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Pharmaforschung: Neue Waffen gegen Viren

Das Zeitalter der Virenbekämpfung ist angebrochen. Zahlreiche antivirale Medikamente sind schon auf dem Markt oder in der Entwicklung. Hinter den Erfolgen stecken vor allem Fortschritte in der Genomik: der Entzifferung und vergleichenden Analyse des Erbguts dieser tückischen Erreger.


Mitte der 1980er Jahre, als sich herausstellte, dass die schreckliche neue Krankheit Aids von einem Virus namens HIV verursacht wird, standen die Regale der Apotheken voller Medikamente gegen bakterielle Infektionen. Gegen Viruserkrankungen aber hatte die Medizin kaum mehr zu bieten als Kräutertees und eine Reihe von Impfstoffen. Inzwischen hat sich die Situation grundlegend geändert. Heute gibt es Dutzende von virushemmenden Substanzen sowie mehrere neue Vakzinen; einige hundert weitere Wirkstoffe befinden sich in der Entwicklung. Waren die 1950er Jahre das goldene Zeitalter der Antibiotika, so stehen wir heute an der Schwelle zu einem goldenen Zeitalter der antiviralen Medikamente.

Dieser Fortschritt speist sich aus mehreren Quellen. Pharmaunternehmen verweisen darauf, dass sie in den letzten 15 Jahren neue, raffinierte Verfahren zur Suche nach Wirkstoffen aller Art entwickelt haben. Gleichzeitig eröffneten die verzweifelten Bemühungen um lebensrettende Therapien für HIV-Infizierte und Aids-Kranke kreative neue Wege nicht nur zur Bekämpfung der Immunschwäche, sondern auch für den Kampf gegen andere Viren.

Noch größere Schützenhilfe aber kam von einer wenig beachteten Seite: der Virus-Genomik. Sie liefert die Reihenfolge der "Buchstaben" im genetischen "Konstruktionshandbuch" (die Sequenz der Nucleotide in der Nucleinsäure) des Krankheitserregers. Dieser Text umfasst die Baupläne für sämtliche Proteine, die als Strukturelemente oder Funktionsträger des Virus dienen und so sein Verhalten bestimmen. Wer diese Erbinformation ganz oder auch nur teilweise entziffert hat, kann daraus schnell eine Menge darüber ablesen, wie das Virus sich vermehrt und seine krank machende Wirkung entfaltet. Damit erfährt er auch, wo die Achillesfersen des Übeltäters sind. Heute kann man das vollständige Genom jedes Virus innerhalb weniger Tage sequenzieren und so die Schwachpunkte des Erregers mit nie da gewesener Geschwindigkeit aufspüren.

Die meisten antiviralen Medikamente, die inzwischen in Apotheken zu haben sind, richten sich gegen HIV, Herpesviren (Auslöser von Lippenbläschen, aber auch von lebensbedrohenden Krankheiten wie Gehirnentzündung) sowie die Hepatitis-B- und -C-Viren (beide verursachen Leberentzündungen, die zu Leberkrebs führen können). HIV und die Erreger dieser beiden Arten von infektiöser Gelbsucht werden sicher noch für einige Zeit im Mittelpunkt der Forschungsbemühungen stehen; schließlich sind sie für über 250000 Krankheitsfälle jährlich allein in den Vereinigten Staaten und für mehrere Millionen weltweit verantwortlich. Aber auch vielen anderen Viruserkrankungen haben Biologen, Mediziner und Pharmazeuten den Kampf angesagt.

Ich kann hier nicht alle Gruppen virushemmender Wirkstoffe beschreiben, die bereits auf dem Markt sind oder erprobt werden, aber ich möchte einen Eindruck von den enormen Fortschritten in den letzten Jahren vermitteln, die wir der Genomik und anderen raffinierten Untersuchungsverfahren verdanken.

Die ersten virushemmenden Substanzen (die sich vor allem gegen Herpes richteten) wurden in den 1960er Jahren eingeführt und waren die Früchte konventioneller Methoden der Wirkstoffsuche. Viren sind sehr einfach aufgebaut: Sie bestehen im Wesentlichen aus Genen und manchmal ein paar Enzymen (biologischen Katalysatoren), die in einer Proteinkapsel und teilweise zusätzlich in einer Hülle aus Lipiden (Fettstoffen) stecken. Wegen ihrer mehr als kargen Ausstattung können sie sich nur im Inneren lebender Zellen vermehren. Um Wirkstoffe gegen Viren zu finden, infizierte man deshalb Zellen, ließ sie in Gewebekulturen wachsen und behandelte sie dann mit chemischen Verbindungen, die als Hemmstoffe für damals bekannte virale Aktivitäten in Frage kamen. Ließ eine derartige Substanz die Virusmenge in der Kultur absinken, wurde sie eingehender unter die Lupe genommen.

Damit waren solche Reihenuntersuchungen im Grunde nur eine Art besseren Herumprobierens. Außerdem lieferten sie kaum Anhaltspunkte, welche anderen viralen Aktivitäten sich für einen Angriff anboten. Das schränkte die Möglichkeiten ein, wirksamere Medikamente oder solche mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln.

Die Genomik wurde zum Sprungbrett für die Entdeckung neuer Angriffsziele. Damit bahnte sie den Weg zur Entwicklung ganzer Klassen von neuartigen virushemmenden Medikamenten. Die meisten Zielstrukturen, für die Biologen sich seit gut zwanzig Jahren interessieren, haben sie mit Hilfe der Genomik aufgespürt, obwohl der Begriff selbst erst Ende der 1980er Jahre geprägt wurde, als es schon einige der heutigen antiviralen Medikamente gab.

Strategien der Wirkstoffsuche

Sobald die Abfolge der Nucleotide eines Virus ermittelt ist, lässt sie sich per Computer mit bereits bekannten Sequenzen anderer Lebewesen und Viren vergleichen. Übereinstimmungen liefern Anhaltspunkte, welche Eiweißstoffe in der viralen Erbsubstanz verschlüsselt sind. Buchstabenfolgen, die bereits analysierten Genen anderer Organismen stark ähneln, enthalten wahrscheinlich auch beim Virus die Bauanleitung für Proteine mit verwandter Struktur und Funktion. Anhand dieser Informationen kann man ein umfassendes Bild von den molekularen Abläufen zeichnen, mit denen der Erreger im Körper Fuß fasst und sich vermehrt.

Dieses Bild wiederum lässt erkennen, welche Proteine – oder welche Molekülteile darin – man am sinnvollsten außer Gefecht setzen sollte. Höchste Priorität genießen natürlich jene Angriffspunkte, deren Zerstörung die Virusaktivität am stärksten beeinträchtigt. Sie sollten zugleich in allen wichtigen Stämmen des Virus weitgehend identisch sein, damit das Medikament gegen ein möglichst breites Spektrum von Virusvarianten wirkt. Zudem sind Proteindomänen vorzuziehen, die nur wenig Ähnlichkeit mit Molekülteilen aus dem menschlichen Organismus haben – eine Vorsichtsmaßnahme, um die Schädigung gesunder Zellen und daraus resultierende unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.

Nachdem das Angriffsobjekt identifiziert ist, beginnt die Suche nach Substanzen, die seine Funktion beeinträchtigen. Bei dieser Detektivarbeit leisten die in den 1970er Jahren eingeführten Standardverfahren der Gentechnik gute Dienste: Man lässt das anvisierte Protein oder den ausgewählten Teil daraus von Bakterien, in die das zugehörige Gen eingeschleust wurde, in großen Mengen erzeugen. Das Produkt dient dann als Sonde für einen Schnelltest: Nur Substanzen, die sich daran binden, können die Funktion des Eiweißstoffes stören und verdienen es, weiter untersucht zu werden.

Ein alternatives Verfahren besteht darin, die dreidimensionale Struktur einer Proteindomäne zu analysieren und anschließend Wirkstoffmoleküle zu entwerfen, die sich eng an diesen Bereich schmiegen. Auf diese Weise lässt sich beispielsweise eine Verbindung konstruieren, die sich an das aktive Zentrum eines für die Virusvermehrung notwendigen Enzyms heftet und es dadurch blockiert. Natürlich besteht auch die Möglichkeit, die alten Suchverfahren mit den modernen, strukturgestützten Methoden zu kombinieren.

Die neuesten Strategien zur Medikamentenentwicklung zielen darauf ab, Viren in allen Stadien ihres Lebenszyklus gleichzeitig anzugreifen. Die diversen Virustypen unterscheiden sich zwar in den Feinheiten ihrer Vermehrungsmechanismen, folgen aber meist einem einheitlichen Grundschema (siehe Kasten auf der rechten Seite). Zunächst heftet sich der

Erreger an die Wirtszelle und befördert sein Erbgut ins Zellinnere. Dort lässt er es vervielfältigen und vom zelleigenen Proteinsyntheseapparat die zugehörigen Eiweißstoffe herstellen. Schließlich werden die verschiedenen Bausteine zu einem Schwarm neuer Viruspartikel zusammengefügt und freigesetzt. Die frisch produzierten Erreger können dann in anderen Zellen einen neuen Infektionszyklus beginnen.

Im Idealfall lauert man dem Virus im Frühstadium der Infektion auf, wenn es noch keine Zeit hatte, sich im Organismus auszubreiten und Symptome zu verursachen. Hier liegt die besondere Stärke der Impfstoffe: Sie bereiten das Immunsystem darauf vor, einen bestimmten Krankheitserreger praktisch sofort nach seinem Eindringen in den Organismus gezielt zu zerstören. Traditionell dienten dazu abgetötete oder abgeschwächte Formen des Keims, die sich – zumindest theoretisch – nicht mehr vermehren und deshalb auch keine Symptome verursachen können. Doch manchmal erwiesen sie sich als unerwartet virulent. Inzwischen gibt es weniger riskante Alternativen. Am gebräuchlichsten sind so genannte Untereinheiten-Impfstoffe, die nur Bruchstücke eines Krankheitserregers enthalten. Solche Fragmente können niemals eine Infektion hervorrufen, sorgen aber, richtig ausgewählt, dennoch für eine schützende Immunantwort.

Einer der ersten Untereinheiten-Impfstoffe richtete sich gegen Hepatitis B. Zu seiner Herstellung dienten Viren aus dem Blutplasma infizierter Personen, aus denen bestimmte virale Proteine isoliert wurden. Inzwischen lässt sich der Impfstoff viel eleganter auf gentechnischem Weg gewinnen: Man schleust ein virales Gen in ein Bakterium ein, das dann den zugehörigen Eiweißstoff in reiner Form produziert. Derzeit werden auf Grundlage der Genomik weitere Vakzinen gegen gefährliche Viruskrankheiten entwickelt – darunter Denguefieber, Genitalherpes und das vom Ebola-Virus ausgelöste, oft tödliche hämorrhagische Fieber.

Außerdem befinden sich mehrere Impfstoffe zur Behandlung und Vorbeugung einer HIV-Infektion in der Erprobung. Aber die Gene des Aids-Erregers mutieren schnell, sodass immerzu neue Virusstämme entstehen. EinImpfstoff, der gegen bestimmte Varianten eine Immunreaktion auslöst, ist deshalb gegen andere unter Umständen unwirksam. Durch Vergleich der Genome verschiedener Virusstämme kann man aber feststellen, welche Abschnitte in den meisten von ihnen vorkommen, und anhand dieser Abschnitte reine Fragmente von Virusproteinen produzieren (Spektrum der Wissenschaft 7/2002, S. 100). In Tests lässt sich dann prüfen, ob sie gegen die meisten weltweit vorkommenden Virusstämme schützen. Alternativ kann es sinnvoll sein, sich auf maßgeschneiderte Impfstoffe gegen die in bestimmten Regionen vorherrschenden HIV-Varianten zu konzentrieren.

Türwächter

Wenn Impfstoffe nicht zur Verfügung stehen oder nicht sonderlich gut wirken, rücken Therapieverfahren in den Vordergrund. In seltenen Fällen lassen sich damit Viruserkrankungen heilen, aber meist lindert die Behandlung bisher nur die Symptome oder kürzt einen akuten Ausbruch ab. Eine große Gruppe von Wirkstoffen hemmt die Virusaktivität, indem sie den Erreger daran hindert, in Zellen seines bevorzugten Typs einzudringen.

Dieses Eindringen spielt sich in mehreren Schritten ab. Es beginnt damit, dass sich das Virus an eine Andockstelle – den Rezeptor – auf der Oberfläche der Wirtszelle anlagert. Am Ende steht das "Uncoating", die Freisetzung der Virusgene aus der Proteinkapsel im Inneren der Zelle. Bei Viren mit Lipidhülle ist ein weiterer Schritt dazwischengeschaltet: Bevor sich ihre Nucleinsäure aus der Proteinkapsel befreien kann, muss die Hülle mit der Zellmembran oder der Membran eines zellinternen Bläschens verschmelzen, wobei das eigentliche Virus ins Zellinnere geschleust wird.

Derzeit befinden sich mehrere Wirkstoffe in der Entwicklung, die HIV daran hindern sollen, in Helfer-T-Lymphocyten einzudringen – jene Gruppe weißer Blutzellen, in denen sich der Aids-Erreger üblicherweise vermehrt. Sie tragen Moleküle namens CD4 und CCR5 auf ihrer Oberfläche, die HIV als Eintrittspforten benutzt. Durch Blockierung von CD4 ließ sich das Eindringen des Virus in die Lymphocyten zwar nicht verhindern, aber mit dem Versperren von CCR5 könnte die Blockade gelingen.

Auch Amantidin und Rimantidin – die ersten beiden neuen Medikamente (von insgesamt vier) gegen das Influenza-Virus – blockieren den Zutritt zur Wirtszelle, allerdings auf andere Weise. Auf die beiden Wirkstoffe stießen Pharmahersteller, als sie ausgewählte Verbindungen nach ihrer allgemeinen Hemmwirkung auf die Virusvermehrung durchmusterten. Die genauere Untersuchung erwies, dass die Verbindungen gezielt die Verschmelzung der Lipidhülle von Grippeviren mit der Membran der Wirtszelle und die Freisetzung der Nucleinsäure behindern. Mit Hilfe der Genomik wurden inzwischen weitere solche Fusionshemmer entdeckt. Sie könnten zur Bekämpfung der Hepatitis B und C, des HIV sowie des respiratorisch-syncytialen Virus (RSV) dienen, das bei frühgeborenen Säuglingen Lungenentzündungen hervorrufen kann.

Gegen gewöhnliche Erkältungskrankheiten wirkt Pleconaril, das Viren eben-falls am Eindringen in die Zelle hindert. Genom- und Strukturvergleiche haben gezeigt, dass die meisten Rhinoviren (die Hauptverursacher grippaler Infekte) eine charakteristische Vertiefung an der Oberfläche aufweisen. Pleconaril heftet sich derart an diese Tasche, dass das Virus seine Proteinhülle nicht mehr abstreifen kann. Anscheinend wirkt es auch gegen Enteroviren, die Durchfall sowie Entzündungen der Gehirnhaut, des Gehirns selbst und der Bindehaut verursachen können. Die Zulassung gegen Schnupfen wurde in den USA allerdings verweigert, weil der begrenzte Nutzen des Mittels gegen harm-lose Infekte mögliche Nebenwirkungen nicht klar überwiegt.

Kopierschutz

Mehrere antivirale Wirkstoffe, die schon auf dem Markt oder in Erprobung sind, greifen erst ein, nachdem das aus DNA oder RNA bestehende Virusgenom den Proteinmantel abgestreift hat und bereit ist, sich zu vervielfältigen und die Produktion von Virusproteinen in Gang zu setzen. Zu diesen Medikamenten zählen so genannte Nucleosid- oder Nucleotid-Analoga, die den Bausteinen der Gene ähneln. Zelleigene Enzyme, die für das Kopieren der Virus-DNA oder -RNA sorgen, fügen die falschen Bausteine in die entstehenden Stränge ein. Dort verhindern die Imitate dann, dass weitere Nucleotide angefügt werden. Auf diese Weise bringen sie die Virusvermehrung sehr wirksam zum Stillstand.

Ein solches Nucleosid-Analogon ist Aciclovir: der erste potente antivirale Wirkstoff, der sich zugleich als relativ ungiftig erwies. Er wurde bei der Suche nach Verbindungen entdeckt, welche die Vermehrung des Herpes-simplex-Virus hemmen. Aciclovir wird vor allem bei Genitalherpes verschrieben, aber chemisch sehr ähnliche Wirkstoffe helfen auch bei anderen Herpes-Infektionen, so bei der von Varicella zoster ausgelösten Gürtelrose und einer Netzhautentzündung, die das Cytomegalievirus verursacht.

Auch Zidovudin (AZT), das erste für die Aids-Behandlung zugelassene Medikament, ist ein Nucleosid-Analogon (siehe "Aids-Therapien", Spektrum der Wissenschaft, 12/1988, S. 120). Es wurde ursprünglich zur Krebstherapie entwickelt. Aber schon bald stellte sich heraus, dass es die Tätigkeit der Reversen Transkrip-tase stört, eines Enzyms, mit dem HIV sein RNA-Genom in DNA umschreibt. Gelingt dieser Kopiervorgang, bauen andere HIV-Enzyme die DNA in die Chromosomen der befallenen Zelle ein. Von dort steuert das fremde Erbgut dann die Virusvermehrung.

AZT verursacht bei vielen Patienten schwere Nebenwirkungen wie Blutarmut (Anämie). Untersuchungen der Reversen Transkriptase, die sich auf neue Erkenntnisse über die Sequenz des betreffenden Gens stützten, ermöglichten inzwischen die Entwicklung weniger toxischer Nucleosid-Analoga. Zu ihnen gehört Lamivudin, das auch gegen Hepatitis B wirkt. Der Erreger dieses Typs der Gelbsucht schreibt RNA-Kopien seines DNA-Genoms mit Hilfe der Reversen Transkrip-tase wieder in DNA um. Diesen Vorgang blockiert Lamivudin. Durch eingehende Analysen der Reversen Transkriptase von HIV ließ sich auch eine Klasse von Hemmstoffen für dieses Enzym verbessern, die keine Ähnlichkeit mit Nucleosiden aufweisen.

Die Genomforschung brachte weitere kritische Komponenten im Räderwerk der HIV-Vermehrung ans Tageslicht, an denen man ansetzen kann. Eine davon ist die RNase H, ein Teil der Reversen Transkriptase, der die neu zusammengefügte HIV-DNA von der RNA trennt. Eine weitere Achillesferse des Aids-Virus ist das aktive Zentrum der Integrase – jenes Enzyms, das die Virus-DNA in das Erbgut der infizierten Zelle einbaut. Ein Integrasehemmer wird zur Zeit an HIV-infizierten Freiwilligen erprobt.

Sand im Getriebe des Proteinsyntheseapparats

Alle Viren müssen irgendwann im Laufe ihres Vermehrungszyklus die in ihrem Erbgut verschlüsselten Proteine herstellen. Der erste Schritt dazu ist die Transkription: das Umschreiben der diversen Gene in mobile Stränge einer so genannten Boten-RNA. Diese werden dann in den Proteinfabriken der Wirtszelle in Eiweißstoffe übersetzt. Mehrere in Entwicklung befindliche Medikamente haken bei der Transkription ein: Sie sorgen dafür, dass sich keine "Transkriptionsfaktoren" an die Virus-DNA anheften; ohne diese aber kommt die Produktion der Boten-RNA nicht in Gang.

Die Genomik half beim Aufspüren vieler Angriffspunkte für solche Wirkstoffe. DNA-Analysen führten aber auch auf einen ganz neuen Medikamententyp: die so genannten Anti-Sense-Moleküle. Wenn sich bei der Genomforschung he-rausstellt, dass ein Virus ein bestimmtes Protein unbedingt braucht, kann man ein maßgeschneidertes DNA-Fragment herstellen, das sich fest an einen Teil der zugehörigen Boten-RNA bindet und sie auf diese Weise abdeckt; dann wird das Protein nicht mehr produziert. Ein Anti-Sense-Molekül namens Fomivirsen dient heute schon bei Aids-Patienten zur Behandlung einer speziellen Augeninfektion, die vom Cytomegalievirus verursacht wird. Analoge Wirkstoffe für andere Viruserkrankungen befinden sich in der Entwicklung; einer davon blockiert die Produktion des Proteins Tat, das für die Transkription bestimmter HIV-Gene gebraucht wird.

Anhand ihrer Erkenntnisse über Virusgenome haben Wirkstoffforscher auch Stellen identifiziert, an denen virale RNA durch Ribozyme – enzymatisch aktive RNA-Moleküle – spaltbar ist. Ein entsprechendes Molekül namens Heptazym wird an Patienten mit Hepatitis C erprobt, und Ribozyme gegen HIV befinden sich im Frühstadium der Entwicklung. Teils lassen sich die Spaltwerkzeuge auch gentechnisch herstellen: Man konstruiert geeignete künstliche Gene und schleust sie in Zellen ein, die daraufhin das gewünschte Ribozym produzieren. Andere Ansätze zu einer Gentherapie von HIV benutzen spezialisierte Antikörper, die sich ihr Ziel in den infizierten Zellen suchen, oder vergleichbare Proteine, die an bestimmte Gensequenzen des Virus andocken.

Bei manchen Viren, darunter HIV, entsteht zunächst eine lange, zusammenhängende Eiweißkette, die erst nachträglich in die funktionsfähigen Einzelproteine zerlegt wird. Für die Spaltung sorgt eine so genannte Protease. Dieses Enzym rückte schon früh als möglicher Angriffspunkt ins Blickfeld der Pharmaforscher. Umfangreichen computergestützten Strukturuntersuchungen ist es zu einem großen Teil zu verdanken, dass seit den frühen 1990er Jahren wirksame Proteasehemmer zur Verfügung stehen. In Kombination mit anderen HIV-Medikamenten verbessern sie den Gesundheitszustand und verlängern das Leben vieler Betroffener. Allerdings rufen sie häufig unangenehme Nebenwirkungen hervor – so kann sich Fett an ungewöhnlichen Stellen ablagern. Eine neue Generation von Proteasehemmern, die derzeit entwickelt wird, soll weniger unliebsame Begleiterscheinungen zeigen.

Verkehrshindernisse

Selbst wenn das Erbgut eines Virus in der Wirtszelle erfolgreich vervielfältigt und in Proteine übersetzt worden ist, besteht keine Gefahr, solange die neuen Viruspartikel nicht entweichen und andere Zellen infizieren können. Hier setzen Zanamivir und Oseltamivir an, zwei neue Medikamente gegen Grippe. Wie man schon seit langem weiß, kommt an der Oberfläche der beiden wichtigsten Typen des Influenza-Virus (A und B) ein Protein namens Neuraminidase vor, ohne das sich die frisch gebildeten Virusteilchen nicht aus ihrer Wirtszelle befreien können. Dem Ergebnis eines Genomvergleichs zufolge sieht das aktive Zentrum der Neuraminidase bei verschiedenen Stämmen des Influenza-Virus sehr ähnlich aus. Nach eingehenden Strukturanalysen gelang es, Moleküle zu entwerfen, die sich an dieser Stelle anheften (siehe "Entwaffnung von Grippeviren", Spektrum der Wissenschaft, 3/1999, S. 70).

Medikamente vermögen die Ausbreitung der Viren von Zelle zu Zelle aber auch zu verhindern, indem sie die Immunantwort verstärken. Das kann auf unspezifische Weise geschehen. Das Medikament wirkt dann nicht nur gegen einen bestimmten Erreger, sondern dämmt die Verbreitung verschiedener Eindringlinge ein. An einer solchen generellen Immunabwehr sind in der Natur die Interferone beteiligt; sie hemmen die Proteinsynthese und andere Schritte der Virusvermehrung in den infizierten Zellen. Um ihre Konzentration und Wirkung zu steigern, kann man sie Patienten zusätzlich als Arzneimittel zuführen. So wurde Alpha-Inter-feron, eine Form des menschlichen Interferons, zu einer wichtigen Waffe gegen Hepatitis B und C. (Bei Hepatitis C verabreicht man es zusammen mit dem synthetischen Nucleosid Ribavirin.) Auch andere Interferone werden als antivirale Medikamente erprobt.

Zu den gezielteren Immunreaktionen gehört die Produktion von Antikörpern. Sie erkennen jeweils bestimmte Proteinabschnitte auf der Oberfläche eingedrungener Viren und heften sich daran. Auf diese Weise kennzeichnen sie das Virus, damit es von anderen Komponenten des Immunsystems zerstört wird. Ist das Gen für ein solches Virus-Oberflächenprotein entziffert, lassen sich reine, "monoklonale" Antikörper gegen einen ausgewählten Abschnitt des Eiweißstoffs künstlich herstellen (siehe "Die Rückkehr der Zauberkugeln", Spektrum der Wissenschaft, 9/2002, S. 64). Ein monoklonaler Antikörper gegen das respiratorisch-syncytiale Virus ist bereits auf dem Markt; ein anderer wird an Patienten mit Hepatitis B erprobt.

Schließlich legt der Vergleich der Ge-nome von Viren und Menschen noch eine andere Möglichkeit nahe, die Körperabwehr gegen die Erreger zu verstärken. Wie sich herausgestellt hat, produzieren manche Viren Proteine, die in ganz ähnlicher Form auch im Zuge der Immunantwort entstehen. Damit beeinträchtigen sie die Funktion des Abwehrsystems, sodass sie der Zerstörung entgehen. Substanzen, die diese schützenden Proteine unwirksam machen, erhalten die volle Kraft der Immunantwort und sorgen deshalb bei vielen Viruserkrankungen für eine schnellere Genesung. Die Suche nach solchen Mitteln ist im Gange.

Trotz des atemberaubenden Tempos, mit dem immer neue antivirale Wirkstoffe entdeckt werden, gilt es aber auch einer unangenehmen Realität ins Auge zu blicken: Viren dürften es letztlich den Bakterien gleichtun und gegen viele Medikamente irgendwann Resistenzen entwickeln. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist besonders hoch, wenn ein Wirkstoff über längere Zeit eingesetzt wird, beispielsweise bei chronischen Krankheiten wie der HIV-Infektion oder in manchen Fällen von Hepatitis B und C. Tatsächlich gibt es gegen alle zugelassenen HIV-Medikamente bereits resistente Virusstämme; viele davon sind sogar gegen mehrere Wirkstoffe unempfindlich.

Das Gespenst der Resistenz

Resistenzen entstehen, weil viele Erreger – vor allem RNA-Viren und ganz besonders HIV – die fatale Neigung haben, sehr schnell zu mutieren. Versetzt eine solche Mutation den Virusstamm in die Lage, ein Hindernis zu seiner Vermehrung (beispielsweise ein Medikament) zu überwinden, kann er sich selektiv ausbreiten.

Um im Wettlauf mit Resistenzen die Nase vorn zu behalten, müssen die Pharmaforscher also immer neue Medikamente entwickeln – oder die vorhandenen nachrüsten. Tauchen Mutanten auf, die einen bestimmten Wirkstoff tolerieren, kann man ihr Genom sequenzieren und so feststellen, an welcher Stelle es verändert ist. Dies liefert möglicherweise einen Anhaltspunkt dafür, wie das betroffene Virusprotein dem Medikament ausweicht. Dann kann man mit Strukturuntersuchungen und anderen Analysen Wege ergründen, den Wirkstoff so abzuwandeln, dass er die Resistenz unterläuft.

Pharmahersteller wählen neue Wirkstoff-Kandidaten inzwischen auch gezielt danach aus, ob sie versprechen, Virusstämme zu bekämpfen, die gegen andere Medikamente bereits resistent sind. Ein Beispiel ist DPC083, ein nicht-nucleosidischer Inhibitor für die Reverse Transkriptase von HIV. DuPont Pharma hoffte damit die Unempfindlichkeit gegen Nucleosid-Analoga zu überwinden. Forscher der Firma untersuchten die für die Resistenz verantwortlichen Mutationen im Gen der Reversen Transkriptase und konstruierten dann am Computer Moleküle, die auch das mutierte Enzym hemmen sollten. Anschließend stellten sie gentechnisch Viren her, welche die abgewandelte Reverse Transkriptase produzierten, und wählten die Verbindung aus, die die Vermehrung dieser Viren am besten unterdrückte. Nach der Übernahme von DuPont Pharma durch Bristol Myers Squibb scheint das Interesse an DPC083 aller-dings gesunken: Eine Studie an HIV-infizierten Patienten wurde abgebrochen.

Bis sich praktisch alle ernsthaften Viruserkrankungen entweder durch Impfstoffe verhüten oder medikamentös behandeln lassen, wird sicher noch einige Zeit vergehen. Nachdem aber jetzt die Sequenz des gesamten menschlichen Genoms in vorläufiger Form vorliegt, dürften die Pharmaforscher auf eine Vielzahl bislang unbekannter Proteine stoßen, welche die Produktion virushemmender Antikörper ankurbeln oder andere Teile des Immunsystems im Kampf gegen die Viren stärken. Ich rechne fest damit, dass sich solche Entdeckungen in neue Arzneimittel ummünzen lassen. Dies und andere hoch entwickelte Verfahren der Wirkstoffsuche werden uns mit Sicherheit in den nächsten zehn bis zwanzig Jahren eine Fülle dringend notwendiger antiviraler Medikamente bescheren.

Literaturhinweise


Protein Design of an HIV-1 Entry Inhibitor. Von Michael J. Root, Michael S. Kay und Peter S. Kim in: Science, Bd. 291, Nr. 5505, S. 884; 2.2.2001.

New Technologies for Making Vaccines. Von Ronald W. Ellis in: Vaccine, Bd. 17, Nr. 13, S. 1596; 26.3.1999.

Strategies for Antiviral Drug Discovery. Von Philip S. Jones in: Antiviral Chemistry and Chemotherapy, Bd. 9, Nr. 4, S. 283; 7/1998.


In Kürze


- Viren sind in fast allen Stadien ihres komplizierten Vermehrungszyklus mit pharmazeutischen Wirkstoffen angreifbar.

- Wenn das Erbgut eines Virus entziffert ist, lässt es sich per Computer mit demjenigen anderer Viren vergleichen. Durch solche Vergleiche gelingt es, Gene in dem fraglichen Virus aufzuspüren, deren Proteinprodukte sich als Angriffspunkte für Arzneimittel eignen.

- Auf diese Weise ist es inzwischen gelungen, Medikamente gegen Krankheiten wie Aids, Hepatitis und Influenza zu entwickeln.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 2002, Seite 62
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
10 / 2002

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 10 / 2002

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