Seuchenbekämpfung: Neues Impfkonzept gegen Tropenseuche
Medikamentös lässt sich die Bilharziose nur durch regelmäßige Massentherapien bekämpfen, die aufwändig und teuer sind. Eine Alternative bietet ein neuartiger Impfstoff, der statt am Parasiten bei der Immunreaktion gegen dessen Eier ansetzt.
Mindestens 200 Millionen Menschen in Afrika, Asien und Südamerika leiden an einer oder mehreren Formen der Bilharziose – einer Infektion durch so genannte Pärchenegel (Schistosomen). Die Seuche ist überall dort verbreitet, wo Menschen regelmäßig Hautkontakt mit offenen Gewässern haben und wegen schlechter hygienischer Verhältnisse Stuhl und Urin in Flüsse, Seen oder Kanäle gelangen, in denen spezielle Arten von Schnecken den Schistosomen als Zwischenwirte dienen (siehe Kasten rechts oben).
Die erwachsenen Würmer schmarotzen in der Endstrombahn der Beckenorgane – Schistosoma haematobium vorwiegend in den Venen der Blase und der Harnleiter, die anderen Arten primär in den Venen des Dickdarms. Sie leben dort in einem Zustand lebenslanger Kopulation. Die Weibchen produzieren mehrere Dutzend bis einige Hundert Eier pro Tag. Diese versuchen die Wand von Blase beziehungsweise Darm zu durchbohren, um dann passiv mit den Exkrementen den Körper zu verlassen. Etwa die Hälfte der Eier bleibt allerdings im Gewebe stecken oder wird mit dem Blutstrom in die Leber geschwemmt, wo sie die feinen Verästelungen der Pfortader verstopfen.
Während das Immunsystem den Wurmlarven wenig und den ausgewachsenen Parasiten gar nichts anhaben kann, erkennt es die etwa 0,05 mal 0,17 Millimeter großen Eier als Fremdkörper und schließt sie in einem so genannten Granulom ein (Bild unten). Dieser Abwehrversuch erfolgt allerdings am untauglichen Objekt und verursacht letztlich erst die Krankheitssymptome. Das Granulom verdrängt nämlich etwa das Hundertfache des Eivolumens an gesundem Gewebe und wird, wenn das abgekapselte Ei nach einigen Monaten abstirbt, durch eine bindegewebige Narbe ersetzt. Bei Personen mit einigen Hundert Wurmpaaren – im Endemiegebiet keine Seltenheit – entstehen so innerhalb weniger Jahre Millionen winziger Narben, die beispielsweise einen großen Teil des normalen Lebergewebes verdrängen. Schließlich werden Harnleiter, Blase oder Leber auf diese Weise fast völlig zerstört – Siechtum und Tod sind programmiert.
Zwar gibt es gegen die adulten Würmer ein wirksames Medikament, doch da sich die Menschen unter den herrschenden Verhältnissen immer wieder infizieren, müssen die Patienten – und sinnvollerweise häufig die gesamte Bevölkerung – Jahr für Jahr erneut behandelt werden. Regelmäßige Massentherapien üben jedoch unweigerlich einen Selektionsdruck auf die Parasitenpopulation aus – mit der Folge, dass über kurz oder lang resistente Mutanten entstehen. Eine Impfung hätte demgegenüber große Vorteile.
Allerdings ist es bisher nicht gelungen, einen Impfstoff zu entwickeln, der wirksam vor einer Infektion mit den Pärchenegeln schützt. Immerhin zeichnen sich nun jedoch Erfolge bei einer anderen, völlig neuartigen Immunisierungsstrategie ab. Sie richtet sich nicht gegen die ausgewachsenen Schmarotzer selbst, sondern gegen deren Eier oder genauer: gegen die überzogene Abwehrreaktion des Körpers diesen Eiern gegenüber.
Die Probleme mit der Impfung gegen Bilharziose haben vielfältige Gründe. So entwickelt sich eine schützende Immunität gegen Schistosomen beim Menschen nur sehr langsam – und ihre Effizienz ist mehr schlecht als recht. Zwar gelingt es dem Immunsystem nach 10 bis 15 Jahren des "Lernens", mehr und mehr junge, gerade in den Körper eingedrungene Schistosoma-Larven "abzufangen", bevor sie zu reproduktionsreifen Würmern heranwachsen können; gegen die adulten Tiere, die bereits im Körper schmarotzen und eine Lebenserwartung von bis zu 30 Jahren haben, sind die Abwehrkräfte allerdings machtlos. Dieses Phänomen tritt in der vielfältigen Welt der Parasiten gar nicht so selten auf.
Bis heute ist nicht ganz klar, wie diese "Minimalimmunität" zu Stande kommt. Tiermodelle, in denen man die komplexen Hintergründe analysieren könnte, stifteten bislang mehr Verwirrung als Einsicht: In so verwandten Tierarten wie Maus und Ratte wurden völlig konträre Mechanismen identifiziert. Einzig eine seltene afrikanische Affenspezies (Erythrocebus patas) hat sich bislang als ein Modell erwiesen, aus dem man Schlussfolgerungen für die Situation beim Menschen ziehen kann.
Jedenfalls sind die Schistosomen in der Lage, bestimmte Komponenten des Immunsystems in ihrem Sinne zu "manipulieren". Dadurch werden zum Beispiel wirklich Schutz gewährende Mechanismen unterdrückt und stattdessen Subpopulationen von weißen Blutkörperchen (T-Lymphocyten) aktiviert, die gegen Schistosomen nichts ausrichten können. Diese "Immunmodulation" hat unter anderem zur Folge, dass Bilharziosepatienten mit gewissen Virusinfektionen nicht – oder nur verzögert – fertig werden.
Ein wie immer gearteter Impfstoff müsste also deutlich mehr schaffen, als die Natur selbst leistet. Dass dies schwierig ist, zeigen 30 Jahre bislang weitgehend vergeblicher Bemühungen um die Entwicklung einer Bilharziose-Vakzine für Menschen.
Lässt sich schon kein zuverlässiger Impfstoff entwickeln, der die Infektion mit dem Pärchenegel selbst unterbindet, dann wäre einer, der vom Ei ausgelöste Krankheitsfolgen verhindert oder mindert, bereits ein Fortschritt. Zwei Wege für eine solche Anti-Krankheits-Vakzine wurden in jüngster Zeit beschritten – mit ersten Erfolgen.
Ein Konzept zielt darauf ab, die Bildung der Eigranulome zu verhindern oder deren Volumen zu verkleinern. Das Entstehen der Granulome wird über Botenstoffe gesteuert (in der Maus zum Beispiel die Interleukine IL-4, IL-10 und IL-13), für deren Freisetzung bestimmte Antigene des Parasiten sorgen. Die Idee ist nun, durch Impfung mit modifizierten Antigenen die Immunreaktion so abzuwandeln, dass vorwiegend entzündungshemmend wirkende Botenstoffe wie IL-12 entstehen, die mäßigend auf die Bildung von Granulomen einwirken. Die Realisierung der Idee ist freilich nicht über erste Versuche hinausgekommen.
Immunisierung drosselt Eiproduktion
Bereits weiter fortgeschritten ist der zweite Ansatz: die Entwicklung einer Vakzine, welche die Fertilität der weiblichen Würmer einschränkt. Dieser Taktik liegt die Überlegung zu Grunde, dass umso weniger Granulome und damit Narben in lebenswichtigen Organen entstehen, je weniger Eier die weiblichen Pärchenegel produzieren.
Als Schlüsselmolekül hat sich hier-bei das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST) herauskristallisiert, das für die Fortpflanzung der Parasiten essenziell ist. Jede Schistosomenspezies verfügt über eine charakteristische Variante dieses Enzyms. Die GSTs von S. haematobium und S. mansoni lassen sich bereits in gentechnisch veränderten Bakterien in großen Mengen herstellen. Tatsächlich ruft eine Immunisierung mit GST eine deutlich stärkere Abwehrreaktion hervor als eine natürliche Infektion.
Die Gruppe um André Capron am Institut Pasteur in Lille hat seit einigen Jahren systematisch ausgelotet, wie das in Bakterien klonierte Enzym am effizientesten als Vakzine wirkt. Wie üblich zeigte sich, dass die Wahl eines Adjuvans – eines die Immunisierung fördernden, aber selbst nicht als Antigen wirkenden Hilfsstoffes – eine große Rolle spielt. Je nach Tiermodell ließ sich die Eiproduktion um 50 bis 80 Prozent reduzieren. Im gleichen Maße verringerten sich auch die Schäden, welche die Eier in Blase, Harnleiter oder Leber anrichten.
In so genannten Phase-I-Studien hat sich bereits erwiesen, dass die GST-Vakzine gegen S. haematobium frei von unerwünschten Nebenwirkungen bei gesunden Personen ist. Seit dem Sommer letzten Jahres läuft auch eine erste Phase-II-Studie im Senegal, die den Wirksamkeitsnachweis unter realistischen Bedingungen erbringen soll. Die Ergebnisse, die frühestens in zwei Jahren vorliegen dürften, werden von der Fachwelt mit Spannung erwartet. Schließlich handelt es sich nicht nur um die erste Vakzine gegen einen vielzelligen Parasiten beim Menschen, sondern zugleich um eine völlig neue Kategorie von Impfstoffen – sind doch alle bislang entwickelten Vakzinen dafür gedacht, das Eindringen von Krankheitserregern zu verhindern, ihre Vermehrung zu bremsen oder die freigesetzten Giftstoffe zu neutralisieren. Wenn sich der neue Ansatz bewährt, könnte er auch gegen andere Parasiten bessere Bekämpfungsmöglichkeiten eröffnen.
Ein tückischer Parasit
Die Bilharziose ist eine tropische Wurminfektion, die der deutsche Arzt Theodor Bilharz 1851 bei Obduktionen in einem Krankenhaus in Kairo entdeckt hat. Der Mensch infiziert sich beim Kontakt mit Wasser, das so genannte Gabelschwanzlarven enthält. Diese durchbohren in Minutenschnelle die Haut und begeben sich dann auf eine komplizierte Wanderung durch den Körper, während der sie ausreifen. Nach etwa sieben Wochen erreichen die erwachsenen getrennt geschlechtlichen Würmer, die zu den Egeln gehören, die Blutgefäße der Darmwand und der Blase und verankern sich mit ihren Saugnäpfen an deren Innenwänden.
Von nun an produzieren die weiblichen Parasiten jeden Tag Dutzende bis Hunderte von Eiern, die die Wand der feinen Blutgefäße durchbohren und so in Blase oder Darm gelangen. In Gegenden ohne ausreichende sanitäre Einrichtungen werden die Eier mit dem Urin oder Stuhl in Flüsse, Seen oder Bewässerungsgräben befördert. Die daraus schlüpfenden Larvenstadien dringen in Süßwasserschnecken ein, wo sie ihre ersten Entwicklungsstadien durchlaufen, bevor sie den Menschen befallen.
Aus: Spektrum der Wissenschaft 1 / 2001, Seite 16
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