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Medizin: Schluss mit dem Versteckspiel des Tuberkulose-Erregers

Der Auslöser der Tuberkulose ist deshalb so tückisch, weil er, vom Immunsystem unbemerkt, in bestimmten Abwehrzellen überdauern kann. Doch auch in seinem Versteck braucht er Energie, die er auf einem speziellen Syntheseweg gewinnt. Dies nutzt ein neuartiger Therapieansatz.


Mehr als ein Jahrhundert liegt die Entdeckung des Tuberkulose-Erregers durch Robert Koch nun zurück. Doch die Seuche ist bis heute nicht besiegt. Noch immer infiziert sich jedes Jahr ein Prozent der Weltbevölkerung, und bei zwei Millionen Menschen endet die Infektion tödlich.

Besonders hoch ist die Zahl der Tuberkulose-Fälle in Südostasien. Seit den frühen neunziger Jahren steigt die Infektionsrate aber auch in seit langem ungefährdeten Erdteilen wie den USA oder Europa wieder an. In Großbritannien etwa hat sie in den letzten zehn Jahren um achtzig Prozent zugenommen.

Auslöser der Krankheit ist das Mycobacterium tuberculosis, das durch Tröpfcheninfektion verbreitet wird. Schon wenige Exemplare im Speichel eines Patienten mit offener Tuberkulose reichen für die Übertragung aus. Die Inkubationszeit beträgt vier bis sechs Wochen; dabei treten unspezifische Symptome wie Appetitlosigkeit, Müdigkeit und Gewichtsverlust auf. Obwohl hauptsächlich die Atemwege von der Erkrankung betroffen sind, können grundsätzlich alle Organe befallen werden.

Wegen der hohen Ansteckungsgefahr ist eine sofortige Diagnose und Behandlung äußerst wichtig. Bisher müssen die Kranken über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten Antibiotika einnehmen, um der Infektion dauerhaft Herr zu werden.

Dies ist nicht nur teuer – die lange Dauer der Therapie birgt auch ein hohes Risiko, dass sie nicht korrekt bis zum Ende durchgeführt wird und daher erfolglos bleibt. Manchmal hören die Patienten vorzeitig auf, ihre Medikamente einzunehmen, weil sie sich besser fühlen. Vor allem in Entwicklungsländern ist zudem die Lieferung der Antibiotika teilweise unzuverlässig.

Doch diese Probleme könnten schon bald der Vergangenheit angehören; denn nun verspricht ein neuer Therapieansatz, die Behandlungsdauer auf wenige Wochen zu verkürzen. Er richtet sich gezielt gegen eine Achillesferse des Bakteriums, die erst kürzlich entdeckt wurde.

Auch wenn das Immunsystem mit den Krankheitserregern allein gelassen wird, bekämpft es sie während der ersten infektiösen Phase meist noch recht erfolgreich und kann ihre Anzahl auf einige wenige reduzieren. Doch das Bakterium verschwindet nicht ganz. Es entkommt der völligen Vernichtung, indem es in bestimmten Abwehrzellen – so genannten Makrophagen oder Fresszellen – Unterschlupf sucht und sich dort vor weiteren Angriffen des Immunsystems versteckt. Erst wenn die Körperabwehr des Wirtes geschwächt ist – etwa durch eine HIV-Infektion –, schlägt der Erreger wieder zu, und die Krankheit bricht erneut aus – meist mit tödlichem Ende.

Doch auch nachdem das Bakterium in den Makrophagen untergetaucht ist, erhält es gewisse Lebensfunktionen aufrecht. So gewinnt es auf einem besonderen Stoffwechselweg, der als Glyoxylatzyklus bekannt ist und nur in Bakterien, Pilzen und Pflanzen vorkommt, aus Fettsäuren Energie.

John McKinney und seine Kollegen vom Laboratory of Infection Biology der Rockefeller-Universität in New York haben nun geprüft, ob ein Eingriff in diesen Stoffwechselweg dem Bakterium vielleicht den Todesstoß versetzen könnte. Dabei konzentrierten sie sich auf ein Enzym, das im Glyoxylatzyklus benötigt und vom Tuberkulose-Erreger selbst hergestellt wird: die Isocitrat-Lyase. Um festzustellen, wie wichtig dieses Enzym für das Überleben der Bakterien ist, erzeugten die Forscher einen Stamm, der keine Isocitrat-Lyase produzieren konnte. Zwar gedieh er in der Anfangsphase der Infektion genauso gut wie die normalen Erreger, aber in der späteren stillen Phase erwies er sich als nicht überlebensfähig.

Eine Erfolg versprechende Therapie könnte also darin bestehen, die Isocitrat-Lyase auszuschalten. Das kann mit einer Substanz geschehen, die sich an das aktive Zentrum des Enzyms anlagert und es blockiert.

Bei der Entwicklung eines solchen Hemmstoffs ist es hilfreich, die Struktur des Zielmoleküls zu kennen. Entsprechende Untersuchungen durch James Sacchettini von der Texas-A&M-Universität in College Park ergaben, dass das Enzym bei der Arbeit seine Form ändert. Nachdem es das umzuwandelnde Partnermolekül gebunden hat, schließt es das aktive Zentrum und nimmt eine kompaktere räumliche Gestalt an. Erst nach dem Ende der Umwandlung öffnet es sich wieder und entlässt die Reaktionsprodukte.

Ein künftiges Medikament könnte genau an diesem Punkt ansetzen. Man bräuchte einen synthetischen Hemmstoff, der sich an das aktive Zentrum bindet, aber nicht umgesetzt werden kann. Dann würde das Enzym dauerhaft in seiner geschlossenen Form gehalten und wäre nicht mehr funktionsfähig. Von seiner Energiequelle abgeschnitten, müsste der Erreger buchstäblich verhungern. Da die Isocitrat-Lyase in Wirbeltieren – und somit auch im Menschen – nicht vorkommt, sollte ihre Blockade keine gefährlichen Nebenwirkungen hervorrufen.

Und weil der Wirkstoff das Bakterium gezielt in seinem Versteck bekämpft, würde sich auch die Dauer der Behandlung deutlich verkürzen – von bisher mindestens sechs Monaten auf nur noch einige Wochen. Dies sollte die Akzeptanz und exakte Befolgung der Therapie durch die Patienten und damit die Heilungsrate verbessern – ein großer Fortschritt, wenn man bedenkt, dass ein Drittel der Weltbevölkerung mit den Bakterien infiziert ist.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 2001, Seite 21
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
2 / 2001

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 2 / 2001

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