die regelmäßig im Gehirn des erwachsenen Menschen entstehen, tatsächlich funktionieren – was wir annehmen –, dann könnte eine detaillierte Kenntnis darüber, wie diese Regenerationsfähigkeit gesteuert wird, eines Tages gezielt genutzt werden, um die Produktion neuer Nervenzellen an den Orten des erkrankten Gehirns hervorzurufen, wo Zellersatz wünschenswert wäre. Neben einer abwechslungsreichen Umwelt konnten in den letzten Jahren im Tierversuch bereits verschiedene andere Einflußfaktoren identifiziert werden.

Diese Befunde lassen sich am ehesten nachvollziehen, wenn man sich klarmacht, daß die Neurogenese aus mehreren Einzelschritten besteht – angefangen von der Teilung der Stammzelle über das selektive Überleben der Nachkommen bis hin zum Auswandern der neuen Zellen und ihrer Ausdifferenzierung zu einem bestimmten Zelltyp. Ein Faktor, der einen dieser Schritte mitbestimmt, beeinflußt nicht notwendigerweise auch die übrigen. So führt eine erhöhte Teilungsaktivität der Stammzellen nur dann zu entsprechend mehr neuen Nervenzellen, wenn der Anteil der überlebenden und sich ausdifferenzierenden Tochterzellen konstant bleibt. Nehmen Überlebens- und Differenzierungsrate dagegen ab, dann bleibt unter Umständen trotz erhöhter Stammzellen-Aktivität alles beim alten. Umgekehrt kann sich die Zahl der neuen Nervenzellen auch ohne zusätzliche Teilungen der Stammzellen erhöhen, wenn die Überlebensrate und der Anteil der sich differenzierenden Nachkommen steigt.

Unter den bisher entdeckten regulierenden Faktoren sind einige, die offenbar normalerweise hemmend wirken. So haben Gould und McEwen berichtet, daß bestimmte alltägliche molekulare Signale, die in den Gyrus dentatus eingehen, die Neubildung von Zellen unterdrücken. Beispielsweise hemmen Neurotransmitter, die in den Körnerzellen Nervenimpulse auslösen, die Teilung von Stammzellen im Hippocampus. Auch hohe Konzentrationen von Glucocorticoid-Hormonen wie Corticosteron, daß im Nagetier dem menschlichen Cortisol entspricht, wirken in diese Richtung.

Deshalb ist der weitere Befund der Arbeitsgruppe, daß Stress ganz allgemein die Aktivität der Stammzellen im Hippocampus hemmt, vielleicht nicht überraschend. Bei Stress werden im Gehirn erregende Neurotransmitter freigesetzt, und die Nebennieren geben Glucocorticoid-Hormone ins Blut ab. Wüßten wir nur genug über diese und andere Vorgänge, welche die Neurogenese hemmen, dann könnten wir sie möglicherweise ausschalten, doch durchschauen wir die Mechanismen noch keineswegs. Beispielsweise läßt sich aus der Tatsache, daß sehr hohe Spiegel erregender Neurotransmitter und gewisser Hormone die Neurogenese behindern, nicht unbedingt schließen, daß auch schon niedrige Konzentrationen ihr abträglich sind – im Gegenteil, sie könnten durchaus förderlich sein.

Was nun positiv wirkende Faktoren anbelangt, so haben wir und andere Forscher herauszufinden versucht, welche Aspekte einer abwechslungsreichen Umgebung die Neurogenese im Hippocampus der Nager am stärksten begünstigen. Gould, die inzwischen an die Universität Princeton gewechselt ist, hat mit ihren Mitarbeitern kürzlich gezeigt, daß die Teilnahme der Tiere an Lernversuchen – bei ansonsten reizarmen Umweltbedingungen – die Überlebensrate von Abkömmlingen aus Stammzellen verbes-sert, insgesamt auch die Bilanz neuer Neuronen.

Inzwischen hat unser Team zwei Gruppen von Mäusen verglichen, die beide in Standardkäfigen gehalten wurden – die einen mit, die anderen ohne Laufrad. Die begünstigten Tiere nutzten diese Gelegenheit zur Bewegung ausgiebig und besaßen am Ende doppelt so viele neue Nervenzellen wie ihre zwangsläufig untätigeren Artgenossen – vergleichbar etwa dem Ergebnis einer dritten Mäusegruppe mit Aufenthalt in abwechslungsreicher Umgebung. Bei den "Dauerläufern" trug eine höhere Teilungsrate der Stammzellen zu dem beobachteten Nettozuwachs bei, während die abwechslungsreiche Umgebung (wie schon die Lernsituation in der Studie von Gould) offenbar eine höhere Überlebensrate von Tochterzellen bewirkte. Der Zuwachs an neuen Nervenzellen wurde also auf unterschiedlichen Wegen erreicht. Dies illustriert auf welch vielschichtige Weise die Neurogenese nach Abschluß der Wachstumsphase gesteuert wird.

Bestimmte Moleküle, welche die Neurogenese ebenfalls beeinflussen, sind seit längerem bekannt, darunter der Epidermis-Wachstumsfaktor und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Trotz ihres Namens – der sich auf die Oberhaut beziehungsweise auf das Bindegewebe bezieht – regen beide in Zellkultur auch die Neubildung von Nervenzellen an. In Zusammenarbeit mit H. Georg Kuhn vom Salk-Institut und Jürgen Winkler von der Universität von Kalifornien in San Diego, heute beide an der Universi-tät Regensburg, haben wir diese Substanzen versuchsweise in die seitlichen Hirnkammern ausgewachsener Ratten injiziert. Daraufhin stieg die Teilungsrate der umliegenden Stammzellen außergewöhnlich stark an. Im Riechkolben, dem Zielort einiger Abkömmlinge, begünstigte der Epidermis-Wachstumsfaktor die Differenzierung zu Gliazellen, während der Fibroblasten-Wachstumsfaktor die Bildung von Nervenzellen anregte.

Interessanterweise können bestimmte experimentell ausgelöste Krankheitszustände, wie ein herbeigeführter epileptischer Anfall oder Schlaganfall, beim ausgewachsenen Tier ebenfalls die Teilungsaktivität von Stammzellen drastisch steigern; es findet am Ende sogar eine Neurogenese statt. Ob aber das Gehirn in der Lage ist, damit die ausgefallenen Neuronen zu ersetzen, wissen wir noch nicht. Im Fall einer Epilepsie könnten neugebildete Neuronen, statt Abhilfe zu bringen, das Problem sogar verschärfen, nämlich dann, wenn ihre Fortsätze nicht korrekt "verdrahtet" werden und die elektrische Aktivität des Gehirns stören.

Davon abgesehen sind die starke Teilung der Stammzellen und die Neurogenese ein weiterer Beleg für das Potential des Gehirns, sich selbst zu reparieren. Die Frage ist nur: Warum macht es gewöhnlich so wenig Gebrauch davon?

In den bislang beschriebenen Versuchen wurden äußere Einflußfaktoren variiert, die genetischen aber konstant gehalten. Dazu benutzten wir ingezüchtete Stämme von Labortieren, die in ihrem Erbgut praktisch identisch sind. Umgekehrt ist es aber auch möglich, die Umweltbedingungen konstant zu halten und Zuchtlinien genetisch zu vergleichen, die angeborenerweise ganz unterschiedliche Mengen neuer Nervenzellen produzieren. Unter den Erbfaktoren, in denen solche Linien variieren, dürften dann einige sein, welche die Neurogenese beeinflussen. Ein analoger Ansatz beruht auf einem Genaktivitätsvergleich zwischen Hirnregionen mit und ohne Neurogenese. Zur Zeit laufen mehrere Untersuchungen zu diesem Thema.

Gene stellen sozusagen die Blaupausen für Proteine dar, die wiederum die meisten Prozesse der Zelle erst ermöglichen – wie etwa Teilung, Fortbewegung oder Differenzierung. Sobald also Neurogenese-Gene ermittelt sind, sollte es gelingen, auch die zugehörigen Proteine zu identifizieren und ihren Beitrag zum Ganzen exakt zu analysieren.

Mit entsprechendem Einsatz ließe sich schließlich die gesamte molekulare Signalkaskade aufklären, die von einem inneren oder äußeren Reiz ausgelöst wird. Man wüßte dann, in welchen Etappen dazu Genaktivitäten verändert werden und auf diese Weise letzlich zu einer Steigerung oder Verminderung der Neurogenese führen. Dieses Wissen brächte uns dem Ziel, die Bildung neuer Nervenzellen gezielt zu steuern, ein gutes Stück näher. Der Bogen medizinisch denkbarer Ansätze reicht dabei von der pharmakotherapeutischen Anwendung regulatorischer Schlüsselmoleküle und anderer Wirkstoffe, über gentherapeutische Ansätze, um die Bildung bestimmter regulierender Substanzen im Körper selbst anzuregen, bis hin zur Transplantation neuronaler Stammzellen. Gleichzeitig ließen sich andere wirksame Faktoren, wie Umweltreize, geistige Anregung, körperliches Training oder auch eine Kombination all dieser Maßnahmen therapeutisch nutzen.



Noch Jahre bis zur klinischen Umsetzung


Bis zur klinischen Einsatzreife solcher Konzepte könnten allerdings noch Jahrzehnte vergehen. Dann aber dürfte sich mit solchen neuen Therapie-Strategien eine gewisse Selbstreparatur des Gehirns erreichen lassen – sowohl in Hirnregionen, von denen eine Neurogenese bekannt ist, als auch dort, wo die vorhandenen Stammzellen normalerweise inaktiv bleiben. Vielleicht bringt man eines Tages Stammzellen sogar dazu, in sonst nicht aufgesuchte Gebiete auszuwandern und sich dort in diejenigen Nervenzelltypen zu verwandeln, die gerade benötigt werden. Zwar darf man von solchen neuen Nervenzellen keine Wunderdinge erwarten – wie das Nachwachsen größerer Hirnabschnitte oder die Wiederherstellung eines verlorenen Gedächtnisses –, bei einem Parkinson-Patienten könnten sie aber vielleicht genug Dopamin bilden, um die Krankheitssymptome zu lindern (dieser Neurotransmitter wird bei dem sich verschlimmernden Leiden nicht mehr in ausreichender Menge produziert). Auch einem krankhaften Mangel an anderen Substanzen, wäre auf diese Weise im Gehirn gegenzusteuern.

Die Forschung auf verwandten Gebieten wird das ihre zu den angestrebten Therapien beitragen. So ist es inzwischen schon mehreren Labors gelungen, menschliche embryonale Stammzellen in Kultur zu züchten – außerordentlich vielseitige Zellen aus einem frühen Embryonalstadium, aus denen sich praktisch jeder Zelltyp des Organismus entwickeln kann.

Eines Tages ist es vielleicht möglich, diese embryonalen Stammzellen zur Erzeugung von Nachkommen anzuregen, die darauf festgelegt sind, sich zu einem ganz bestimmten Neuronentyp zu entwickeln. Derartige Zellen könnte ein Neurochirurg dann in die geschädigten Bereiche einbringen, um abgestorbene Nervenzellen zu ersetzen.

Allerdings droht das Immunsystem des Empfängers nicht-kompatible Transplantate abzustoßen. An diesem Problem wird momentan intensiv gearbeitet. Eine Lösung wäre, statt auf Stammzellen eines Spenders zurückzugreifen, Zellen aus dem Gehirn der betreffenden Patienten selbst zu gewinnen und gezielt zu manipulieren. Es existieren bereits relativ schonende Methoden zur Entnahme solcher Hirnzellen.

Dies alles ist zugegebenermaßen noch Zukunftsmusik – und eine klinische Umsetzung noch nirgendwo in greifbarer Nähe. Die Herausforderungen, die vor uns liegen, sind in der Tat gewaltig. Beispielsweise müssen wir Wissenschaftler früher oder später bei unseren Analysen der Kontrollfaktoren, welche die Neurogenese steuern, von Nagetieren zum Menschen übergehen. Gleiches gilt für die erwogenen Therapien. Um am Gehirn von Menschen zu forschen, ohne deren Gesundheit zu gefährden, müssen Wissenschaftler äußerste Sorgfalt walten lassen. Einblick in Veränderungen geben ihnen beispielsweise raffinierte nichtinvasive bildgebende Verfahren wie die funktionelle Kernspin-Tomographie oder die Positronen-Emissions-Tomographie. Nicht zuletzt ist sicherzustellen, daß die Neuronen, deren Bildung im menschlichen Gehirn angeregt wird (oder die dorthin transplantiert werden), genau das tun, was sie sollen, ohne die normale Hirnfunktion zu beeinträchtigen. Jegliche Mühe lohnt jedoch angesichts des Nutzens, den ein "Entfesseln" des regenerativen Potentials des Gehirns verspricht.

Literaturhinweise


More Hippocampal Neurons in Adult Mice Living in an Enriched Environment. Von Gerd Kempermann, H. Georg Kuhn und Fred H. Gage in: Nature, Vol. 386, S. 493 – 495; 3. April 1997.

Neurogenesis in the Adult Human Hippocampus. Von Peter S. Eriksson et al. in: Nature Medicine, Bd. 4, Nr. 11, S. 1313 – 1317; November 1998.

Learning Enhances Adult Neurogenesis in the Hippocampal Formation. Von Elizabeth Gould et al. in: Nature Neuroscience, Bd. 2, Nr. 3, S. 260 – 265; März 1999.

Running Increases Cell Proliferation and Neurogenesis in the Adult Mouse Dentate Gyrus. Von Henriette van Praag et al. in: Nature Neuroscience, Bd. 2, Nr. 3, S. 266 – 270; März 1999


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1999, Seite 32
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
7 / 1999

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 7 / 1999

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