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Zellbiologie: Reißwolf für Proteine

Wie entsorgen Zellen überflüssige Proteine? Sie leiten sie in Gebilde aus vielen Verdauungsenzymen – so genannte Proteasomen –, welche die Proteine zerlegen. Das Material wird so wieder verwertbar. Die medizinische und pharmazeutische Forschung nutzt diesen Abbauvorgang als eine Fundgrube, etwa im Kampf gegen Krebs oder Aids.


Zellen müssen unentwegt flexibel sein. Immerfort haben sie sich neuen Situationen anzupassen. Dazu gehört nicht nur, dass sie die jeweils gerade benötigten Proteine herstellen; sondern sie sollten auch die überflüssigen unverzüglich entsorgen, ebenso die fehlerhaften. Als Putzkolonne dient eine Schar von Gebilden, die tatsächlich fast wie Mülltonnen aussehen. In ihnen werden die Proteine von Verdauungsenzymen abgebaut. Diese "Proteasomen" ziehen ausgediente Proteine – gestreckt wie auf der Folterbank – in sich hinein und spucken sie zerstückelt wieder aus. So kann die Zelle das Material neu verwerten.

Die Molekularbiologen kennen die Recyclingtonnen noch nicht lange. Je mehr sie nun über ihre Bedeutung im Stoffwechsel der Zellen herausfinden, umso mehr klären sich auch viele andere Zusammenhänge, vom normalen Zellwachstum bis hin zu vielen Krankheiten. Darunter sind Erbleiden wie die Mukoviszidose und verschiedene Krebsformen. Die Proteasomen sind für viele Zellfunktionen außerordentlich wichtig und entsprechend zahlreich. Ungefähr 30000 solche Müllschlucker mit Reißwolf besitzt jede unserer Zellen. Falls diese ausgeklügelte Maschinerie nicht ordnungsgemäß arbeitet, werden wir krank. Aber auch manche Viren nutzen die Proteasomen für ihre eigenen Zwecke, zum Beispiel das menschliche Immunschwäche-Virus HIV.

Voraussichtlich wird die nächste Generation von Medikamenten gegen Krebs und andere schwere Krankheiten auch Wirkstoffe aufweisen, die entweder das Verhalten der Proteasomen selbst manipulieren oder die an dem Prozess angreifen, der Proteine den Abbau-Fabriken zuführt. Mehrere pharmazeutische Unternehmen untersuchen bereits solche Hemmsubstanzen. Zwei von ihnen werden schon am Menschen auf ihre Tauglichkeit als Arzneimittel geprüft.

Entdeckung des Proteasoms


Proteine nehmen in der Zelle vielerlei Aufgaben wahr. Manche bilden Zellstrukturen, andere sorgen etwa für den Transport von Molekülen. Viele fungieren als Enzyme, die lebenswichtige chemische Reaktionen katalysieren. Die meisten Proteine werden alle paar Tage erneuert, auch in Zellen, die sich kaum teilen. Manche Proteine halten sich durchschnittlich nur etwa zwanzig Minuten, andere in derselben Zelle bis zu Wochen. Die Abbaugeschwindigkeit ändert sich aber manchmal sehr schnell, wenn sich der Körper aus irgendwelchen Gründen umstellen muss.

Von der Genaktivität hängt es ab, welche Proteine eine Zelle gerade herstellt. Doch die Aminosäureketten müssen sich noch falten und zusammenknäueln, um die nötige Stabilität zu erlangen und funktionsfähig zu werden. Nun faltet sich nicht jedes Protein richtig und sollte darum schleunigst wieder verschwinden. Lange glaubten Forscher, dass fehlerhafte und ausgediente Proteine hauptsächlich in kleinen Membransäckchen, den "Lysosomen", beseitigt werden. Diese Strukturen kommen in fast jeder Zelle des Körpers vor und stecken voller Verdauungsenzyme. Doch einige Zellen besitzen keine Lysosomen und wissen dennoch abnorme Proteine schnell zu zerstören. Das gilt zum Beispiel für Bakterien und für unreife rote Blutkörperchen, wie einer von uns (Goldberg) Anfang der siebziger Jahre erkannte. Sie mussten über einen damals noch unbekannten Mechanismus der Proteinentsorgung verfügen. Ungewöhnlicherweise schienen die Zellen bei dem Abbau Energie zu verbrauchen.

Goldbergs Team gelang es, den mysteriösen Vorgang im Reagenzglas ablaufen zu lassen, sodass er sich nun genauer untersuchen ließ. Mehrere Forschergruppen entdeckten Ende der siebziger und in den achtziger Jahren die einzelnen Enzyme, die bei diesem Abbau mitwirken. Aber erst 1988 erkannten zwei Wissenschaftlergruppen – um Goldberg und um Martin C. Rechsteiner von der Universität von Utah in Salt Lake City –, dass diese Enzyme zu gewaltigen Multi-Enzymkomplexen zusammengefasst sind. Weil diese Riesenkomplexe zahlreiche proteinverdauende Enzyme enthalten, so genannte "Proteasen", nannte Goldbergs Arbeitsgruppe das Gebilde "Proteasom". Dieses ist ungefähr hundertmal größer und vor allem auch wesentlich komplexer gestaltet als einzelne Proteasen.

Dass unsere Zellen fortwährend eigene Moleküle zerstören, deren Herstellung doch sehr aufwendig ist, mag als grobe Verschwendung erscheinen. Doch die Entsorgung ist in vieler Hinsicht unverzichtbar. Auf solche Weise pflegen Zellen biochemische Reaktionen, die eben noch nötig waren, wieder aufzuhalten oder einzuschränken: Sie vernichten oft einfach ein dabei entscheidendes Enzym oder regulatorisches Protein.

Und umgekehrt: Um einen Prozess in Gang zu bringen, den im Augenblick ein bestimmtes Hemmprotein unterbindet, zerstören Zellen kurzerhand dieses Hemmnis – als ob man den Stöpsel aus der Badewanne zieht. Ein gut untersuchtes Beispiel dafür, dass manche solcher Proteine zu gegebener Zeit ganz schnell wieder verschwinden müssen, ist der "Zellzyklus" im Zusammenhang mit der Zellteilung – ein hochkomplexer Vorgang, bei dem sich unter anderem das Erbmaterial verdoppelt und dann auf zwei Zellen aufteilt.

Segen und Fluch von Putzkolonnen


Nicht nur die einzelnen Zellen, auch der Organismus als Ganzes reguliert seinen Stoffwechsel in mancher Hinsicht über einen Proteinabbau. Bei Krankheit oder schlechtem Ernährungszustand holt der Körper sich Energie aus Muskelproteinen. In den Muskelzellen arbeitet dann die Maschinerie rund um die Proteasomen auf Hochtouren. Aus den gewonnenen Aminosäuren wird Traubenzucker (Glucose) hergestellt und verbrannt. Darum verlieren Kranke und Hungernde so viel Muskelmasse und fühlen sich schwach. Charakteristisch ist dies für Patienten mit Krebs in fortgeschrittenem Stadium, mit Aids oder mit unbehandeltem Diabetes.

In anderer Weise nutzt das Immunsystem den Reißwolf aus Enzymen. Die Abwehr ist ständig auf der Suche nach gefährlichen Zellen im Körper, die vernichtet werden sollten, seien diese von Viren infiziert oder zu Krebszellen entartet. Dazu prüft das Immunsystem unablässig gewisse Moleküle auf den Zelloberflächen, die von den Zellen wie ein Ausweis vorgezeigt werden. Der Vorgang erinnert ein wenig an eine misstrauische Zimmerwirtin, die täglich den Müll ihrer Mieter durchwühlt. Die Ausweismoleküle stammen von in Proteasomen zerlegten Prote-inen. Zwar werden die meisten der Moleküle, die den Müllschlucker passieren, am Ende vollständig in ihre einzelnen Aminosäuren zerlegt. Doch bleiben auch ein paar etwas längere Stücke von acht bis zehn Aminosäuren zurück. Die schnappt sich die Zelle und "präsentiert" sie an ihrer Oberfläche den Immunzellen. In bestimmten Organen, etwa der Milz und den Lymphknoten, ebenso bei Krankheit, treten sogar besondere "Immuno-Proteasomen" auf. Sie machen den Kontrollmechanismus noch effizienter.

Auch die Zellen selbst nutzen den Proteinabbau durch Proteasomen für den Qualitäts-Check ihres Innenlebens, damit sich fehlgestaltete, möglicherweise schädliche Proteine nicht in ihnen anhäufen. Sowohl Säugetierzellen als auch Bakterien zerstören selektiv zellinnere Proteine mit stark abweichender Gestalt, wie sie bei Mutationen, Fehlern bei der Synthese oder nachträglicher Beschädigung auftreten können.

Für eine Reihe menschlicher Erbkrankheiten ist charakteristisch, dass bestimmte frisch gebildete – eigentlich wichtige – Proteine sogleich wieder vernichtet werden, weil sie mehr oder weniger abnorm aussehen. Zum Beispiel können sich bei verschiedenen erblichen Anämien Moleküle für den roten Blutfarbstoff Hämoglobin nicht richtig falten. Diese Moleküle werden bald nach ihrer Synthese wieder in den Proteasomen zerlegt. Gleiches gilt für die Mukoviszidose (zystische Fibrose). Bei diesem Erbleiden funktioniert die Sekretion der Zellen unzureichend. Die Verdauungsdrüsen arbeiten deswegen nicht normal, und in den Lungen sammelt sich ein zäher Schleim. Proteine, die sich eigentlich als Tunnel in die äußere Zellmembran einbauen sollten, um dann Chlorid-Ionen auszuschleusen, weisen leichte Defekte auf (siehe Spektrum der Wissenschaft 2/96, S. 32). Die Proteasomen bauen diese Moleküle ab, bevor sie die äußere Zellmembran erreichen.

Bei anderen Krankheiten wiederum greifen die Proteasomen möglicherweise nicht genug durch. Zum Beispiel bilden sich bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Corea Huntington oder Alzheimer, bei denen Hirnmasse verloren geht, in bestimmten Nervenzellen des Gehirns Klümpchen missgestalteter Proteine – so genannte Plaques – zusammen mit Proteasomen. Aus irgendwelchen Gründen scheinen die Gehirnzellen dieser Patienten es nicht zu schaffen, die anormalen Prote-ine abzubauen (siehe auch: "Hilfe bei Alzheimer", Spektrum der Wissenschaft 3/01, S. 44).

Abfalltonne für Recycling


Wie Proteasomen molekular aussehen, wissen die Forscher inzwischen recht genau. Im Vergleich zu durchschnittlichen Proteinen wirken diese Komplexe riesengroß. Die Molekülmasse vieler Proteine beträgt zwischen 40000 und 80000 Dalton (ein Dalton entspricht der Masse eines Wasserstoffatoms). Die meisten Proteasomen höherer Organismen bringen aber zwei Millionen Dalton auf. Ein Wissenschaftlerteam unter Leitung von Wolfgang Baumeister und Robert Huber vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München beschrieb Mitte der neunziger Jahre die molekulare Architektur des Riesenkomplexes. Die Forscher hatten das Supermolekül mit Röntgenstrukturanalyse und elektronenmikroskopisch untersucht (Spektrum der Wissenschaft 7/95, S. 24). Wie sie zeigten, besteht ein Proteasom aus einem größeren tunnelartigen Kernbereich – dem "Verdauungstrakt" – und ein oder zwei etwas kleineren Teilen mit Regulator-Funktion. Letztere sitzen an einem oder beiden Enden der Röhre wie Deckel. Den Kernkomplex bilden vier aufeinander gestapelte Ringe aus jeweils sieben Untereinheiten. Diese enthalten die Enzyme. Die beiden äußeren dieser Ringe fungieren anscheinend als Sperren, die verhindern, dass herumirrende Proteine versehentlich in die Abbaukammer geraten.

Die "Deckel" dürften als hochselektive Wächter den Zugang zum Kernkomplex kontrollieren. Sie erkennen näm-lich solche Proteine, die zerlegt werden sollen und bereits entsprechend gezeichnet sind. An diese Proteine binden sie sich, entfalten sie dann – wozu sie Energie aufwenden – und schieben die Aminosäurekette in den "Magen" des Proteasoms, also gewissermaßen in den Reißwolf.

Wegen ihrer lebenswichtigen Bedeutung gelten Proteasomen als ein gutes Ziel, um Krankheiten zu behandeln. Forscher konnten schon mehrere Substanzen isolieren oder synthetisieren, die selektiv Proteasomen hemmen, andere zelluläre Enzyme also nicht beeinträchtigen.

Es wundert wohl nicht, dass Zellen nicht lange überleben, wenn sie mit solchen Hemmstoffen ("Inhibitoren") überschwemmt werden. Wichtig für zukünftige Therapien erscheint aber, dass Krebszellen anscheinend noch empfindlicher reagieren als gesunde Zellen. Hierauf deuten Studien an Tieren und an menschlichen Zellkulturen hin. Die Firma Millennium Pharmaceuticals in Cambridge (US-Bundesstaat Massachusetts) hat schon einen künstlichen Hemmstoff für Proteasomen am Menschen auf seine Verträglichkeit geprüft. Die Substanz soll nun versuchsweise Krebskranken verabreicht werden, unter anderem Patienten mit multiplem Myelom. Ein weiterer von dieser Firma entwickelter Proteasom-Inhibitor könnte bei Schlaganfall und Herzinfarkt eingesetzt werden. Diese Substanz durchläuft gerade die ersten Sicherheitsprüfungen an Menschen.

Mit Hilfe von spezifischen Hemmsubstanzen vermochten Wissenschaftler auch aufzuklären, was rund um das Zerstörungswerk durch den Proteasom-Komplex im Einzelnen geschieht – also auch, was zeitlich davor abläuft. Die Saubermänner ergreifen nämlich nicht einfach wahllos irgendwelche herumschwirrenden Proteine. Vielmehr packen sie nur solche Moleküle, welche die Zelle vorher dazu bestimmt hat.

Bei weitem die meisten Proteine, die in die Falle gehen, wurden eigens markiert. Und zwar verpasst die Zelle ihnen ein sehr auffälliges Anhängsel: eine lange Kette aus "Ubiquitin"-Proteinen (siehe Spektrum der Wissenschaft 1/96, S. 70). Ubiquitin ist ein recht kleines Molekül aus nur 76 Aminosäuren, das in den verschiedensten Organismen vorkommt, daher der Name (lateinisch ubique bedeutet: "überall"). Der Ubiquitin-Schwanz hilft wie eine Postleitzahl, das überflüssige Protein schneller einem Proteasom zuzuführen. Denn die Zelle ist darauf angewiesen, dass unnötige Moleküle genau zum richtigen Zeitpunkt vernichtet werden. Das bestimmen aber nicht etwa die Proteasomen selbst. Vielmehr ist für das richtige Timing maßgeblich, wann das Protein seine Ubiquitinkette erhält. Auch für diese "Ubiquitinierung" muss die Zelle Energie aufwenden. Die wesentlichen Grundzüge des Ablaufs klärten israelische Forscher in Zusammenarbeit mit einem amerikanischen Labor auf.

Bei der Markierung wird dem Protein die Ubiquitinkette Glied für Glied angehängt, wobei jedes Mal mehrere Schritte ablaufen. Die Zelle benötigt dazu drei Enzyme, kurz E1 bis E3 genannt, die nacheinander zum Zuge kommen. Enzym 1 aktiviert zuerst einmal ein einzelnes Ubiquitin-Molekül und übergibt es an Enzym 2. Dieses nimmt die Hilfe von Enzym 3 in Anspruch, um das Ubiquitin am Zielmolekül anzubringen. Denn E3 kann identifizieren, welche Proteine ausgemustert werden müssen. Der gleiche Vorgang wiederholt sich, bis an dem Protein schließlich eine lange Ubiquitinkette hängt. Eben diese Kette wird dann von einem Proteasom erkannt.

Alles kommt also darauf an, welchem Protein Enzym 3 sozusagen den Todeskuss gibt. Woran merkt E3, welche Moleküle die Zelle nicht brauchen kann? Erst kürzlich fanden Forscher heraus – darunter zwei von uns (Elledge und Harper) –, dass E3 in Hunderten verschiedener Gestalten auftritt. Diese Heerschar von E3s erkennt Zielproteine, die markiert werden müssen, offenbar an bestimmten Informationen in deren Aminosäuresequenzen, zum Beispiel am Ende der Aminosäurekette.

Die E3-Enzyme lesen sozusagen an bestimmten Stellen des Moleküls, ob es ausgemustert werden muss. In Notzeiten hängt die Zelle Proteinen oft Phosphatgruppen an. Das kann die Aktivität eines Proteins beeinflussen oder seine Bindungsfähigkeit an ein Enzym 3 verändern. Die Gruppe der E3s erkennt auch Proteine, die sich nicht falten konnten oder beschädigt wurden. Sie alle versieht E3 mit einer Etikette, die besagt; "Müll!"

Generell sind Zellen für viele biochemische Schlüsselprozesse darauf angewiesen, dass die beteiligten Proteine korrekt funktionieren. Voraussetzung dafür ist, dass diese Moleküle ordnungsgemäß aufgebaut und entsprechend stabil sind. Deswegen kommt es entscheidend auf die Mechanismen an, welche die Kontrolle über die Protein-Stabilität ausüben und über ihre Existenz oder Vernichtung bestimmen. In diesem Sinne regulieren die E3-Proteine viele zelluläre Vorgänge. Ihr Einflussbereich umfasst beispielsweise die Ausbildung von Armen und Beinen beim Embryo, die Immunantwort, die Zellteilung und die Kommunikation zwischen Zellen. E3-Proteine diktieren sogar den Tag-Nacht-Rhythmus. Sie bestimmen auch, wann Pflanzen blühen.

Der Einfluss dieser Enzyme reicht bis hin zum Krebs. Manche stellen Tumor-Suppressoren oder Onkogene dar. Ob Zellen entarten, steht dann sozusagen in ihrer Macht. Ein Beispiel ist der nach seinem Entdecker benannte Tumorsuppressor VHL (Von-Hippel-Lindau). Dieses E3-Enzym hilft normalerweise, die Neubildung von Blutgefäßen in Geweben zu begrenzen. Tumoren aber benötigen zum raschen Wachsen eine reichliche Blutversorgung. Bei Nierentumoren ist VHL oft mutiert, sodass es der Wucherung entarteter Zellen nicht entgegen steht.

Als ein anderes Beispiel für eine E3-Mutation mit verheerenden Folgen wurde kürzlich eine erbliche Form von Parkinson erkannt: In diesem Fall können sich wegen der Mutation in bestimmten Gehirnzellen Proteine ablagern, was die Zellen schädigt und schließlich zu Grunde richtet.

Das lästige Molekül erhält den Todeskuss


Viren sind ohnehin dafür bekannt, dass sie zelluläre Prozesse für ihre eigenen Zwecke manipulieren. Die winzigen Erreger, die kaum als lebendige Wesen bezeichnet werden dürfen, nutzen die Maschinerie der Proteasomen und ihrer Zulieferer besonders trickreich. In dieser Weise agieren etwa menschliche Papillomaviren. Sie können Warzen, aber auch Krebs hervorrufen, etwa im Genitalbereich. Normalerweise verhindert den Ausbruch von Krebs eines der landläufigen Tumorsuppressor-Proteine, das bekannte Protein p53. Die Papillomaviren nun umgehen dieses Schutzsystem trickreich: Sie stellen ein Protein her, das sich gleichzeitig an p53 und an ein E3 bindet. So erhält p53 einen Ubiquitinschwanz und wird vernichtet.

Ganz ähnlich mogelt HIV. Das menschliche Immunschwächevirus benötigt ein bestimmtes Oberflächenprotein auf Immunzellen, um sie zu befallen. Doch später ist genau dieses Molekül ihm bei der Vermehrung hinderlich und wird beseitigt. Beim Eindringen dockt das Virus an das betreffende Molekül, CD4, an, und zwar mit einem vorstehenden Protein, gp160. Natürlich würde CD4 später, wenn die infizierte Zelle neues Virusmaterial synthetisiert, dieses virale Protein auch erkennen und abfangen. HIV weiß dem vorzugreifen: Seine Waffe heißt Vpu: Wie im vorigen Beispiel bindet sich dieses Virusprotein an den Feind und gleichzeitig an einen Komplex mit einem E3-Enzym: Das lästige CD4 erhält den Todeskuss.

Gerade jetzt entdecken Wissenschaftler immer mehr Zusammenhänge zwischen den E3-Proteinen und Krankheiten. So wie den Proteasomen selbst gilt auch ihren einflussreichen Zulieferern die Aufmerksamkeit der pharmazeutischen Forschung. Begeisterung löste jüngst die Entdeckung aus, dass die E3-Enzyme in großen Familien daherkommen, also in Gruppen von untereinander ähnlichen Molekülen. Die zukünftigen Arzneien, die auf diese Enzyme abzielen, dürften hochspezifisch agieren und darum wenig Nebenwirkungen aufweisen, denn von den vielen E3-Enzymen ist jedes speziell für eine Hand voll Proteine zuständig.

Das alles eröffnet nicht nur der Medikamenten-Entwicklung völlig neue Wege. Auch das Verständnis des Zellgeschehens wird davon profitieren. Wie eng das Leben mit den Tod verknüpft ist, in dem Fall dem Protein-Tod, macht die Forschung über Proteasomen eindrucksvoll klar.

Literaturhinweise


Probing the Proteasome Pathway. Von A. L. Goldberg in: Nature Biotechnology, Bd. 18., Heft 5, S. 494, 18. Mai 2000.

Intricacies of the Proteasome. Von Stu Borman in: Chemical and Engeneering News, Bd. 78, Heft 12, S. 43, 20. März 2000.


Steckbrief


Proteine ("Eiweißmoleküle")
Sie stellen eine der wichtigsten Stoffklassen von Organismen dar. Sie bestehen aus einer Kette von Aminosäuren, deren Abfolge die Gene codieren. Enzyme sind spezielle Proteine für den Stoffwechsel. Sie katalysieren die chemischen Reaktionen.

Proteasen
Diese Enzyme "verdauen" (zerlegen) Proteine. In den Zellen stecken sie in Proteasomen, sodass sie nicht unkontrolliert wichtige Proteine zerstören können.

Proteasom
Diese regelrechten "Mülltonnen" aus vielen Proteasen zerlegen Proteine wieder in kurze Stücke.

Ubiquitin
Die Zellen kennzeichnen zu vernichtende Proteine mit einer Kette aus diesen Molekülen.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 5 / 2001, Seite 54
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
5 / 2001

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 5 / 2001

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