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Neurobiologie der Depression

Krankhafte Schwermut kann viele Ursachen haben, doch scheinen bei der endogenen Depression biochemische Prozesse im Gehirn entgleist zu sein. Ein zunehmendes Verständnis solcher Zusammenhänge verspricht gezieltere Behandlungsmöglichkeiten der allzuoft in Selbstmord mündenden Krankheit.


Der amerikanische Romancier William Styron beschrieb in seinen 1990 erschienenen Lebenserinnerungen seinen Gemütszustand während einer depressiven Phase ungeschönt und erschreckend nüchtern: "Er (der Psychiater) fragte mich, ob ich an Selbstmord denke, und widerstrebend gab ich das zu. Einzelheiten erzählte ich nicht – das war auch nicht nötig –, sagte ihm nicht, daß die Dinge um mich her zum Umbringen da waren: Die Dachbalken luden zum Aufhängen ein, genauso die Ahornbäume; die Garage war ein Ort, um giftige Abgase einzuatmen, die Badewanne ein Gefäß, mein Blut aus den geöffneten Adern aufzufangen. Die Küchenmesser in ihren Schubladen hatten für mich eben nur den einen Zweck. Besonders verlockend erschien ein tödlicher Herzinfarkt, denn dann trug ich keine Verantwortung; und ich hatte auch schon mit dem Gedanken gespielt, mir absichtlich ei-ne Lungenentzündung zu holen, mit einem ausgedehntem Waldspaziergang bei naßkaltem Wetter in Hemdsärmeln. Ebenso hatte ich einen vorgetäuschten Unfall erwogen, auf der nahen Fernstraße vor einen Lastwagen laufen ... Solche für gesunde Menschen grauenhaften Phantasien, sind dem tief depressiven Gemüt, was laszive Tagträume für Menschen mit starker Sexualität darstellen."

Diese Schilderung macht deutlich, daß eine klinische Depression etwas völlig anderes ist als eine etwa durch Lebensumstände bedingte totale Niedergeschlagenheit und Unlust, die wohl jeder manchmal erlebt, und sich auch nicht vergleichen läßt mit Schmerz und Trauer beim Verlust eines nahen Menschen. Krankhafte Schwermut nimmt in viel stärkerem Maße die Lebenskraft, ist noch bedrohlicher, und die niederschmetternde Traurigkeit geht zudem mit einer Anzahl weiterer Symptome einher. Viele Betroffene quälen sich außer mit Selbstmordgedanken auch mit Schuldgefühlen und mit tiefen Minderwertigkeitskomplexen. Oft fällt es ihnen schwer, klar zu denken, Dinge im Gedächtnis zu behalten oder sich überhaupt noch über etwas zu freuen. Depressive fühlen sich nicht selten von Angst beherrscht und mitunter völlig energie- und antriebslos; viele können kaum noch essen und schlafen, andere möchten dies im Extrem (Kasten auf Seite 76).

Psychologen und Neurobiologen streiten zuweilen darüber, ob Depressionen durch traumatische Erlebnisse und durch Selbstvorwürfe verursacht sind oder durch biologische Vorgänge. Nun existiert aber die menschliche Psyche nicht ohne das Gehirn. Man hat genügend Hinweise, daß die Entwicklung der Krankheit – was immer den Anstoß dazu gegeben haben mag – am Ende biochemische Veränderungen im Zentralnervensystem beinhaltet. Erst sie rufen letztlich die tiefe Traurigkeit und die übrigen auffälligen Symptome hervor. Auch wenn sich diese Gehirnvorgänge noch nicht im vollen Umfang beschreiben lassen, so hat ihre Erforschung doch in den letzten Jahrzehnten und insbesondere in den letzten Jahren rasche Fortschritte gemacht.

Derzeit ist es noch so, als würden die Vertreter der verschiedenen Disziplinen mit verbundenen Augen jeder einen anderen Körperteil eines riesigen, rätselhaften Geschöpfes ertasten und aus den Schlußfolgerungen ein sinnvolles Ganzes zu entwerfen suchen. Dabei könnte sich durchaus herausstellen, daß die Einzelbefunde sich nicht sämtlich in ein einheitliches Gesamtbild fügen – weil nämlich bei einigen Patienten vielleicht andere biochemische Abweichungen im Vordergrund stehen als bei anderen.

Immerhin stimmen die rasch wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse zuversichtlich, daß die biologischen Determinanten der Depression sich in den Einzelheiten verstehen lassen, was wiederum der Diagnose, Behandlung und Prävention zugute kommen wird. Unter anderem gilt es herauszufinden, in welchen Merkmalen die einzelnen Patienten sich unterscheiden. So mag in einigen Fällen die verminderte Aktivität eines bestimmten Neurotransmitters wesentlich sein, in anderen hingegen eher die Überaktivität einer hormonellen Schiene (während Transmitter als Botenstoffe Signale zwischen direkt miteinander verschalteten Nervenzellen übermitteln, wirken Hormone über das Blut auf entferntere Gewebe; die Grenzen sind freilich fließend). Ein weiteres Ziel wäre dann, Depressive mit relativ wenig diagnostischem Aufwand entsprechend einzustufen. Dazu bräuchte man relativ einfach zu bestimmende Meßgrößen (Biomarker, um im Laborjargon zu reden). Das könnten beispielsweise abweichende Spiegel gewisser Moleküle im Blut sein, desgleichen Veränderungen in bestimmten Hirnregionen, die mit bildgebenden Verfahren leicht darzustellen sind (Kasten auf Seite 80).

Der nächste Schritt wäre eine sozusagen maßgeschneiderte Medikamentierung, also eine spezielle Behandlung der individuellen Anomalie – ähnlich wie der Hausarzt bei Halsschmerzen vielleicht schnell einen Abstrich macht, um festzustellen, ob und welche Antibiotika er verschreiben sollte. Bislang müssen Psychiater bei der Wahl von Antidepressiva weitgehend auf ihre Intuition vertrauen. Oft bleibt ihnen nichts anderes, als bei einem Patienten mehrere Mittel nacheinander durchzuprobieren. Unter Umständen bedeutet das weitere Wochen und Monate ungelinderte Qual – und vielfach akute Selbstmordgefahr. (Die oft zugleich notwendige psychotherapeutische Behandlung allein genügt gewöhnlich nicht, um den kritischen Zustand zu bessern, vor allem nicht in sehr ernsten Fällen.) Eine schneller greifende Behandlung ist äußerst dringlich. Heutige Antidepressiva haben zwar weniger Nebenwirkungen als frühere, und in vielen Fällen bringen sie entscheidende Hilfe; dennoch fordert die erstaunlich häufige Krankheit nach wie vor einen hohen Tribut an Leid, an Menschenleben und auch an wirtschaftlicher Produktivität.

So schätzt man, daß in den Vereinigten Staaten zwischen 5 und 12 Prozent der Männer und zwischen 10 und 20 Prozent der Frauen irgendwann im Leben eine schwere depressive Phase durchmachen, fast die Hälfte von ihnen sogar mehr als einmal. Etwa jeder zehnte Patient, also rund 1,0 bis 1,5 Prozent der Bevölkerung, erlebt im Wechsel mit den depressiven Phasen auch manische, während derer der Patient vor Unternehmenslust strotzt, viel und sehr schnell spricht, kaum Schlaf braucht, sowie zu Selbstüberschätzung, Größenwahn und potentiell selbstzerstörerischen Aktivitäten neigt, beispielsweise zu leichtsinniger und promisker Sexualität, Verschwendungssucht oder tollkühnem Autofahren.

Die depressive Phase dagegen ist buchstäblich mörderisch: Pro Jahr bringen sich um die 15 Prozent der Depressiven und Manisch-Depressiven um. Nach Erhebungen der US-Zentren für Krankheitskontrolle und -vorsorge rangierte Selbstmord 1996 in den Vereinigten Staaten als neunthäufigste Todesursache (knapp hinter AIDS): 30862 Fälle wurden offiziell registriert, davon schätzungsweise rund die Hälfte durch Depression bedingt. Nach überwiegender Ansicht dürfte die Dunkelziffer allerdings sehr hoch sein, denn viele Selbstmorde werden aus sozialen oder Ver- sicherungsgründen vertuscht. Fraglos ist auch ein Teil der tödlichen Autounfälle verdeckter Selbstmord.

Der wirtschaftliche Verlust, der aus der Krankheit erwächst, ist ebenfalls erheblich: In den USA dürfte er sich 1992 auf insgesamt 43 Milliarden Dollar belaufen haben, hauptsächlich aufgrund eingeschränkter oder ausfallender Arbeitsleistung.

Auch die Auswirkungen schwerer Depressionen auf andere Erkrankungen sind zu berücksichtigen. So mehren sich Hinweise, daß solche Menschen häufiger einem Herzinfarkt oder Schlaganfall erliegen. Und Krebskranke büßen oft zusätzlich an Lebensqualität und womöglich an Lebenszeit ein.



Erbliche Disposition


Einige der frühesten Hinweise auf eine biologische Komponente in vielen Fällen von Depression kamen aus der Genetik. Oft tritt das Leiden unter nahen Blutsverwandten gehäuft auf. So erkranken Eltern, Geschwister und Kinder von schwer depressiven oder manisch-depressiven Patienten viel öfter selbst an diesen oder ähnlichen Störungen als der Durchschnitt der Bevölkerung. Noch deutlicher wird der Zusammenhang bei Erhebungen an Zwillingen: Unter eineiigen Paaren sind viel häufiger beide Partner manisch-depressiv als unter zweieiigen; bei reiner Depression ist der Unterschied weniger ausgeprägt.

Seit rund 20 Jahren wird nun angestrengt nach den verantwortlichen Genen gesucht, doch bisher vergebens. Vielleicht sind an einer Veranlagung für Depression mehrere Erbfaktoren beteiligt, von denen jeder nur einen kleinen, schwer erkennbaren Beitrag leistet.

Vor einiger Zeit hieß es, man sei bei einer Gemeinschaft der ziemlich abgesondert lebenden amischen Mennoniten fündig geworden, in der manisch-depressive – sogenannte bipolare – Psychosen recht häufig vorkommen. Doch die vorläufigen Ergebnisse, wonach eines oder mehrere Gene auf Chromosom 11 für die Erkrankung anfällig machen, bestätigten sich nicht.

Bei manchen Fällen könnte das X-Chromosom ein mitbeteiligtes Gen tragen; bei den meisten der darauf untersuchten Patienten zeigte sich allerdings kein solcher Zusammenhang. Seit neuestem stehen auch verschiedene Regionen auf Chromosom 18 und eine Stelle auf Chromosom 21 im Verdacht – eine Bestätigung steht aber noch aus.





Noradrenalin


Andere Wissenschaftler konzentrieren sich auf die Neurochemie, und zwar großenteils auf jene Botenstoffe, die an Kontaktstellen zwischen Hirnneuronen Signale übermitteln. In vielen Fällen geht eine Depression offenbar zumindest teilweise auf Störungen in neuronalen Schaltkreisen zurück, die mit Noradrenalin oder Serotonin arbeiten. Beide gehören wie das wohl bekanntere Dopamin zu den Monoaminen und sind Abkömmlinge von Aminosäuren.

Aufmerksam wurden Psychiater auf diese Substanzklasse in den frühen fünfziger Jahren, als bei der Verschreibung von Reserpin gegen Bluthochdruck in 15 Prozent der Fälle eine schwere Depression als Nebenwirkung auftrat. Wie sich später herausstellte, bewirkt das Pharmakon eine Erschöpfung der Monoamine. Ungefähr zur selben Zeit erwies sich umgekehrt ein Mittel gegen Tuberkulose bei einigen depressiven Lungenkranken als stimmungsaufhellend. Nachforschungen ergaben, daß sein Wirkstoff den Abbau von Monoaminen hemmt (der durch das Enzym Monoamin-Oxidase erfolgt), also wohl dafür sorgt, daß diese Transmitter in den Gehirnschaltkreisen länger wirksam bleiben. Das alles ließ vermuten, daß eine Depression von abnorm niedrigen Monoamin-Spiegeln verursacht sein könnte. Deswegen wurden als erste Klasse von Antidepressiva Monoamin-Oxidase-Hemmer entwickelt.

Aber welche Monoamine waren am wichtigsten? Joseph J. Schildkraut von der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) plädierte in den sechziger Jahren für Noradrenalin, das chemisch zugleich ein Catecholamin ist. In seiner mittlerweile klassischen "Catecholamin-Hypothese für Gemütskrankheiten" schlug er vor, daß der depressive Zustand auf zuwenig, der manische dagegen auf zuviel Noradrenalin in bestimmten Schaltkreisen beruhe. Die Theorie ist mittlerweile zwar noch verfeinert worden, denn nicht bei jedem Menschen ändert sich mit einem Abfall oder Anstieg der Konzentration dieses Neurotransmitters zugleich die Stimmung. Aber für einen Zusammenhang im Falle der Depression gibt es erhebliche experimentelle Stütze. Die betreffenden neuronalen Bahnen ziehen vom Hirnstamm, vor allem vom Blauen Kern (Locus coeruleus), zu vielen Regionen, einschließlich dem limbischen System – einer Gruppe verschiedener Strukturen, die entscheidend an der Regulierung von Emotionen beteiligt ist (Bild 2).

Zum besseren Verständnis der Funktionsweise von Noradrenalin und anderen Monoaminen muß ich etwas mehr ins Detail gehen. An den synaptischen Kontakten gelangen diese Moleküle – wie alle Neurotransmitter – über einen schmalen Spalt von der vorgeschalteten, sie ausschüttenden Zelle zur nachgeschalteten. Dort heften sie sich an Rezeptor-Moleküle (Bild 3), und das wiederum löst eine Reaktion aus, die sich in einer Erregung oder in einer Hemmung der elektrischen Aktivität der Empfängerzelle äußern kann. Die jeweilige Wirkung eines Neurotransmitters hängt großenteils von Art und Dichte seiner Rezeptoren auf der Empfängerseite ab. Beispielsweise gibt es für Serotonin mindestens 13 Untertypen, die sich in ihrer Empfindlichkeit für den Transmitter sowie in den erzeugten Effekten unterscheiden.

Die Stärke der Signalübertragung kann zudem über die Menge an freigesetztem Neurotransmitter sowie über dessen Verweildauer im synaptischen Spalt beeinflußt werden. Mitbestimmend sind hierfür wenigstens zwei Sorten von Molekülen auf der Senderzelle: Autorezeptoren und Rücktransporter (Bild 3). Erstere informieren ihre Zelle darüber, wieviel Transmitter sie ausgeschüttet hat, und signalisieren ihr so, die Freisetzung zu drosseln. Die Rücktransporter dagegen pumpen den Botenstoff regelrecht in die Zelle zurück; man nennt sie darum auch Wiederaufnahme- oder Rückholtransporter. Im Innern kann das Enzym Monoamin-Oxidase Neurotransmitter-Moleküle abbauen, so daß sich die sofort wieder freisetzbare Menge reduziert.

Auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Depression und Noradrenalin-Mangel an Hirnsynapsen deuten zum Beispiel indirekte Messungen des Botenstoffs im Urin oder in der Hirn-Rückenmarksflüssigkeit hin. Etlichen Studien zufolge weisen viele Schwermütige auffallend wenig Ab- oder Umbauprodukte dieses Neurotransmitters auf. Hierzu paßt, daß man in der Hirnrinde depressiver Selbstmordopfer eine erhöhte Dichte bestimmter Noradrenalin-Rezeptoren festgestellt hat. Das ist durchaus kein Widerspruch, sondern im Gegenteil zu erwarten: Der Organismus versucht dadurch offenbar den Mangelzustand auszugleichen. Tatsächlich ist ei-ne solche Kompensation bei einem dauerhaften Defizit an Transmittern oft zu beobachten – als wollten die informationshungrigen Zellen jedes noch so kleine Signal auffangen.

Für die Catecholamin-, genauer Noradrenalin-Hypothese spricht ferner, daß neue Pharmaka, die ein Zurückholen von Noradrenalin aus dem Synapsenspalt selektiv hemmen und dadurch seine Verweildauer dort erhöhen, bei vielen Patienten antidepressiv wirken. Eine dieser Verbindungen, das Reboxetin, ist als Antidepressivum bereits in manchen Ländern zugelassen. Trotz allem liegt der Schwerpunkt der Forschung seit einigen Jahren nicht mehr auf Noradrenalin, sondern auf Serotonin – dank des Erfolges von Fluoxetin und verwandten antidepressiven Wirkstoffen, die hier ansetzen.

Serotonin


Ernsthaft untersucht wird die Rolle dieses Transmitters bei Gemütskrankheiten allerdings schon seit fast 30 Jahren – seit nämlich Arthur J. Prange jr. von der Universität von North Carolina in Chappel Hill und Alec Coppen vom britischen Medizinischen Forschungsrat in London mit ihren Mitarbeitern die These formulierten, daß eine Erschöpfung von Serotonin ein Absinken der Noradrenalin-Menge fördere oder "zulasse", wie sie es nannten.

Das ist durchaus möglich, denn serotonin-erzeugende Neuronen ziehen von den Raphe-Kernen des Hirnstamms zu diversen Stellen des Gehirns (und des Rückenmarks), darunter zu Nervenzellen, die Noradrenalin ausschütten oder seine Freisetzung kontrollieren. Auswirkungen auf andere Arten von Neuronen dürften ebenfalls mitspielen, denn serotonin-bildende Zellen schicken Ausläufer in viele Hirnbereiche, denen man eine Beteiligung an depressiven Symptomen zuschreibt. Dazu zählen der Mandelkern (bedeutsam für Emotionen etwa), der Hypothalamus (unter anderem wichtig für Appetit, Libido und Schlaf) sowie Gebiete der Hirnrinde, die in kog-nitive und andere höhere Leistungen involviert sind (Bild 2).

In der Hirn-Rückenmarksflüssigkeit depressiver Patienten, besonders bei Selbstmordkandidaten, hat man erniedrigte Spiegel eines Hauptabbauprodukts von Serotonin gemessen, was auf eine verminderte Ausschüttung des Transmitters im Gehirn schließen läßt. Außerdem ist ein charakteristisches Oberflächenmolekül, an dem man serotonin-freisetzende Zellen im Gehirn erkennt, seltener als sonst anzutreffen; demnach könnte die Zahl dieser Zellen abnorm klein sein. Dagegen tritt im Hirngewebe verstorbener Patienten zumindest eine Form des Serotonin-Rezeptors, der Typ 2, in größerer Dichte auf – ähnlich wie beim Nor-adrenalin wohl eine Maßnahme, dem Mangel an Botenstoff im synaptischen Spalt zu begegnen.

Aufschlußreich sind ferner die bemerkenswerten therapeutischen Erfolge mit Pharmaka, welche die Rücktransporter für Serotonin blockieren und somit verhindern, daß der freigesetzte Transmitter rasch wieder aus dem synaptischen Spalt verschwindet. Ende der fünfziger Jahre gesellten sich zu den bereits erwähnten Monoamin-Oxidase-Hemmern tricyclische Antidepressiva (benannt nach den drei Ringen im chemischen Grundgerüst). Damals verstand man ihren Wirkmechanismus noch nicht. Erst später wurde eine Reihe von Effekten entdeckt, darunter der verminderte Rücktransport von Serotonin, durch den sich dessen Menge im synaptischen Spalt erhöht. (Tatsächlich scheint der Organismus eine ähnliche Abhilfe zu versuchen; bei Depressiven ist offenbar die Dichte der Transporter geringer.)

Darin hat man zwar schon länger den Grund für die antidepressive Wirkung vermutet; bestätigen ließ sich das jedoch erst mit der Einführung von Präparaten in den späten achtziger Jahren, die selektiv die Serotonin-Rücktransporter blockieren, ohne andere Monoamine im Gehirn zu beeinflussen (zunächst Fluoxetin, dann beispielsweise Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin). Diese unter dem Kürzel SSRIs laufenden Wirkstoffe (für englisch selective serotonin reuptake inhibitors) haben die Behandlung der Depression revolutioniert: Sie sind hocheffektiv und haben viel geringere Nebenwirkungen als ältere Medikamente. Noch neuere Antidepressiva, wie die Substanz Venlafaxin, blockieren sowohl die Rückaufnahme von Serotonin als auch die von Noradrenalin.

Aus Untersuchungen an einem analogen Serotonin-System – dem der Blutplättchen – ergaben sich auch neue Anhaltspunkte, wieso depressive Menschen anfälliger für Herzinfarkt und Schlaganfall sind. Verursacht werden diese lebensbedrohlichen Organschäden in erster Linie durch Blutgerinnsel, die versorgende Gefäße verstopfen. Ein solcher Pfropf, normalerweise als Wundverschluß gedacht, bildet sich, wenn bestimmte Faktoren Blutplättchen anregen, miteinander zu verklumpen. Wie Forschungen in meinem Labor und anderswo gezeigt haben, reagieren die Plättchen von depressiven Patienten besonders empfindlich auf Aktivierungssignale, und zwar offenbar auch auf die von Serotonin; es ist einer ihrer freisetzbaren Inhaltsstoffe und macht sie wiederum ansprechbarer für andere, stärkere chemische Reize. Wie sich ferner gezeigt hat, tragen die Plättchen Depressiver weniger Transporter für Serotonin, so daß sie es vermutlich schlechter aus ihrem Umfeld absaugen können, um ihre Exposition gegenüber Aktivierungssignalen zu mindern. (Diese winzigen Blutkörperchen, die im Prinzip Fragmente besonderer Riesenzellen sind, stellen es nicht selbst her, sondern nehmen es im Bereich der Darmwand, wo Serotonin-Produzenten sitzen, aus dem Blut auf.)

Hormonelle Störungen


Depressionen gehen oft auch mit einer Fehlsteuerung von Schaltkreisen im Gehirn einher, welche die Aktivität bestimmter Hormone kontrollieren. Tatsächlich sind hormonelle Veränderungen bei dieser Krankheit schon lange bekannt.

Die Regulation der Hormonabgabe ist hierarchisch geordnet. An der Spitze steht der Hypothalamus im Zwischenhirn. Er produziert spezielle Peptide, die auf die Hirnanhangdrüse (Hypophyse) an der Hirnbasis wirken; diese kurzen Aminosäureketten stimulieren oder hemmen dort die Freisetzung von verschiedenen Hormonen ins Blut, die bei ihren verschiedenen Zieldrüsen die Ausschüttung wieder anderer Hormone kontrollieren. Diese wiederum wirken – außer auf nicht-neuronale Gewebe und Organe – negativ rückkoppelnd auf Hypophyse und Hypothalamus zurück, was ein Überschießen der Hormonproduktion verhindert (Bild 4).

Depressive Patienten nun sprechen, wie sich mehrfach gezeigt hat, schlecht auf eine Reihe von Substanzen an, die normalerweise die Abgabe von Wachstumshormon aus der Hypophyse anregen. Anomal ist auch die Reaktion auf die Hypothalamus-Substanz, die sonst die Sekretion von Thyreotropin veranlaßt; dieses Hypophysenhormon kontrolliert unter anderen die Schilddrüsenfunktion. Wenn übrigens Antidepressiva nicht wirken, ist oft eine unerkannte Schilddrüsen-Unterfunktion die Ursache.

Bislang am überzeugendsten aber sind die Indizien für Fehlregulationen an der sogenannten hormonellen Stress-Achse, über die eine Reaktion auf körperliche und psychische Bedrohungen erfolgt. Diese nicht-neuronale Schiene zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde nennt man nach dem englischen Ausdruck für die betreffenden Organe auch kurz HPA-Achse. Sowie eine Gefahr erkannt wird, bildet der Hypothalamus vermehrt den Corticotropin-Releasing-Factor (CRF), der die Hypophyse zur Ausschüttung von Corticotropin veranlaßt; dieses heißt auch adrenocorticotropes Hormon, kurz ACTH, weil es die Nebennierenrinde anregt, das Stress-Hormon Cortisol auszuschütten (Bild 4).

Der gesamte Vorgang macht den Organismus bereit, sich der Bedrohung zu stellen – also etwa zu kämpfen – oder durch Flucht zu entziehen; gleichzeitig werden momentan überflüssige, hinderliche oder ablenkende Aktivitäten abgeschaltet (Spektrum der Wissenschaft, Mai 1993, Seite 92 und Seite 97). Beispielsweise verstärkt Cortisol die Brennstoffversorgung der Muskeln; zugleich unterdrückt CRF Hunger und Sexualtrieb und erhöht die Wachsamkeit. Zur Bewältigung von Gefahren ist das System lebenswichtig. Eine chronische Aktivierung der Stress-Achse hingegen kann zum Nährboden für Krankheit werden – und wie es scheint, auch für Depressionen.

Bereits in den späten sechziger und frühen siebziger Jahren berichteten mehrere Forschergruppen von einer überaktiven HPA-Achse bei nicht medikamentös behandelten depressiven Patienten. Unter anderem sprach dafür ein erhöhter Cortisol-Spiegel im Urin, im Blut und in der Hirn-Rückenmarksflüssigkeit (dem Liquor). Depressive leiden zu einem erheblichen Anteil an dieser Überaktivität – vor allem die schwersten Fälle. Dies haben Hunderte, wenn nicht Tausende von Folgestudien bestätigt – der wohl meistwiederholte Nachweis in der biologischen Psychiatrie.

Die eingehendere Erforschung des Phänomens hat mittlerweile auf allen Ebenen der HPA-Achse Abweichungen von der Norm offenbart. So sind die Nebennieren ebenso wie die Hypophyse vergrößert und schütten zuviel Cortisol aus. Die Hauptschuld aber, daß diese Achse überaktiv ist und Depressionssymptome auftreten, liegt bei einer anderen Instanz: den CRF-produzierenden Neuronen im Hypothalamus und anderswo. Davon jedenfalls sind inzwischen viele Forscher überzeugt, auch wir an der Emory-Universität in Atlanta (Georgia).

Es ist schon eindrucksvoll, wie eine Studie nach der anderen erhöhte Liquor-Werte für CRF ergab – im Vergleich zu Gesunden ebenso wie zu anders psychisch Erkrankten. Bei Behandlung mit Antidepressiva gehen die Werte zurück – übrigens auch bei erfolgreicher Elektrokrampf-Therapie. Wie die Untersuchung von Hirngewebe verstorbener Patienten ergab, ist bei ihnen im Vergleich zu Gesunden sowohl die Zahl CRF-produzierender Neuronen im Hypothalamus als auch die Aktivität des CRF-Gens deutlich erhöht; jede einzelne Zelle bildet also besonders viel von dem Faktor. Als man ihn Tieren ins Gehirn applizierte, zeigten auch sie Verhaltenssymptome, die zu den Kardinalmerkmalen von Depression beim Menschen gehören: Schlaflosigkeit, geringen Hunger, einen verminderten Sexualtrieb und über- mäßige Ängstlichkeit (siehe Kasten in Bild 4).

Noch ist nicht völlig klar, wie die verschiedenen Befunde über genetische Disposition, Neurotransmitter und Hormone sich zu einem einheitlichen Bild zusammenfügen – wenn sie es überhaupt jemals tun werden. Immerhin läßt sich ein Teilszenario entwerfen, das in Ansätzen erklären könnte, auf welche Weise Menschen mit traumatischer Kindheit anfällig für Depressionen sind. Ich nenne es das Stress-Diathese-Modell von Gemütskrankheiten, denn es beinhaltet die Wechselwirkung zwischen belastender Erfahrung (Stress) und Krankheitsveranlagung (Diathese).





Veranlagung und Stress




In Familien mit einer erblichen Disposition für Depressionen dürften gewisse genetische Merkmale irgendwie die kritische Schwelle für das Auftreten der Krankheit senken. Sie könnten etwa direkt oder indirekt zur Folge haben, daß Synapsen weniger Serotonin oder Noradrenalin zur Verfügung haben oder daß die HPA-Stress-Achse überreagiert. Eine genetische Disposition senkt die individuelle Schwelle nicht zwangsläufig von vornherein so weit ab, daß auch ohne belastende Einflüsse Depressionen entstünden; durch frühe traumatische Lebenserfahrungen könnte sie aber weiter erniedrigt und damit näher an die kritische Grenze gebracht werden.

Meine Kollegen und ich stellen uns nämlich vor, daß Vernachlässigung oder Mißbrauch nicht nur einfach die Stress-Antwort aktivieren, sondern auch bewirken, daß sich die Aktivität der CRF-Neuronen langfristig erhöht (jener Zellen, die auf Belastungen reagieren und die bei Depressionen hyperaktiv sind). Blieben diese bis ins Erwachsenenalter überempfindlich, würden sie schon auf nur leichte Stressoren (belastende Faktoren) heftig ansprechen. Bei Menschen mit einer entsprechenden genetischen Disposition könnte schließlich beides zusammen die für Depressionen typischen Verhaltensänderungen und neurohormonellen Abweichungen hervorrufen.

Um die Stress-Diathese-Hypothese zu prüfen, haben wir an neugeborenen Ratten eine Serie von Experimenten zur sozialen Vernachlässigung durchgeführt. Während der ersten drei Lebenswochen nahmen wir sie an etwa zehn Tagen jeweils kurz von der Mutter fort; nachdem sie entwöhnt waren, wuchsen sie dann ohne weitere störende Eingriffe in einer Standard-Rattenkolonie auf. Als diese gelegentlich mutterdeprivierten Tiere erwachsen waren, ließen sich an den CRF-Neuronen tatsächlich Veränderungen feststellen, die sämtlich in die gleiche Richtung gingen wie bei depressiven Patienten: Zum Beispiel schüttete die Hypophyse in Stress-Situationen übermäßig viel ACTH aus, und in einigen Hirngebieten war die CRF-Konzentration erhöht; gleiches galt für den Blutspiegel von Corticosteron (das bei der Ratte die Funktion des menschlichen Stress-Hormons Cortisol hat). Demnach schienen die wiederholt von den Müttern getrennten Jungtiere dauernd zuviel CRF zu produzieren, als wäre das zuständige Gen nun permanent überaktiv. Mein Mitarbeiter Paul M. Plotsky hat dies in einem weiteren Experiment inzwischen bestätigen können.

Selbst die Dichte der CRF-Rezeptoren in bestimmten Hirnregionen war bei den deprivierten Ratten höher als normal. Das konnte in diesem Fall aber kaum ein Kompensationsversuch für einen Mangel sein – war doch sogar zuviel CRF vorhanden. Trotzdem die Rezeptoren zu vermehren ist die denkbar schlechteste Reaktion; denn eine permanent höhere Dichte sollte die Wirkung des Hormons noch steigern – und somit seine depressions-induzierenden Effekte wie auch die von Stress.

Geradezu aufregend ist ein vorläufiger Befund Plotskys, wonach sich bei solchen Ratten der CRF-Gehalt normalisiert, wenn man sie mit dem selekti- ven Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor Parotexin behandelt. Anscheinend wird eine zu hohe Empfindlichkeit oder Zahl von CRF-Rezeptoren voll kompensiert; denn auch der Corticosteron-Spiegel normalisiert sich, also die Hormonausschüttung der Nebennieren. Gleiches gilt für das Verhalten: Die Ratten sind beispielsweise nicht mehr so ängstlich.

Wir wissen nicht genau, worauf dieser Erfolg beruht, wie also das Medikament die HPA-Achse sozusagen beruhigt. Doch der Befund legt nahe, daß Serotonin-Rückaufnahme-Hemmer insbesondere bei depressiven Patienten mit einem Kindheitstrauma hilfreich sein könnten. Bei den Ratten allerdings kehren sämtliche Anomalien im Zusammenhang mit der Stress-Achse und dem CRF wieder, nachdem das Medikament abgesetzt wurde. Das könnte bedeuten, daß Patienten mit vergleichbaren Symptomen den Wirkstoff auch nach Abklingen der Depression weiter nehmen müßten, wenn Rückfälle vermieden werden sollen.

Bei Experimenten mit Indischen Hutaffen – die als Primaten dem Menschen auch emotional mehr gleichen dürften als ein Nagetier – kam übrigens ähnliches heraus wie bei den Ratten. In den ersten drei Monaten nach der Geburt eines Kindes hielt man die Affenmütter unter drei verschiedenen Bedingungen: Einige wurden immer reichlich mit Futter versorgt, andere stets knapp; die dritte Gruppe schließlich erhielt in unregelmäßigem Wechsel bald viel bald wenig Nahrung. Diese unüberschaubare Situation verängstigte und beschäftigte die Affenweibchen dermaßen, daß sie sich nicht mehr richtig um ihren Nachwuchs kümmerten. Wie von unserem Modell vorhergesagt, waren die Jungtiere dieser Versuchsgruppe weniger aktiv und unternehmungslustig als die der anderen, mieden das gemeinsame Spiel und fielen in Schreckstarre, wenn etwas Ungewohntes geschah – typisches Verhalten bei sozialer Deprivation. Als Erwachsene hatten sie deutlich erhöhte CRF-Konzentrationen in der Rückenmarksflüssigkeit.

Studien wie diese sind durchaus von allgemeinem Belang. In den Vereinigten Staaten wurden allein 1995 mehr als drei Millionen Fälle von Kindesmißhandlung und -vernachlässigung gemeldet, und zumindest ein Drittel davon ist offiziell bestätigt. Falls die Auswirkungen bei Kindern tatsächlich ähnlich sind wie bei den untersuchten Tieren, wäre unter diesen Umständen gleichfalls mit Veränderungen zu rechnen, die sich im heranreifenden Gehirn manifestieren. Sie hätten zur Folge, daß der Ausstoß von CRF sowie die Sensibilität gegenüber der Substanz chronisch zu hoch sind, und würden die Betroffenen lebenslang anfälliger für eine Depression machen.

Sollten sich diese Vermutungen bewahrheiten, wird es sicherlich eine wichtige Aufgabe sein herauszufinden, ob sich das spätere Depressionsrisiko mißhandelter oder mißbrauchter Kinder mit nicht-invasiven Untersuchungen erkennen läßt, indem man die Aktivität der CRF-produzierenden Neuronen oder die Zahl der CRF-Rezeptoren mit bildgebenden Verfahren bestimmt (Kasten auf Seite 80). Wünschenswert wäre auch zu wissen, ob beson-ders gefährdete Kinder mit Antidepressiva oder Maßnahmen anderer Art wie einer Psychotherapie vor Depressionen bewahrt werden können. Genauso müßte man erforschen, ob erkrankte Erwachsene mit einem Kindheitstrauma am besten ständig Antidepressiva einnehmen sollten und ob die Medikamente oder vielleicht eine Psychotherapie die Aktivität der CRF-produzierenden Neuronen wirklich normalisieren können.

Das Stress-Diathese-Modell erklärt natürlich nicht alle Fälle von Depression; nicht jeder oder jede Erkrankte wurde schließlich als Kind mißbraucht, mißhandelt oder vernachlässigt. Wo allerdings ein schlecht verkraftetes Kindheitserlebnis mit einer familiären Vorbelastung zusammenkommt, scheint ein ungewöhnliches Risiko zu bestehen. Wer keine genetische Disposition hat (was zu vermuten ist, wenn das Leiden bei keinem Verwandten vorkommt), dürfte relativ gut vor schweren Depressionen geschützt sein, selbst wenn er in der Jugend oder später schlimme traumatische Erfahrungen machen mußte. Umgekehrt wird mancher, der eine ausgeprägte Veranlagung für die Krankheit hat, später an ihr leiden, obwohl ihm nichts dergleichen widerfahren ist.

Weitergehende Untersuchungen zu den neurobiologischen Hintergründen der Krankheit sind zweifellos nötig, doch immerhin schlagen sich die bisher gewonnenen Erkenntnisse bereits in neuen Ideen darüber nieder, wo man den medikamentösen Hebel ansetzen könnte. Bei mehreren pharmazeutischen Firmen sind Hemmstoffe für CRF-Rezeptoren in der Entwicklung (eine solche Substanz, die ihr antidepressives Potential im Tierexperiment erwiesen hat, soll demnächst beispielsweise in Deutschland am Menschen erprobt werden). Eine andere vielversprechende Klasse von Pharmaka aktiviert spezifische Typen von Serotonin-Rezeptoren; damit ließen sich Depressionen möglicherweise sehr wirkungsvoll behandeln, ohne daß zwangsläufig zugleich die anderen, nicht involvierten Rezeptortypen stimuliert würden. Mit Sicherheit werden neue Erkenntnisse immer bessere Therapien mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen. Je mehr man von den neurobiologischen Grundlagen der Gemütsleiden versteht, desto zielgerichteter und effizienter sollte man intervenieren können.

Literaturhinweise

– Netzwerk Mensch. Den Verbindungen von Körper und Seele auf der Spur. Von G. Miketta. Rowohlt, Reinbek 1994.
– Biology of Depressive Disorders, Teile A und B. Herausgegeben von J. John Mann und David J. Kupfer. Plenum Press, 1993.
– The Role of Serotonin in the Pathophysiology of Depression: Focus on the Serotonin Transporter. Von Michael J. Owens und Charles B. Nemeroff in: Clinical Chemistry, Band 40, Heft 2, Seiten 288 bis 295, Februar 1994.
– Biology of Mood Disorders. Von K. I. Nathan, D. L. Musselman, A. F. Schatzberg und C. B. Nemeroff. APA Press, Washington D.C., 1995.
– The Corticotropin-Releasing Factor (CRF) Hypothesis of Depression: New Findings and New Directions. Von C. B. Nemeroff in: Molecular Psychiatry, Band 1, Heft 4, Seiten 336 bis 342, September 1996.
– Psyche, Stress und Krankheitsabwehr. Von Esther M. Sternberg und Philip W. Gold. Spektrum der Wissenschaft, November 1997, Seiten 64 bis 71


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1998, Seite 74
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
8 / 1998

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 8 / 1998

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