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Pharmaforschung: Süße Medizin

Lange waren Zucker ein Stiefkind biologischer Forschung, trotz ihrer vielfältigen Funktionen im gesunden wie im kranken Körper. Doch die moderne Zucker-Biotechnologie trägt inzwischen Früchte: Sie ermöglicht die Entwicklung neuer Medikamente.


Alles scheint sich derzeit um Gene und ihre Produkte zu drehen. Kaum war im Jahr 2000 das menschliche Genom weitgehend entziffert, richtete sich das Interesse schon auf das Proteom: die Gesamtheit aller Proteine, die in den Zellen nach den Bauplänen ihrer Gene entstehen. Das ist nur allzu verständlich. Immerhin erledigen Eiweißstoffe die meisten Aufgaben im menschlichen Körper, und ihr Verhalten galt es nun zu verstehen. Solche Forschungen – so verkündeten überdies Presseberichte – sollten eine wahre Flut von Ideen hervorbringen, wie Krankheiten aller Art zu heilen wären.

Nüchtern betrachtet sind lebende Zellen freilich mehr als nur Erbsubstanz und Proteine. Eine tragende Rolle kommt auch zwei anderen großen Klassen von Molekülen zu, den Kohlenhydraten und Lipiden – vereinfacht: den Zuckern und Fetten. Wer also wirklich wissen möchte, wie die »Maschine Mensch« funktioniert und wie man ihre Störungen behandeln kann, sollte diese molekularen Akteure gleichfalls im Auge haben.

Besonders die Kohlenhydrate sind für eine erstaunliche Bandbreite von Aufgaben zuständig. Sie dienen nicht bloß, wie einst angenommen, vor allem als Brennstoff, Energiespeicher oder Konstruktionselemente. Vielmehr gehen sie eine Verbindung mit Protein- und Fettmolekülen der Zelloberfläche ein und beeinflussen dank dieser exponierten Stellung vieles – von der Kommunikation zwischen den Zellen bis zur Arbeit des Immunsystems. Solche Zuckerkomponenten sind zum Beispiel beteiligt, wenn verschiedene Krankheitserreger Zellen befallen, >Krebs sich ausbreitet, Zellen einander erkennen, patrouillierende Zellen an einen Gefahrenherd gelockt werden.

Das süße Beiwerk ist auf einer Körperzelle so allgegenwärtig, dass diese für ihre Nachbarn und für das Immunsystem regelrecht wie in einen Zuckermantel gehüllt erscheint.

Angesichts der Bedeutung für Krankheit und Gesundheit verstärken akademische und industrielle Forschungseinrichtungen seit einiger Zeit ihre Bemühungen, den Aufbau und die Aktivitäten dieser Moleküle und ihrer Bindungspartner genau zu ermitteln, denn mit solchen Erkenntnissen lassen sich neue therapeutische Wirkstoffe entwickeln. Beispielhaft dafür steht das »Consortium for Functional Glycomics«, eine Allianz Dutzender Wissenschaftler verschiedener Disziplinen in aller Welt. Ihnen geht es vor allem darum, die Forschung auf diesem Gebiet international zu koordinieren und zu erleichtern, beispielsweise durch den Aufbau einer Sammlung künstlich hergestellter Zuckerketten und einer für alle zugänglichen Datenbank der molekularen Strukturen.

Der Begriff »funktionale Glykomik« im Namen des Konsortiums spielt an auf die ebenfalls neuen, aber schon bekannteren Bezeichnungen Genomik und Proteomik, also auf die Genom- und Proteomforschung. Er leitet sich wiederum von dem älteren Begriff »Glykobiologie« ab. Geprägt hatte ihn 1988 Raymond A. Dwek an der Universität Oxford. Die Vorsilbe »Glyko« verweist im Sprachgebrauch der Chemie auf etwas Süßes oder eben Zucker, nach griechisch glykos. Wie der Zusatz »-biologie« schon impliziert, geht das Wissenschaftsgebiet über die reine Kohlenhydrat-Chemie hinaus, betrachtet insbesondere auch die Funktion der Moleküle im Organismus.

Das Fachvokabular, mit denen Kohlenhydratforscher jonglieren, kann durchaus einschüchtern. Im Prinzip zählen sie aber zunächst einmal nur die Zuckereinheiten: Der bekannte Traubenzucker, die Glucose, ist beispielsweise ein »Einfachzucker« aus wenigen Atomen Kohlenstoff, Sauerstoff und Wasserstoff. Der gewöhnliche Haushaltszucker, die Saccharose, setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen. Er gehört zu den Mehrfachzuckern, die bis etwa ein Dutzend Einheiten umfassen können. Eine scharfe Obergrenze existiert hier nicht. Alle deutlich größeren Ketten heißen jedenfalls Vielfachzucker. Fachlich entspricht dies den Begriffen Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharid. Wenn Kohlenhydrate sich fest mit Proteinen oder Fetten verbandeln, sprechen Wissenschaftler von Glykoproteinen und Glykolipiden. Und damit hat man schon das kleine Einmaleins der Zucker gelernt.

Kohlenhydrate standen keineswegs aus mangelnden Interesse im Schatten anderer Moleküle. Vielmehr fehlten den Wissenschaftlern Mittel und Wege, um die Struktur kompliziert verknüpfter Zucker aufzuklären und die Moleküle auch in immer gleicher Form künstlich herzustellen. Ohne ausreichende Mengen ließ sich die interessierende Substanz aber schlecht untersuchen oder gar als medizinischer Wirkstoff nutzen.

Die Schwierigkeiten entspringen zum großen Teil der außerordentlichen strukturellen Vielfalt der Zucker. Ein Vergleich mit anderen Kettenmolekülen illustriert dies eindrücklich. Bei der Erbsubstanz DNA etwa reiht sich eine Auswahl von vier unterschiedlichen Grundbausteinen aneinander, wie Perlen auf einem Faden. Verknüpft sind sie immer durch dieselbe Art von chemischer Bindung. Entsprechendes gilt für die Proteine mit ihren zwanzig gängigen Bausteinen. Im Gegensatz dazu können sich die etwa zehn verschiedenen Einfachzucker, die in den Kohlenhydraten der Säugetiere vorkommen, an vielen Punkten miteinander verbinden und so kompliziert verzweigte Strukturen bilden. Und das ist noch nicht alles: Selbst wenn zwei Zuckereinheiten über die gleichen Kohlenstoffatome verknüpft sind, können sie relativ zueinander zwei unterschiedliche Orientierungen haben.

Ein Naturstoff gegen Thrombosen

Dieser variable Aufbau lässt eine Unmenge von Kombinationen zu. Man betrachte dazu einmal einen ganz kurzen Abschnitt aus nur vier verknüpften Einheiten. Bei der DNA mit ihrem Alphabet aus nur vier »Buchstaben« ergeben sich schon 256 unterschiedliche Varianten. Proteine mit ihrer Auswahl an zwanzig verschiedenen Aminosäuren bringen es schon auf ungefähr 16000 denkbare Versionen – wohlgemerkt für einen solchen kurzen Abschnitt. Doch mit theoretisch über 15 Millionen möglichen Anordnungen im Quartett stellen die Zucker das leicht in den Schatten. Obwohl nicht alle diese Kombinationen in der Natur vorkommen, ist die Variabilität dennoch beeindruckend.

Selbst heutzutage bleibt es daher eine echte Herausforderung, die Abfolge der Bausteine in komplexen Zuckern zu bestimmen und diese auch nachzubauen. Mittlerweile haben Wissenschaftler aber Methoden ausgetüftelt, die solche Unterfangen erleichtern. Mehr noch als die Genomforschung wird die Glykomik jedenfalls von Weiterentwicklungen in den molekularen Sequenziertechniken und in der Bioinformatik profitieren.

Glykomik hilft zunächst einmal, schon existierende Medikamente zu verbessern. Das bislang eindrucksvollste Beispiel bietet das gerinnungshemmende Heparin: Das Polysaccharid besteht aus einer langen Kette von Zuckereinheiten und kommt in verschiedenen Geweben vor. Seit etwa 1935 wird der Naturstoff vorbeugend gegen Thrombosen bei Operationen verabreicht und zählt zu den meistverkauften Medikamenten der Welt. Allerdings sind die kommerziellen Präparate, die aus der Schleimhaut von Schweinedärmen gewonnen werden, oft ein schlecht charakterisiertes Gemisch von Molekülen mit Längen zwischen 200 und 250 Einzelbausteinen. Die Wirksamkeit des Heparin-Präparats und die Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen schwanken von Hersteller zu Hersteller, ja sogar von einer Produktionscharge zur nächsten, sodass dort jede einzelne auf ihre Aktivität geprüft werden muss.

Inzwischen verkaufen Pharmaunternehmen auch niedermolekulare Versionen des Heparins mit weniger Nebenwirkungen. Ihm wurden viele medizinisch nicht relevante Abschnitte entfernt. Doch wie beim längeren Molekül haben auch hier die Hersteller Probleme, homogene Ergebnisse zu erzielen. Im Jahr 2000 entschlüsselten Ram Sasisekharan und seine Kollegen am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge mit selbst entwickelten Verfahren die Sequenz des gesamten aktiven Zentrums vom Heparin. Das ist die Region, die für seine biologische Wirkung verantwortlich ist. Anhand dieses Wissens bemüht man sich nun um einen verlässlichen Syntheseweg für hochwirksame kleine Heparin-Varianten, deren pharmakologische Eigenschaften sich für unterschiedliche Anwendungszwecke maßschneidern lassen.

Süßer Schutz

Auch die Effektivität von therapeutischen Proteinen, die auf gentechnischem Wege hergestellt werden, lässt öfter zu wünschen übrig. Einige dieser Proteine können nämlich nur gut wirken, wenn sie an genau festgelegten Stellen mit bestimmten Zuckern bestückt sind. Ein Beispiel dafür ist das gentechnisch hergestellte Erythropoietin, das die Produktion roter Blutkörperchen anregt. Verabreicht wird es Patienten, die an einer Anämie, also einer Blutarmut leiden, etwa infolge einer Krebstherapie oder von chronischem Nierenversagen. Über Jahre hinweg musste das amerikanische Biotech-Unternehmen Amgen achtzig Prozent seiner Produktion verwerfen, weil die »Zuckergarnitur« nicht stimmte und das Erythropoietin deshalb zu schnell aus dem Blut verschwand. Dann fand sich ein Weg, zwei weitere Zucker zusätzlich zu den natürlichen Pendants an den Wirkstoff zu koppeln. Diese unter dem Handelsnamen Aranesp erhältliche Version verbleibt sogar viel länger als das Original im Blut und muss daher seltener injiziert werden.

Pharmaunternehmen widmen sich aber vor allem der Glykomik, um ganz neuartige Medikamente und Vakzine für unterschiedliche Erkrankungen zu entwickeln. Als Wirkstoffe kommen Zucker oder damit bestückte Proteine und Lipide in Frage, aber auch Substanzen, die in die Interaktionen zwischen Zuckern und anderen Molekülen eingreifen. Denkbar sind beispielsweise Moleküle, die bestimmte Enzyme für den Auf- oder Abbau von zuckerbestückten Proteinen und Lipiden hemmen.

Ein Feld, auf dem Zuckerverbindungen bereits bemerkenswerte Erfolge zu verzeichnen haben, ist die Bekämpfung von Infektionskrankheiten. Der vorbeugende Impfstoff gegen das Bakterium Haemophilus influenzae Typ b stellt ein Paradebeispiel dafür dar. Der Erreger verursacht vor allem bei Kindern, wenn er in die Lunge oder ins Blut gelangt, schwere Probleme wie eine mitunter tödlich verlaufende Form von Hirnhautentzündung. Der Impfstoff konfrontiert das Immunsystem mit Zuckerbestandteilen der Kapsel des Bakteriums. Daran wird der Eindringling später rasch erkannt und bekämpft. Eine frühe Version des Impfstoffs, die lediglich eine Zuckerkette des Bakteriums enthielt, hatte die Erwartungen enttäuscht. Erst die Kombination mit einem Protein, das dem Immunsystem kräftig auf die Sprünge hilft, erwies sich als hochwirksam. Bereits seit Ende der 1980er Jahre sind derartige Präparate auf dem Markt. Die Impfung wird in weiten Teilen der Welt eingesetzt und auch in Deutschland für Kinder bestimmter Altersgruppen empfohlen.

Weitere Verbindungen von Zuckerketten mit Proteinen oder Lipiden werden für ähnliche Zwecke untersucht. Klinische Studien laufen unter anderem für einen Impfstoff gegen schwer bekämpfbare Infektionen mit dem Bakterium Staphylococcus aureus, wie sie beispielsweise leicht bei Patienten auf Intensivstationen auftreten.

Verschiedene Krankheitserreger erkennen selbst wieder ihre bevorzugten Zielzellen an charakteristischen Kohlenhydraten und interagieren mit den Molekülen. Einige Medikament-künftige, aber ebenso bereits erhältliche – greifen an diesem Punkt an: Bestimmte Zucker oder sie imitierende Substanzen sollen eine Interaktion verhindern.

Ein Beispiel bietet das Grippevirus. Es kann eine Zelle nur befallen, wenn es zuerst an den Aminozucker Sialinsäure andockt, der in Glykoproteinen an der Zelloberfläche vorkommt. Dieser Kontakt öffnet letztlich dem Erreger das Tor ins Zellinnere, wo dann neue Virusparikel hergestellt werden. Verlassen diese die Zelle, können sie aber wiederum an der Sialinsäure hängen bleiben. Die Viruspartikel befreien sich dann mit Hilfe ihres Enzyms Neuraminidase, das den Zucker katalytisch spaltet. Die Grippemedikamente Tamiflu und Relenza verkürzen bei rechtzeitiger Anwendung die Dauer der Erkrankung, indem sie das aktive Zentrum dieses Enzyms blockieren und es so daran hindern, die Sialinsäure zu spalten. Damit hat das Virus es wesentlich schwerer, sich den Weg freizuschneiden und zu anderen Zellen zu gelangen (siehe »Entwaffnung von Grippeviren«, Spektrum der Wissenschaft 3/1999, S. 70).

Die beiden neuen Grippemedikamente stellen ein Ersatzangriffsziel für das virale Enzym dar. Sie konkurrieren gewissermaßen mit dem richtigen Zucker um die Stelle im aktiven Zentrum. Siegen sie, bleiben sie wie ein Stöpsel darin stecken. Diese Art von Strategie wird als kompetitive Hemmung bezeichnet und könnte auch zur Bekämpfung anderer Erreger nützlich sein. Insbesondere ist hier das Bakterium Helicobacter pylori zu nennen, das Geschwüre und Entzündungen im Magen verursacht. Es fasst dort Fuß, indem es eine Bindung mit einem Zucker auf Zellen der Magenschleimhaut eingeht.

Gegen Schock und Krebs

Ein weiterer Kandidat ist das Bakterium Shigella dysenteriae, das tödliche Ruhrepidemien auslöst. Es produziert einen Giftstoff, der sich an Zucker auf den Darmzellen heftet. Geeignete Zucker-Imitate, die passende Bindungsstellen auf dem Magenbakterium beziehungsweise dem Toxin besetzen, verhindern ein Andocken an Zellen. Zumindest im Labor verliefen die Tests viel versprechend.

Eine ähnliche Strategie verfolgen Pharmaforscher gegen den septischen Schock, einen oft tödlichen Zusammenbruch des Kreislaufs. Hervorgerufen wird er letztlich von so genannten gramnegativen Bakterien, die sich durch einen besonderen Aufbau ihrer Außenhülle auszeichnen. Wenn diese Mikroorganismen absterben – etwa in Folge einer Behandlung mit Antibiotika –, wird Lipid A frei. Dieses Molekül ist ein Glykolipid und löst im Blut eine katastrophale Entzündungsreaktion aus, weil es das Immunsystem übermäßig anstachelt. Eine analoge Substanz, welche die Abwehrzellen nicht überreizt und vom echten Lipid A fern hält, könnte den Schock mindern oder ganz verhindern. Nach einigen Beobachtungen ist es sogar möglich, dass solche Analoga die Vermehrung der Bakterien und damit letztlich die Produktion von Lipid A unterdrücken.

Nahezu alle Infektionskrankheiten werden zwar von Mikroben, Pilzen oder Para­siten verursacht. Doch manche übertrag­baren Erkrankungen des Gehirns, wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, gehen vermutlich auf falsch gefaltete Proteine – so genannte Prionen – zurück. Forschungsergebnisse von John Collinge vom St. Mary’s Hospital in London deuten darauf hin, dass Prionen, die auch beim Rinderwahnsinn BSE vorkommen, wohl so hartnäckig dem Abbau durch Enzyme widerstehen, weil sie nicht richtig »glykolisiert« sind. Wenn einmal die genaue Funktion der Zuckerketten dabei geklärt ist, bieten sich vielleicht auch Ansätze, wie diese mysteriösen Infektionen zu bekämpfen wären.

Medikamente auf Zuckerbasis könnten auch gegen nicht infektiöse Erkrankungen eingesetzt werden, darunter solche, die wiederum mit übermäßigen Entzündungserscheinungen einhergehen. Wenn ein Mensch sich verletzt, fahren die Wandzellen der Blutgefäße große Mengen Proteine aus der Gruppe der Selektine als Angelhaken aus. Selektine gehen eine lockere Bindung mit Abwehrzellen ein, die im Blut zirkulieren. Diese gehören zu den weißen Blutkörperchen und tragen ein spezielles Kohlenhydrat namens Sialyl-Lewis x auf ihrer Oberfläche. Wie ein Tennisball, der auf einem Streifen Klettverschluss entlang­rollt, holpern nun die weißen Blutkörperchen an der Innenwand des Blutgefäßes entlang. Dabei werden sie immer langsamer und können sich schließlich durch die Wand zwängen, um in das gefährdete Gewebe zu gelangen. Dieser an sich sinnvolle Mechanismus, der auch bei Infektionen greift, kann selbst zur Ursache von Krankheiten werden, wenn die Reaktion nicht mehr abklingt oder sogar überschießt. Darum entwickeln Forscher derzeit Substanzen, die den Kontakt zwischen Sialyl-Lewis x und Selektinen behindern. Sie versprechen sich davon neue entzündungshemmende Mittel.

Auch im Kampf gegen Krebs verfolgen Wissenschaftler mehrere Strategien, die mit Zuckern zu tun haben. So tragen Krebszellen auf ihrer Oberfläche häufig unvollständige oder ungewöhnliche Zucker. Derartige Erkennungszeichen, integriert in therapeutische Impfstoffe, sollen das Immunsystem anregen, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.

Die Arbeitsgruppe von Sasisekharan am MIT stellte vor kurzem bei Experimenten an Mäusen fest, dass Heparansulfate – eine Zuckersorte, die auf gesunden wie auf entarteten Zellen vorkommt – das Wachstum eines Tumors beschleunigen oder verlangsamen können, je nachdem, wie zelluläre Enzyme diese Moleküle gespalten haben. Vielleicht ließe sich Krebs mit den bremsenden Zuckerfragmenten behandeln. Möglicherweise könnten geeignete Substanzen die Krebszellen sogar dazu bringen, selbst die gewünschten Bruchstücke in größeren Mengen zu erzeugen.

Das gefährlichste am Krebs ist seine Neigung, Metastasen zu bilden: Bösartige Tumorzellen gelangen in den Blutkreislauf oder in die Lymphbahnen und wachsen woanders im Körper zu Tochtergeschwulsten heran. Eines der Moleküle, die der Wanderung Vorschub zu leisten scheinen, ist ein Zucker bindendes Protein namens Galectin-3. Es spielt zudem beim Aussprossen neuer Blutgefäße eine Rolle, die den wachsenden Tumor versorgen. Zu allem Übel hilft es den Krebszellen, Signale zur Selbstzerstörung zu missachten. Das Bostoner Biotechnologie-Unternehmen Glyco-Genesys testet derzeit ein Kohlenhydrat aus dem Pektin von Zitrusgewächsen an Krebspatienten. Die Substanz besetzt das Galectin-3.

Spenderschweine

Zellen stellen Glykoproteine oder Glykolipide in mehreren Schritten her, wobei diverse Enzyme Zuckergruppen hinzufügen oder auch aus einer Konstellation entfernen. Werden die »versüßten« Substanzen nicht mehr gebraucht, bauen andere Enzyme sie wieder ab. Das geschieht in eigenen Kammern der Zelle, den Lysosomen. Bei einer Reihe schwerer erblicher Störungen, zu denen die Gaucher-Krankheit und das Tay-Sachs-Syndrom gehören, kommt es zu einer schädlichen Anreicherung von Glykolipiden im Körper, weil das eine oder andere abbauende Enzym der Lysosomen ausgefallen ist.

Einige der Störungen lassen sich inzwischen mildern, indem man das betreffende Enzym zuführt. Vorher muss es mit einem Zucker versehen werden, der dafür sorgt, dass es zu den richtigen Zelltypen gelangt. Im Falle der Gaucher-Krankheit handelt es sich dabei um den Zucker Mannose. Er »adressiert« das Enzym an die großen Fresszellen des Immunsystems, die besonders empfindlich von dem Ausfall betroffen sind.

Diese Therapie ist jedoch teuer. Außerdem muss das modifizierte Enzym intra­venös verabreicht werden, da der Magen-Darm-Trakt es verdauen würde. Ein weiteres Manko ist, dass Enzyme nicht aus dem Blut in das Hirn überwechseln können, wo gravierende Schäden an Nervenzellen drohen. Daher versuchen Wissenschaftler, die Anhäufung von Glykolipiden auf andere Weise zu begrenzen: indem sie deren Produktion am Ort der Herstellung drosseln. Bewerkstelligt wird dies hauptsächlich durch niedermolekulare Substanzen, darunter Zucker-Imitate, welche die Enzyme hemmen, die am Aufbau von Glykolipiden mitwirken. Ein Wirkstoff aus dieser Reihe, entwickelt von Oxford GlycoSciences in Abingdon in England, wird als Tablette eingenommen und hat jetzt die Zulassung bei der Gaucher-Krankheit erhalten.

Die Glykomik-Forschung könnte eines Tages sogar den Mangel an Spenderorganen lindern. Wissenschaftler suchen nach Möglichkeiten, ersatzweise Schweineorgane zu transplantieren, wenn keine geeigneten menschlichen Spenderorgane verfügbar sind. Ein erstes großes Hindernis für diese so genannte Xenotransplantation ist eine bestimmte Zuckergruppe auf der Innenwand von Blutgefäßen. Bei menschlichem Gewebe kommt sie nicht vor. Das Immunsystem des Empfängers reagiert praktisch sofort, binnen Minuten oder spätestens Stunden, mit heftiger Abwehr. Diese schnell auftretende Abstoßungsreaktion lässt sich kaum mit Medikamenten unterdrücken. Theoretisch gibt es mehrere Auswege. Zum Beispiel könnten geeignete Zucker-Imitate die schuldigen menschlichen Antikörper abfangen. Eine andere Idee: Schweine in ihrer Enzymausstattung gentechnisch zu verändern, damit sie den problematischen Zucker nicht mehr herstellen.

Medikamente auf Kohlenhydratbasis zu entwickeln ist allerdings mehr als eine Herausforderung – besonders wenn sie echte Zucker enthalten. Für den Verdauungstrakt sind Zucker nun mal für gewöhnlich Nahrung, weshalb Arzneistoffe eine entsprechende Schutzverpackung benötigen oder ins Blut injiziert werden müssen. Aber selbst dort sind sie nicht sicher. Enzyme im Blut können die Zucker ebenfalls abbauen. Zudem entfalten Kohlenhydrate ihre Wirkung oft dadurch, dass sie sich an viele Stellen locker anheften, statt mit wenigen Partnern feste Bindungen einzugehen. Daher muss man hohe Dosen verabreichen. Allerdings ist keine der Hürden unüberwindbar und das Ziel wirklich lohnend: eine völlig neue Dimension im Bereich therapeutischer Substanzen zu eröffnen.

Literaturhinweise


Carbohydrates and Glycobiology. Spezial in: Science, Bd. 291, S. 2337, 2001.

The Bittersweet Promise of Glycobiology. Von Alan Dove in: Nature Biotechnology, Bd. 19, S. 913, Oktober 2001.

Emerging Themes in Medicinal Glycoscience. Von Kathryn M. Koeller und Chi-Huey Wong in: Nature Biotechnology, Bd. 18, S. 835, August 2000.


In Kürze


Viele Proteine und Fette auf Zellen tragen Zuckerketten. Diese sind an biologischen Abläufen wie der Kommunikation zwischen Zellen und an Immunreaktionen beteiligt. Außerdem spielen Zucker bei ganz verschiedenen Erkrankungen eine Rolle, von Virusinfektionen über Erbleiden bis zu Krebs.

Die Struktur komplexer Zuckermoleküle zu analysieren und für Medizin und Forschung nachzubauen, gelingt zunehmend besser. Dies stellt neue Medikamente für unterschiedliche Erkrankungen in Aussicht.


Neue Technologien für die Glykomik – Der Widerspenstigen Zähmung


Einige der größten aktuellen Erfolge der Biomedizin beruhen auf Fortschritten bei der molekularen Sequenzierung und der Datenverarbeitung. Davon könnte insbesondere auch das aufstrebende Gebiet der Glykomik profitieren. Es geht darum, mehr über Aufbau und Funktion komplexer Zuckerketten im Körper zu erfahren, sowie um Möglichkeiten, ihre Herstellung zu steuern. Innovative Analyse- und Syntheseverfahren legen den Grundstein für die Entwicklung neuer Medikamente, die mit Zuckern, also Kohlenhydraten, interagieren oder selbst daraus bestehen.

Im Vergleich zu Zuckern sind die linearen Molekülketten der Proteine und Gene im Prinzip einfach zu sequenzieren: Man schneidet von einem Ende her mit Enzymen Baustein für Baustein ab und bestimmt ihn jedes Mal. Die Bausteine von Zuckerketten können hingegen an verschiedenen Stellen und zudem auf verschiedene Weise miteinander verknüpft sein. Bei großen komplexen Zuckern mit verzweigten Ketten, die jede für sich bis ins letzte Ästchen entschlüsselt werden müsste, ist daher ein direktes Sequenzieren nicht mehr möglich.

Ram Sasisekharan vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambrige und seine Kollegen gehen deshalb zweigleisig vor: Sie arbeiten sich vom Großen zum Kleinen vor, gleichzeitig vom Speziellen zum Allgemeinen, um schließlich in der Mitte zu einem Resultat zu gelangen. Im ersten Schritt bestimmen die Forscher die Größe des Moleküls und lassen einen Computer eine Liste aller theoretisch möglichen Sequenzen aufstellen, unter Berücksichtigung aller denkbaren Abzweigungspunkte und Äste. Als Nächstes schließen sie viele dieser Sequenzen durch gezielte Experimente aus. So prüfen sie zum Beispiel, wie das Molekül von Enzymen zerlegt wird, die an genau bekannten Stellen – etwa zwischen einem bestimmten Zuckerpaar – schneiden. Ferner bestimmen sie, in welchem Verhältnis welche Einfachzucker vorkommen.

»Sobald Sie über ein umfassendes Sortiment von Testverfahren verfügen, ist es nicht mehr so fürchterlich kompliziert«, erläutert Ganesh Venkataraman vom M.I.T. Jede neu gefundene Bedingung engt das einst riesige Feld der möglichen Verbindungen ein Stückchen ein. »Man setzt sich wieder an den Rechner, tippt das Resultat des Experiments ein und schmeißt alles raus, was nicht dazu passt. Es ist wie eines dieser Rätsel, bei dem sieben Leute an einem Tisch sitzen und Sie einige Hinweise haben, wer neben wem sitzt oder eben nicht – und Sie müssen die Sitzordnung erraten.«

Das umgekehrte Problem – nämlich komplexe Zucker herzustellen hat ebenfalls erst in neuerer Zeit bedeutend an Schwierigkeit verloren. Bei Proteinen ist diese Aufgabe vergleichsweise einfach: Hier existiert von Natur aus ein Bauplan, nämlich das jeweilige Gen; dank Gentechnik lässt es sich in Zellkulturen einschleusen, die dann beliebig viele Exemplare des Proteinmoleküls herstellen. Für Zucker existiert keine solche Vorlage. Für eine verzweigte Zuckerkette aus mehreren unterschiedlichen Bausteinen, für ein Oligosaccharid also, müssen in der Zelle verschiedene Enzyme nacheinander aktiv werden. Ein auf dem Reißbrett konzipiertes Oligosaccharid lässt sich unter Umständen mit Hilfe eines geeigneten Enzymsortiments herstellen. Wenn jedoch kein Enzym existiert, das die vorgesehenen Bausteine effizient und in der richtigen Orientierung miteinander verknüpft, müssen die Wissenschaftler aufwendige Alternativen finden.

Ein solches Verfahren hat die Arbeitsgruppe von Peter H. Seeberger am MIT für die Synthese von Oligosacchariden entwickelt. Sie geht dabei analog vor wie bei einem bekannten Verfahren zur künstlichen Herstellung von ganz kurzen Proteinketten. Zucker verbinden sich dort miteinander, wo sie Hydroxylgruppen, kurz OH-Gruppen, tragen. Die Wissenschaftler machen sich das zu Nutze, indem sie einen Einfachzucker an ein Plastikkügelchen koppeln und alle seine Hydroxylgruppen maskieren – mit Ausnahme der Gruppe, die eine Verbindung eingehen soll. Dieser erste Zucker darf dann mit einem zweiten reagieren, der ebenfalls weitgehend maskiert ist. Als Nächstes entblößen sie eine neue OH-Gruppe und wiederholen die Prozedur. Zucker für Zucker wächst so die Kette heran.

Auch wenn die Methode nicht so einfach ist wie bei der automatisierten Synthese von Protein- oder DNA-Abschnitten, funktioniert sie doch recht gut: Die meisten Verknüpfungen und Verzweigungen in Zuckerketten können damit sehr zuverlässig hergestellt werden. Die größten Zucker, die Seebergers Gruppe bislang konstruiert hat, umfassen zwölf Bausteine. Dazu braucht sie 16 Stunden. In diese Größenkategorie fällt schon eine erkleckliche Anzahl wichtiger Zuckerketten, darunter auch jene, in denen sich Zellen auf ihrer Außenseite unterscheiden. Noch größere Moleküle ließen sich dann durch Verknüpfen kleinerer in Modulbauweise herstellen.

Bei einer anderen Methode läuft die Synthese in einem einzigen Gefäß ab, in dem sich gleich von Anfang an alle Zutaten befinden. Dieses »Eintopf«-Verfahren erfordert sorgfältigere Planung, ist dann aber in der Ausführung einfacher. Die Abfolge der Schritte wird durch die Reaktionsfreudigkeit der jeweils unterschiedlich geschützten Zuckerbausteine vorab festgelegt. Die reaktivsten Moleküle bilden zuerst Bindungen aus, zum Schluss kommen die trägsten Zuckerbausteine. Anhand der Reihenfolge der Reaktionsstärken lässt sich also die Sequenz des zu fertigenden Oligosaccharids vorgeben.

Derzeit perfektionieren Forscher auch ihre Methoden, um mehr über die Aufgaben der Zucker im Organismus zu erfahren. Dazu verändern sie bei Tieren beispielsweise gentechnisch den biologischen Syntheseweg der Zuckerketten. Alternativ verabreichen sie den Tieren entweder anomale Einfachzucker, die Enzyme des Syntheseweges hemmen, oder Wirkstoffe, welche die Interaktionen zwischen normalen Zuckern und anderen Molekülen beeinträchtigen. Aus den auftretenden Veränderungen schließen die Forscher dann auf die Funktion des Zuckers.

»Früher galten Zucker als Ärgernis, weil Verfahren zu ihrer Erforschung rar waren«, sagt Sasisekharan. Inzwischen gelten sie als zukunftsträchtiges Feld.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 2003, Seite 46
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
2 / 2003

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 2 / 2003

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