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NO: ein Giftgas als Botenstoff

Stickstoffmonoxid sei ein wichtiges physiologisches Molekül – für diese Entdeckung vor mehr als zehn Jahren, die zunächst Skepsis auslöste, erhalten Robert F. Furchgott, Ferid Murad und Louis J. Ignarro den diesjährigen Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.


NO prangte am 18. Dezember 1992 in roten Riesenlettern auf der Titelseite von "Science". Wenige Jahre, nachdem die Bedeutung von Stickstoffmonoxid für Blutdruck und Kreislauf erkannt worden war, erklärte die renommierte Wissenschaftszeitschrift die Verbindung aus je einem Atom Stickstoff (N) und Sauerstoff (O) zum Molekül des Jahres. Binnen kurzem hatte sich das eigentlich giftige Gas als fast allgegenwärtiger Signalstoff im Körper entpuppt: beispielsweise auch als eine wesentliche Komponente zur Übertragung von Botschaften im Immun- und im Nervensystem (siehe "Stickstoffmonoxid – Regulator biologischer Signale", Spektrum der Wissenschaft, Juli 1992, Seite 72).

Die Erforschung seiner Funktionen nimmt breiten Raum ein, wovon seit kurzem sogar eine eigens gegründete Zeitschrift, "Nitric Oxide", zeugt. So weiß man inzwischen, daß NO auch für die Darm- und die Lungentätigkeit bedeutsam ist, für Nieren, Leber und Bauchspeicheldrüse, für Schwangerschaft und Geburt und für die Erektion. Aus den beteiligten Mechanismen ergeben sich unerwartet neue Ansatzpunkte etwa zur Behandlung von Durchfallerkrankungen, vorzeitigen Wehen oder der unreifen Lungenfunktion Frühgeborener. Ferner bieten sich neue Möglichkeiten, gegen einen infektionsbedingten septischen Schock vorzugehen, vielleicht sogar gegen eine AIDS-bedingte Demenz oder gegen Malaria, ja selbst gegen Krebs. Die Liste ließe sich noch um einiges verlängern.

In der Herz- und Gefäßmedizin gilt das winzige, kurzlebige Molekül mittlerweile als eines der wichtigsten überhaupt. Ferid Murad von der Universität von Texas in Houston hatte 1977 gezeigt, daß dies der eigentliche Wirkstoff ist, wenn das seit rund 100 Jahren als Medikament eingesetzte Nitroglycerin bei Angina pectoris Erleichterung bringt. Aus der komplexeren Stickstoffverbindung wird NO freigesetzt, diffundiert in die Muskulatur der Herzkranzgefäße und der dem Herzen Blut zuführenden Venen und bewirkt eine Entspannung. Eine ganze Palette organischer Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, wird heute bei verschiedenen Herz- und Kreislaufbeschwerden eingesetzt.

Daß Ähnliches auch natürlicherweise in den Wänden der Blutgefäße geschieht, wurde allerdings erst knapp zehn Jahre später klar (Bild). Zwar hatte der Blutdruckspezialist Robert Furchgott von der Staatsuniversität von New York 1980 nachgewiesen, daß ein offenbar flüchtiger Signalstoff aus dem Endothel der Blutgefäße – ihrer inneren Auskleidung – erforderlich ist, damit sie sich erweitern und der Blutdruck sinkt; es gelang aber lange nicht, diesen mutmaßlichen Entspannungsfaktor zu isolieren und zu identifizieren. Erst 1986 waren genügend Indizien beisammen, daß zwei Forscher unabhängig voneinander die Identität des Faktors mit Stickstoffmonoxid postulieren konnten: Furchgott selbst und Louis Ignarro von der Universität von Kalifornien in Los Angeles. Der eigentliche Nachweis, daß das Endothel der Blutgefäße tatsächlich selbst Stickstoffmonoxid bildet, gelang jedoch erst im Jahr darauf Salvador Moncada, der heute am University College in London arbeitet. Daß dieser Wissenschaftler bei der Nobelpreisvergabe übergangen wurde, monieren viele seiner Kollegen, auch die Ausgezeichneten selbst; einer Klausel zufolge darf der Preis aber auf höchstens drei Forscher aufgeteilt werden.

Bei NO handelt es sich um einen Signalstoff einer beim Menschen wie im Tierreich völlig neuen Klasse. Das Molekül ist so klein, daß es ohne weiteres rasch durch Zellmembranen zu diffundieren vermag. Es benötigt nicht wie andere Botenstoffe besondere Erkennungsmoleküle, die es einlassen oder das Signal weitergeben; vielmehr sind seine direkten Ansprechpartner Enzyme im Zellinnern. Erzeugt wird Stickstoffmonoxid durch ein eigenes Enzym, die NO-Synthase. Es entsteht aus der Aminosäure Arginin und wird später als Nitrat oder Nitrit vom Körper ausgeschieden. Weil die als Freßzellen fungierenden Makrophagen Bakterien und Parasiten mit NO bekämpfen, können erhöhte Nitratwerte ein Indiz für Entzündungen beispielsweise im Darm oder in der Lunge sein.

Von dem NO-Bildungsenzym hat man bereits verschiedene Varianten im Körper identifiziert, die je nach Funktion auch in derselben Zelle vorkommen können. So sind manche dieser NO-Synthasen ständig in Bereitschaft und durch bestimmte Signale sofort aktivierbar, etwa in den Zellen der Gefäßwände. Andere Formen werden nur bei Bedarf hergestellt, etwa in manchen Immunzellen, die Stickstoffmonoxid dann aber in großer Menge bilden können. Gerade die verschiedenen Synthasen bieten abgestimmte Eingriffsmöglichkeiten und sind deswegen Ziel neuer Medikamente.

Auffälligerweise ist die NO-Synthase hauptsächlich in vielen Nervenzellen nachweisbar. Es gibt Hinweise, daß Stickstoffmonoxid im Gehirn unter anderem bei der Gedächtnisbildung mitwirkt: Offenbar wird es aus einer nachgeschalteten Nervenzelle zur vorgeschalteten geschickt, sozusagen als nachträgliche Bestärkung der Signalübertragung. Andererseits wird Stickstoffmonoxid jetzt verdächtigt, nach einem Schlaganfall, angeregt durch die übermäßige Ausschüttung von Glutamat, am nachträglichen massiven Zellensterben mitzuwirken. (Glutamat wirkt im Gehirn als erregender Nervenbotenstoff; siehe "Neue Ansätze zur Schlaganfalltherapie", Spektrum der Wissenschaft, September 1991, Seite 58.)

Auch im übrigen Körper setzen Nervenzellen oft Stickstoffmonoxid frei, darunter in einem Nervengeflecht des Darmes. Das Signal bewirkt über andere Moleküle die rhythmische Entspannung der für die Darmtätigkeit zuständigen Muskeln. Es regt auch die Vergrößerung des Magens beim Essen an. Neuronen im Becken bilden NO bei sexueller Erregung; dann weiten sich die Gefäße, und in die Schwellkörper des Penis fließt Blut ein. Übrigens hemmt Sildenafil-Citrat, der Wirkstoff der Potenzpille Viagra, den Abbau des sekundären Botenstoffs cGMP und sorgt somit für dessen Anreicherung; dieses Molekül, das über weitere Reaktionsschritte letztlich die Entspannung der Gefäßmuskulatur bewirkt, wird dort in Gegenwart von Stickstoffmonoxid bereitgestellt.

Immunzellen haben in NO eine wirksame Waffe gegen Bakterien und Parasiten wie auch gegen Krebszellen, die es direkt tötet oder zum Selbstmord veranlaßt. Wieder aber kann ein Zuviel für den Körper gefährlich sein: Ist das Blut zur Abwehr mit Stickstoffmonoxid überschwemmt, sackt der Blutdruck bedrohlich ab. Das Verständnis des Vorgangs hilft nun bei der Rettung solcher Schockpatienten. Selbst im Herz-Kreislaufsystem hat die vielseitige Substanz nicht nur die eine Funktion, den Blutdruck abzusenken; denn sie wirkt zugleich der Verklumpung von Blutplättchen entgegen und kann so vor einer Thrombose oder einem Gefäßverschluß bei Arteriosklerose schützen.

Stickstoffmonoxid gilt heute als eines der wichtigsten Moleküle im Organismus. Bei vielen Prozessen scheint es der entscheidende Übermittler und Feinmodulator zu sein, der mit zahlreichen anderen Stoffen in Wechselwirkung steht. Da immer noch neue Funktionen aufgedeckt werden, von denen sich viele pharmakologisch nutzen lassen dürften, wird das kleine, im Körper unbeständige Molekül wohl noch für manche Überraschung gut sein.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 12 / 1998, Seite 22
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
12 / 1998

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 12 / 1998

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