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Suche nach Ersatz für rote Blutkörperchen

Spenderblut ist knapp und kann – wenn auch dank Vorsichtsmaßnahmen immer seltener – als ein Fremdkörper Komplikationen hervorrufen oder Infektionskrankheiten übertragen. Als Ersatz für eine der wichtigsten Aufgaben, den Transport von Sauerstoff, werden inzwischen verschiedene Kunstprodukte bereits auch am Menschen geprüft.

Durch AIDS gerieten Blutkonserven seit Mitte der achtziger Jahre in Verruf. Tausende von Patienten erhielten Präparate infundiert, die mit dem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) verseucht waren; viele sind bereits an der Infektionskrankheit gestorben.
Zwar wurden dann akribische Prüfverfahren eingeführt. Aber bis die Tests zuverlässig waren und vor allem auch Mißstände erkannt wurden, unterliefen verschiedentlich folgenschwere Irrtümer. Mittlerweile ist die Gefahr einer HIV-Infektion durch eine Übertragung von Blut oder bestimmten Blutbestandteilen zwar nicht höher als eins zu 450000 bis eine Million – doch ein ungutes Gefühl ist offenbar in der Bevölkerung zurückgeblieben.
Lebensgefährliche Infektionen durch Konserven und Fraktionen von Spenderblut – beispielsweise bei Kontamination mit Hepatitis-Erregern – sind aber nur ein Problem, weswegen man sich über künstliches Blut Gedanken macht. Ein anderes, immer dringlicheres ist das wachsende Mißverhältnis zwischen Verfügbarkeit des Naturprodukts und Bedarf: So hat in den USA die Zahl der Spender kontinuierlich auf nun nur mehr fünf Prozent der Bevölkerung abgenommen; gebraucht wird jedoch alle drei Sekunden eine Konserve. Die Diskrepanz betrifft vor allem reiche Länder mit leistungsfähigem Gesundheitssystem, schon weil es dort immer mehr ältere Menschen gibt, aber auch weil die Mediziner fortwährend neue Behandlungsmethoden entwickeln. Die Transfusion von Vollblut (Bild 1) ist zumeist nur bei hohem Blutverlust des Empfängers etwa nach einem schweren Unfall oder während eines großen chirurgischen Eingriffs erforderlich.
Weltweit, so schätzt man, werden derzeit jährlich etwa 75 Millionen Bluteinheiten zu je 500 Milliliter durch Spenden gewonnen. Hochrechnungen des künftigen Bedarfs weichen voneinander ab; aber realistisch scheint, daß die global erforderliche Blutmenge sich jährlich um 13 Millionen Einheiten erhöhen dürfte. Bei dieser Steigerungsrate würden im Jahre 2030 allein in den USA vier Millionen Einheiten im Jahr fehlen. Das Deutsche Rote Kreuz sammelt im Jahr ungefähr 3,2 Millionen Spenden – rund 80 Prozent der insgesamt aufgebrachten Menge, dazu 200000 Plasmaspenden.
Schon dieser Aspekte wegen ist die Suche nach Blutersatzmitteln wohlbegründet. Wissenschaftler beschäftigen sich mit den Möglichkeiten bereits seit den fünfziger und verstärkt seit den achtziger Jahren, als in den USA unter anderem die Nahrungs- und Arzneimittelbehörde, die Nationalen Gesundheitsinstitute sowie das Verteidigungsministerium die Forschung mit großen Konferenzen stimulierten. Inzwischen wurden auch erste Substanzen zum Ausgleich größerer Blutverluste von mehreren Institutionen und Firmen entwickelt; aber trotz großer Fortschritte und aller Zuversicht sind noch immer enorme Schwierigkeiten zu überwinden. Vorerst ist nichts in Sicht, das dem roten Lebenssaft gleichkäme.

Spitzenprodukt der Natur

Die Flüssigkeit in unseren Adern nachzuahmen ist so schwierig, weil sie überaus komplex zusammengesetzt ist und viele Funktionen erfüllt. Blut, das sieben bis acht Prozent des Körpergewichts eines Erwachsenen ausmacht, besteht fast zur Hälfte – ungefähr 45 Volumenprozent – aus Blutzellen; in einem Kubikmillimeter sind es zwischen 4,5 und 5,5 Millionen rote und 7000 bis 12000 weiße Blutkörperchen sowie 150000 bis 400000 Plättchen. Das Plasma wiederum enthält außer Wasser Salze und Proteine, des weiteren Nahrungsstoffe, Vitamine und Hormone nebst vielerlei anderen Komponenten.
Die fünf bis sechs Liter Blut eines etwa 70 Kilogramm schweren Menschen dienen unablässig unterschiedlichsten Aufgaben (Bild 2). Unter anderem schleusen sie diverse Aufbau- und Signalstoffe in Organe und Gewebe und nehmen Abbauprodukte wieder mit. Zu den kompliziertesten Vorgängen, an denen sie mitwirken, gehört die Immunabwehr, ein Spezialgebiet der weißen Blutkörperchen. Mit Hilfe der Blutplättchen und etlicher anderer Inhaltsstoffe sorgt das Blut für raschen Wundverschluß bei inneren und äußeren Verletzungen. Doch die wohl vertrauteste Funktion ist der Gastransport: Das Blut belädt sich in der Lunge mit Sauerstoff, den es den Körperzellen liefert, und bringt im Gegenzug das Abfallprodukt Kohlendioxid zum Abatmen mit. Schlüsselsubstanz für diesen Prozeß ist das Hämoglobin; in jedem roten Blutkörperchen sind rund 250 Millionen dieser Proteinmoleküle tätig; sie machen 95 Prozent seiner Trockenmasse aus. Ihr Gesamtgewicht im ausgewachsenen menschlichen Organismus beträgt immerhin 650 bis 750 Gramm.
Dieses eisenhaltige Pigment, das häufigste unter den Blutproteinen, hat eine lange Evolutionsgeschichte. Es findet sich nicht nur bei den meisten Wirbeltieren, sondern auch bei vielen Wirbellosen; und es hat sich über die Zeit in seinem Aufbau bemerkenswert wenig verändert. Immer besteht das Hämoglobin-Molekül aus vier Polypeptidketten. Beim Menschen sind dies je zwei identische Ketten aus je rund 140 Aminosäuren; und zwar binden sich immer eine Alpha- und eine Beta-Kette fest aneinander. Dieses Dimer geht mit einem zweiten einen eher schwachen Kontakt ein, wodurch das tetramere Hämoglobin entsteht (Bild 4).
Jede Polypeptidkette trägt eine sogenannte Häm-Gruppe. Darin sitzt jeweils ein Eisenatom, an dem sich Sauerstoff anlagern kann; ein Hämoglobin-Molekül hat also vier solcher Bindungsstellen. Das Besondere dabei ist, daß der rote Blutfarbstoff bereitwilliger Sauerstoff einfängt, wenn schon welcher gebunden ist. Das Molekül ändert dann nämlich seine Konformation; es öffnet sich nachgerade den Gasmolekülen in dem Bestreben, alle vier Bindungsstellen abzusättigen. Nachdem der Sauerstoff in den Kapillaren an die Gewebe abgegeben wurde, nehmen die roten Blutkörperchen das bei der Zellatmung anfallende Kohlendioxid auf und setzen es in der Lunge frei, wo sie dafür wieder neuen Sauerstoff eintauschen.
Hämoglobin vermag noch andere Gase zu binden. Etwa dreihundertfach so leicht wie Sauerstoff lagert sich das giftige Kohlenmonoxid an. Erst in jüngerer Zeit hat man erkannt, daß der Blutfarbstoff auch regulär Stickoxid mit sich trägt, eine in vieler Hinsicht wichtige Substanz im Organismus, die beispielsweise bei der Feinregulation des Blutdrucks mitwirkt (siehe "Stickstoffmonoxid – Regulator biologischer Signale" von Solomon H. Snyder und David S. Bredt, Spektrum der Wissenschaft, Juli 1992, Seite 72).
Blutersatz, der kritische Phasen durch größere Blutverluste etwa bei Verletzungen oder Operationen überbrücken hilft, sollte insbesondere die essentielle Transportfunktion von Hämoglobin haben, damit Körpergewebe nicht an Sauerstoffmangel zugrunde gehen. Er sollte zudem das Verhalten des Atempigments möglichst gut imitieren, damit Zellen weder zuviel noch zuwenig Sauerstoff bekommen und die empfindlich geregelten Stoffwechselprozesse erhalten bleiben.

Hürden der Übertragung

Einen Blutverlust von 30 bis 40 Prozent kann der Körper in der Regel noch eben verkraften. Er zieht dann Blut von weniger überlebenswichtigen Organen ab und leitet zum Volumenausgleich Flüssigkeit aus anderen Bereichen in den Kreislauf um; auch liefert er relativ bald neue rote Blutkörperchen nach (bis wieder die normale Zahl erreicht ist, dauert es jedoch bei größeren Verlusten mehrere Wochen). Bei einem noch größeren Verlust wird es je nach Alter und Gesundheitszustand des Betroffenen kritisch.
Die ersten wirklichen Blutübertragungen hat man nachweislich im 17. Jahrhundert unternommen, nachdem der Blutkreislauf entdeckt worden war. Zunächst gab es absonderlich anmutende Versuche mit verschiedenen Flüssigkeiten wie Urin und Milch oder sogar Bier, Harzen und Opiumsäften. Mit Blut experimentierten Ärzte zunächst an Tieren, und 1667 flößte der französische Mathematiker und Hofmedicus Jean-Baptiste Denis (1643 bis 1704) erstmals einem Menschen ein wenig Blut von einem Lamm in die Adern. Dieser Kranke überlebte, doch nicht alle Patienten, die in der Folge auch in England und Italien derart behandelt wurden, hatten ebensoviel Glück. Schon bald wurden Transfusionen denn auch grundsätzlich untersagt.
Erst im frühen 19. Jahrhundert wagte man sich wieder an die Prozedur. Nun wurde klar, daß Menschen nur menschliches Blut erhalten dürfen, und das auch nur bei einem Mangel daran. Daß selbst dann etwa jeder dritte Patient starb, weil Fremd- und Eigenblut verklumpten und sich die roten Blutzellen auflösten, nahm man notgedrungen bis ins 20. Jahrhundert hinein meist hin. An solche Sterberaten war man bei größeren Operationen ohnehin gewöhnt. Die Erfolge mehrten sich erst, nachdem 1900 der später in New York tätige Wiener Pathologe und Serologe Karl Landsteiner (1868 bis 1943) die für diese schwere Unverträglichkeit vor allem maßgeblichen Blutgruppen – das sogenannte AB0-System – entdeckt hatte, wofür er 1930 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.
Blut wird nach bestimmten erblichen Merkmalen auf der Oberfläche der Blutzellen in Gruppen eingeteilt. Davon gibt es eine ganze Reihe, und bei jedem Menschen tragen alle Blutzellen eine bestimmte Auswahl dieser Merkmale. Die meisten können bei Transfusionen Komplikationen hervorrufen, besonders wenn diese wiederholt werden. Doch die Hauptursache der früher beobachteten sofortigen Todesfälle war das AB0-System der roten Blutkörperchen.
Das Wesentliche daran sind zwei verschiedene Zuckerreste – kurz mit A und B benannt. Manche Menschen haben beide, manche nur einen, wieder andere gar keinen; entsprechend gibt es die vier Typen AB, A, B, und 0. (Blutgruppe A haben in Deutschland 43 Prozent der Bevölkerung, B 13 Prozent, 0 39 Prozent und AB 5 Prozent.) Diese Substanzen wirken als Antigene; spezifische Immunkomponenten, die im Serum des Empfängers vorhanden sein können, reagieren mit inkompatiblen Zuckerresten auf transfundierten roten Blutkörperchen: Der Organismus bildet Antikörper gegen solche von den beiden Zuckern, die er selbst nicht auf seinen Blutzellen ausprägt – bei Blutgruppe AB mithin überhaupt keine, bei B die gegen A und umgekehrt sowie bei Blutgruppe 0 welche gegen beide. Deswegen sind nur Träger der Blutgruppe AB universelle Empfänger, nur die der Blutgruppe 0 universelle Spender.
Seit man dieses Schema kennt und vor einer Transfusion die Reaktionen der roten Blutkörperchen an Proben prüft, sind die Erfolgsquoten sehr viel höher. Doch wird in der Praxis in der Regel nur die gleiche Blutgruppe verwendet.
Im Jahre 1940 fand man überdies den sogenannten Rhesusfaktor, gegen den sich Antikörper allerdings erst nach einem Kontakt damit bilden – etwa bei einer Schwangerschaft, wenn Mutter und Kind in diesem Merkmal inkompatibel sind, oder bedingt durch eine frühere Transfusion; erst der nächste Kontakt ist also gefährlich. (Der Name geht auf Tests mit Rhesusaffen zurück. Wie sich später erwies, handelt es sich um eine umfangreiche Gruppe von Faktoren, von denen jedoch hauptsächlich einer – D genannt – lebensbedrohliche Reaktionen auslösen kann.) Nur rhesus-negative Personen, die den Faktor auf ihren roten Blutzellen nicht haben, erzeugen die Antikörper, weswegen man ihnen rhesus-positives Blut nicht übertragen darf. Umgekehrt vertragen rhesus-positive Menschen auch rhesus-negatives, sofern es keine solchen Antikörper enthält. (Rund 17 Prozent der deutschen Bevölkerung sind rhesus-negativ.)
Für die Vereinigten Staaten wurde errechnet, daß die Gefahr, durch eine Bluttransfusion zu sterben, heute halb so hoch ist wie die, durch einen Autounfall sein Leben zu verlieren, und nur ein Zehntel so hoch wie das Todesrisiko durch Grippe. Auf etwa 100000 erfolgreiche Übertragungen kommt lediglich ein Todesfall, der durch Fehler oder Schwierigkeiten bei der Abstimmung der Blutgruppen bedingt sein kann, aber auch durch unerkannt im Spenderblut enthaltene infektiöse Viren oder Bakterien.

Option synthetisches Blutpigment

Ersatzblut sollte möglichst alles das leisten, was sein natürliches Vorbild vermag. Außerdem aber hat es einigen Mindestanforderungen zu genügen, die allerdings schwierig zu erfüllen sind: Ein solches Präparat muß ungiftig sein und frei von Krankheitserregern, ferner gut lager-, halt- und transportierbar sowie für alle Blutgruppen geeignet; außerdem sollte es so lange im Kreislauf überdauern, bis der Körper genügend Nachschub an Eigenblut liefert, dann aber ohne Nebenwirkungen ausgeschieden werden.
Natürliches Blut läßt sich nur bedingt und mit ziemlich viel Aufwand aufbewahren – am längsten noch das Plasma, das man einfrieren kann, hingegen eine Fraktion Blutplättchen, die Zimmertemperatur benötigt, nicht mehr als wenige Tage. Rote Blutkörperchen, auf die es uns hier vor allem ankommt, halten sich – bei vier Grad Celsius in einer künstlichen Plasmalösung (wie üblich bei solchen Konserven) – höchstens sechs Wochen; aber bereits wesentlich früher arbeiten sie längst nicht mehr so effektiv wie frische. Das ideale Kunstprodukt für den Krisenfall sollte die üblichen Blutkonserven in der Haltbarkeit deutlich übertreffen.
Mit Substituten, die derzeit entwickelt oder bereits eingesetzt werden, sucht man den meisten genannten Ansprüchen zu genügen; allerdings wäre es aussichtslos, sämtliche natürlichen Funktionen von Blut nachahmen zu wollen. Deshalb konzentriert sich die Forschung auf seine primäre Aufgabe: den Sauerstofftransport. Immerhin ist das sehr viel im Vergleich zu den sogenannten synthetischen Plasmaexpandern, die lediglich Volumenverluste ausgleichen. Das sind dickflüssige wäßrige Lösungen mit ähnlichen physikalischen Eigenschaften wie die Blutflüssigkeit; sie enthalten unter anderem modifizierte Gelatine.
Bei der Nachahmung des Sauerstofftransportes erweisen sich derzeit im wesentlichen zwei Ansätze als besonders vielversprechend, die beide schon verschiedentlich klinisch erprobt werden: Der eine basiert auf synthetischen Sauerstoffträgern, der andere auf manipuliertem Hämoglobin.
Nur erwähnen möchten wir einige andere Entwicklungen, die noch nicht in klinischer Erprobung sind, sich aber ebenfalls auf Hämoglobin beziehungsweise sogar auf rote Blutkörperchen stützen. So wird versucht, transgene Tiere zu züchten, die menschliches Hämoglobin bilden. Auch probiert man, die Oberfläche von roten Blutzellen derart zu verändern, daß man bei Transfusionen Blutgruppenmerkmale nicht mehr berücksichtigen muß. Experimentell werden Blutzellen gefriergetrocknet, damit sie lange haltbar sind. Schließlich wird Hämoglobin in Liposomen – winzige Membranhüllen – verpackt, so daß man gewissermaßen künstliche rote Blutzellen erhält. Gemeinsam ist allen diesen Ansätzen die Überzeugung, daß man mit Anleihen bei der Natur am ehesten vorankommt.
Diejenigen, die bei der Entwicklung von Blutsubstituten auf die chemische Synthese bauen, beschäftigen sich mit Perfluorkohlenstoffen (kurz PFCs nach englisch perfluor-chemicals). Das sind sehr reaktionsträge, chemisch mit Teflon verwandte Substanzen mit der günstigen physikalischen Eigenschaft, Gase – darunter auch Sauerstoff und Kohlendioxid – in großen Mengen lösen zu können.
In den sechziger Jahren machten PFCs Schlagzeilen, als Leland Clark von der Universität von Alabama in Tuscaloosa vorführte, wie eine darin untergetauchte Maus einigermaßen normal weiter zu atmen vermochte (Bild 3). Später regte dies die Filmindustrie zu einer utopischen Szene an: Ein Mensch konnte so ohne weiteres in den Tiefen des Ozeans überleben.
Aufgrund ihrer chemischen Trägheit und Unlöslichkeit in Blutplasma muß man die derzeit für die medizinische Verwendung vorgesehenen Verbindungen in einer geeigneten Flüssigkeit emulgieren, damit sie sich im Blut fein verteilen können. Anders als beim Hämoglobin, das den Sauerstoff aktiv durch verschiedene molekulare Prozesse einfängt und freisetzt, wobei es ihn chemisch bindet und löst, sind Aufnahme und Abgabe des Gases bei den PFCs passive, rein physikalische Prozesse: Der Sauerstoff diffundiert in der Lunge direkt bis zu den im Plasma flottierenden synthetischen Molekülen (ohne daß rote Blutkörperchen mithelfen müßten), wird gelöst und von ihnen im Kreislauf verteilt. Die emulgierten Tröpfchen sind so winzig, daß sie, anders als rote Blutkörperchen, aus den feinen Kapillaren in die Gewebe diffundieren können, wo der Sauerstoff gegen Kohlendioxid ausgetauscht wird.
Günstig ist, daß PFCs eine Sauerstoffmenge proportional zu der in der eingeatmeten Luft aufnehmen können; hingegen ist ein Hämoglobinmolekül mit vier Sauerstoffmolekülen abgesättigt. Atemluft mit erhöhtem Sauerstoffanteil vermag der mit dem Kunstprodukt versorgte Organismus eines Patienten deswegen gut auszunutzen. Auch erfolgt der Austausch rascher, weil das Gas nicht erst jeweils durch die Zellmembran der roten Blutkörperchen diffundieren muß; zudem geben diese Verbindungen fast die gesamte Sauerstoff-Fracht ab, Hämoglobin dagegen normalerweise nicht einmal die Hälfte.
Schließlich holen Zellen des reticuloendothelialen Systems (sozusagen einer Müllabfuhr des Körpers) die emulgierten Tröpfchen aus dem Kreislauf und speichern sie vorübergehend in Milz und Leber. Nach und nach werden dann die PFCs durch die Lunge als Dampf ausgeatmet. Vier bis zwölf Stunden nach der Injektion sind sie zumindest aus dem Blut wieder verschwunden. Über Langzeitwirkungen durch im Körper verbliebene Reste ist allerdings noch wenig bekannt.
Die künstlichen Substanzen dieser Art, die man in den sechziger Jahren erstmals an Mäusen als Blutersatz ausprobierte, bewährten sich noch nicht; sie wurden schlecht ausgeschieden und reicherten sich deswegen in den Geweben an. In den achtziger Jahren kam eine neue Version auf: Fluosol-DA von der Green Cross Corporation in Osaka. Die Entwicklung war besonders in Japan vorangetrieben worden, weil dort starke religiöse Vorbehalte gegen Bluttransfusionen bestehen. In den USA wurde dieses Präparat für ausgewählte Patienten zugelassen und ebenfalls für Angehörige von Religionsgruppen wie die Zeugen Jehovas, die Bluttransfusionen ablehnen. Aber auch diese Verbindung erwies sich als problematisch; sie war schlecht aufzubewahren, hatte aber vor allem Nebenwirkungen und eine geringe Effizienz.
Derzeit wird die nächste Generation von PFCs entwickelt. Oxygent zum Beispiel, von der Alliance Pharmaceutical Corporation in San Diego (Kalifornien) hergestellt, ist gekühlt zwei Jahre lang haltbar. Weitere, noch neuere Versionen transportieren bis zu viermal so viel Sauerstoff wie die früheren. Das ist einerseits durchaus erwünscht. Andererseits sind sie schwierig zu dosieren, weil die richtige Blutviskosität gewährleistet bleiben muß; zudem hätten zu hohe Konzentrationen eine schädliche Sauerstoffanreicherung in Geweben zur Folge. Zur Zeit befinden sich Blutersatzstoffe auf Perfluorkohlenstoff-Basis in klinischen Tests, bei denen man möglichst nebenwirkungsfreie Rezepturen und Anwendungsformen herausfinden möchte.

Option manipuliertes Hämoglobin

Die weitaus meisten Forschungen zu Blutersatzmitteln setzen allerdings bei dem Naturprodukt selbst an. Experimente mit Hämoglobin fanden offenbar bereits 1868 statt. Doch die Hunde, denen man es injizierte, wurden krank; vor allem traten schwere Nierenschäden auf, und die Fähigkeit ihres Blutes, Sauerstoff zu transportieren, sank rapide. Wie sich später herausstellte, wird solches gewissermaßen nacktes Hämoglobin, das nicht von der Zellmembran der roten Blutkörperchen geschützt ist, instabil: Das vierteilige Molekül zerfällt in zwei Dimere, die wegen ihrer geringen Größe in die Nieren dringen und innerhalb weniger Stunden ausgeschieden werden, jedoch zuvor diese Organe schädigen.
Ein weiteres Problem ist, daß der rote Blutfarbstoff zur normalen Funktionsweise auf die Komponente 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) angewiesen ist, die ihm an sich nur in roten Blutkörperchen zur Verfügung steht. Ohne diesen Faktor bindet es zwar in der Lunge Sauerstoff, gibt ihn im Gewebe aber viel zu schwer ab. Auch neigt es ohne diese und weitere Komponenten in den roten Blutzellen dazu, selbst zu oxidieren: Das Eisen im Molekül kann dann keinen Sauerstoff mehr binden.
Solchen Schwierigkeiten versteht man inzwischen mit bestimmten chemischen Manipulationen zu begegnen, vor allem seit man 1969 herausfand, wie sich dem Zerfall des tetrameren Moleküls entgegenwirken läßt. Der Trick ist, die beiden Dimere fest miteinander zu verknüpfen.
Das kann sowohl über die Alpha-Ketten geschehen als auch über die Beta-Ketten beziehungsweise durch eine Querverbindung zwischen einem Alpha- und einem Beta-Glied. Oder man bildet ein Polymer, also ein Band aus mehreren Hämoglobinen (Bild 4 rechts). Möglich ist ferner die Anlagerung von Polyethylenglykol (PEG), das als Zusatzstoff in Lebensmitteln und Kosmetika gebräuchlich ist. Solche Modifikationen ergeben größere Moleküle, die nicht in die Nieren gelangen, sie also nicht schädigen und von ihnen nicht ausgeschieden werden; folglich bleibt das Hämoglobin länger im Körper verfügbar.
Derzeit werden in den USA am Menschen fünf solche Präparate erprobt. Zwei basieren auf Hämoglobin aus überalterten Blutkonserven – der Blutfarbstoff bleibt nämlich durchaus verwertbar. Ein Beispiel ist PolyHeme von den Northfield Laboratories in Evanston (Illinois), ein Produkt, das durch Pyridoxilierung hergestellt wird. Dabei frischt man das Hämoglobin zunächst gewissermaßen auf, damit es besser Sauerstoff bindet, und polymerisiert es dann, um größere Moleküle zu bekommen. Das Präparat wird auf seine Eignung bei Operationen geprüft. Ebenfalls aus verfallenen Blutkonserven erzeugt die Firma Baxter International in Deerfield (Illinois) HemAssist. Es besteht aus in sich stärker gebundenen Tetrameren und wird bei Herzoperationen sowie an Patienten mit inneren oder verletzungsbedingten Blutverlusten testweise eingesetzt.
Die drei anderen Ansätze nutzen fremde Hämoglobinquellen. Somatogen in Boulder (Colorado) gewinnt die tetramere Substanz Optro aus Untereinheiten des menschlichen Blutfarbstoffs, die genmanipulierte Escherichia-coli-Bakterien bilden. Biopure in Cambridge (Massachusetts) hingegen polymerisiert Hämoglobin aus Rinderblut; das Unternehmen läßt das Produkt – Hemopure – bei verletzungs- und operationsbedingten Blutverlusten sowie an Patienten mit Sichelzellanämie prüfen, einer erblichen Deformation der roten Blutzellen.
Wir selber benutzen für unsere Entwicklungen bei der Firma Enzon in Piscataway (New Jersey) gleichfalls Rinder-Hämoglobin. Es ist, anders als menschliches, nicht nur als Grundstoff billig und praktisch in beliebiger Menge verfügbar, sondern erfordert auch kein 2,3-DPG, damit sich der gebundene Sauerstoff im Gewebe wieder ablösen kann. Wir kombinieren die Moleküle mit Polyethylenglykol, was sie stabilisiert und größer macht, also die Verweildauer im Körper steigert.
Gegenwärtig wird geprüft, ob mit diesem Präparat die Bestrahlung von bestimmten Tumoren wirksamer wird. Die Behandlung ist nämlich nur effektiv genug, wenn das Krebsgewebe relativ viel Sauerstoff enthält – daran mangelt es aber im Kern vieler bösartiger Geschwülste. Sie damit anzureichern ist bereits verschiedentlich mit dem manipulierten Blutpigment gelungen. Auch bei Schlaganfällen und Durchblutungsstörungen wird das präparierte Hämoglobin verwendet, weil die im Vergleich zu roten Blutkörperchen winzigen Moleküle noch in verstopfte Blutgefäße vordringen und somit den sonst von der Versorgung abgeschnittenen Zellen Sauerstoff zuführen können.

Verträglichkeit und Akzeptanz

So bemerkenswert die Fortschritte in der Entwicklung von Blutsubstituten sind – ein Durchbruch ist noch nicht zu verzeichnen. Noch kommt auf jeden Erfolg ein Rückschlag.
Unter anderem ergeben sich wegen der ziemlich großen erforderlichen Mengen beim Abschätzen von Nebenwirkungen Sicherheitsfragen, die sich gewöhnlich bei neuen Medikamenten so nicht stellen: Wirkstoffe von Arzneimitteln werden meist in Milligramm dosiert; von einem auf Hämoglobin basierenden Blutersatzstoff wird man einem Patienten 50 bis 100 Gramm verabfolgen müssen, wenn nicht nur die Sauerstoffversorgung sichergestellt, sondern auch das Flüssigkeitsvolumen des Kreislaufs ausgeglichen werden soll.
Ferner weiß man über Langzeitnebenwirkungen noch nichts. Alle bislang getesteten Präparate haben zumindest vorübergehend eine gewisse Toxizität; die Folgen sind unter anderem erhöhter Blutdruck, beschleunigter Herzschlag, Bauchschmerzen sowie Nierenschäden und Nierenversagen. Allerdings sollen die Präparate vor allem in lebensbedrohlichen Situationen eingesetzt werden; die an der Entwicklung beteiligten Forscher werden also wenigstens nachweisen müssen, daß der akute Nutzeffekt größer ist als das Risiko späterer Schäden. Noch strenger sind Indikationen zu beurteilen, die regelmäßige Verabreichung über längere Frist vorsehen.
Jede Art von Ersatzstoffen wirft zudem besondere Probleme auf. Bei den PFCs sind es Toxizität, kurze Verweildauer im Kreislauf und die Gefahr, daß die Gewebe zuviel Sauerstoff ausgesetzt werden. Hämoglobin aus zu alten Spender-Blutkonserven wird immer knapp bleiben. Menschlicher Blutfarbstoff von transgenen Mikroorganismen oder Tieren wiederum wird erst nach Aufbau kostspieliger Produktionsanlagen in nennenswerten Mengen zu gewinnen sein (siehe auch "Menschliche Proteine aus der Milch transgener Tiere" von William H. Velander, Henryk Lubon und William N. Drohan, Spektrum der Wissenschaft, März 1997, Seite 70); um damit beispielsweise nur 10 Prozent des US-Bedarfs an Blutkonserven zu ersetzen, müßte man jährlich 53000 Kilogramm biotechnologisch erzeugen. Bei Präparaten aus Hämoglobin von Rindern schließlich ist sicherzustellen, daß keinerlei Krankheitserreger oder Schadstoffe übertragen werden – seit Auftreten der Rinderseuche BSE eine nicht zu unterschätzende Gefahr. Außerdem muß man ausschließen, daß die Tierprodukte Immunreaktionen hervorrufen.
Trotz dieser Hindernisse dürften die jetzt an Menschen klinisch geprüften Ersatzstoffe bald für den Routineeinsatz zugelassen werden. Dann kommt aber erst der entscheidende Test: Wird man sie überhaupt akzeptieren? Und wieviel werden Patienten und Kassen dafür zu zahlen bereit sein? Wegen des hohen Entwicklungsaufwands ist zu erwarten, daß die neuen Präparate zwei- bis fünfmal so teuer sein werden wie gemeinhin Spenderblut (eine Einheit kostet in Deutschland, bedingt durch Aufbereitungs- und Prüfmaßnahmen, zur Zeit etwa 115 Mark).
Dennoch schätzt man den künftigen Umsatz allein in den USA auf fünf Milliarden Dollar im Jahr. Denn Ersatzmittel für die roten Blutkörperchen könnten die medizinische Versorgung erheblich verbessern. Engpässe von Blutbanken zu beheben und die Infektionsrisiken zu verringern wären nur zwei ihrer Vorteile. Mit solchen Präparaten ließen sich auch Organe für eine Transplantation frisch halten und Patienten mit Anämie oder Sichelzellanämie versorgen; in der angioplastischen Gefäßchirurgie wären sie bei Mangeldurchblutung einzusetzen. Schon jetzt lassen sich viele weitere mögliche Anwendungen absehen.

Literaturhinweise

– Blood Substitutes. Von T. M. S. Cheng. Marcel Dekker, 1989.
– Blood Substitutes: Physiological Basis of Efficacy. Herausgegeben von Robert M. Winslow, Marcos Intaglietta und D. Kim Vandegriff. Birkhäuser, Basel 1995.
– Blood Substitutes: New Challenges. Herausgegeben von R. M. Winslow, D. K. Vandegriff und M. Intaglietta. Birkhäuser, Basel 1996.
– Blut. Von der Magie zur Wissenschaft. Von P. F. W. Strengers, W. G. von Aken und anderen. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1996


Aus: Spektrum der Wissenschaft 4 / 1998, Seite 56
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
4 / 1998

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 4 / 1998

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