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Ursachen, Ablauf und Funktion des Schmerzgeschehens

Manche körpereigenen Substanzen können die Schmerzwahrnehmung verstärken, andere sie hemmen. Aus der Erforschung der komplexen körperlichen Alarmreaktion erhoffen sich Physiologen und Mediziner ein tieferes Verständnis des Phänomens Schmerz selbst wie auch Hinweise für die Entwicklung verträglicherer Gegenmittel.

Die vorwissenschaftliche Medizin verfügte über nur wenige wirksame Methoden, Schmerz zu bekämpfen. Und ohnedies sahen viele Menschen in den religiös geprägten Gesellschaften der Vergangenheit Schmerzen als notwendige Prüfungen an; Reminiszenzen dieser Einstellung haben sich bis heute erhalten. Selbst noch zu Beginn der naturwissenschaftlich orientierten Medizin in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts war die Linderung von Schmerzen eher nachrangig – ausgenommen ihr völliges Ausschalten durch die Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen.

Das Ideal der naturwissenschaftlichen Medizin ist die möglichst kausale, die Krankheitsursachen bekämpfende Therapie. Schmerzen werden hingegen meist symptomatisch behandelt; solchen Therapien schreibt der Arzt gern einen minderen Rang zu.

Soll man Schmerzen überhaupt generell bekämpfen? Akut auftretender Zahnschmerz beispielsweise deutet darauf hin, daß ein Zahn kariös und eventuell entzündet ist. Beseitigt man nur das Warnsignal, kann ein Abszeß oder Schlimmeres die Folge sein.

Andererseits gibt es viele Arten von Schmerz, die sicherlich keine sinnvollen Warnsignale mehr sind. Das gilt vor allem für die chronischen und die immer wiederkehrenden Schmerzen. Bei Migräne etwa oder einer der chronischen Formen von Gelenkentzündung setzt ein menschenwürdiges Leben eine wirksame Schmerzbehandlung voraus. Selbst wenn bei einem Leiden eine kausale, die Ursache angehende Therapie möglich ist, bedarf es oft der zusätzlichen Schmerzbekämpfung, um den Krankheitsprozeß zu beherrschen.

So paradox es auch klingt – gerade wegen des medizinischen Fortschritts ist Schmerz zu einem besonderen Problem und seine Behandlung dringlicher denn je geworden. Die moderne Medizin verlängert häufig das Leben ja nicht einfach, indem sie den Zustand vor einer Erkrankung wiederherstellt, sondern erkauft Erfolge mit Restschäden, die sich oft erst nach Jahren bemerkbar machen. Mit der Überalterung der Bevölkerung nehmen solche Folgen der kurativen Anstrengungen zu – und dadurch sowie durch natürlichen Verschleiß Schmerzzustände, die nicht selten chronisch sind.

So ist nicht verwunderlich, daß die Behandlung von Schmerzen und damit auch deren Erforschung die Mediziner immer mehr interessiert. Seit einiger Zeit gibt es sogar eine einschlägige internationale wissenschaftliche Gesellschaft, die International Association for the Study of Pain (IASP).

Was ist Schmerz?

Eine Kommission der IASP hat sich inzwischen an eine umfassende Definition von Schmerz gewagt. Frei übertragen lautet sie: „Schmerz ist eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die in Verbindung mit tatsächlichen oder drohenden Gewebsschädigungen auftritt oder in Begriffen solcher Gewebsschädigungen beschrieben wird.“

Berücksichtigt wurde also, daß Schmerz eine Art Sinneseindruck ist. Das ist unter anderem daraus zu erkennen, daß wir Schmerzen in einem bestimmten Körperteil lokalisieren können. Zustände der Trauer, obgleich manchmal als Seelenschmerz bezeichnet, fallen nicht unter diese Definition. Jedoch ist Schmerz mehr als eine Sinnesempfindung. Da zumindest alle stärkeren Schmerzen den daran Leidenden mit negativen Gefühlen erfüllen, was ja bereits das Wort leiden ausdrückt, hat dieses Symptom auch eine emotionale Dimension.

Eine dritte, evaluativ genannte, hat schließlich der kanadische Psychologe Ronald Melzack von der McGill-Universität in Montreal beschrieben; damit ist gemeint, daß wir Schmerzen nach ihrer Bedeutung beurteilen, beispielsweise als bedrohlich oder als harmlos und rasch vorübergehend.

Die Definition der IASP sagt aber auch etwas über die Ursachen von Schmerzen aus: Viele, wenngleich nicht alle Formen sind eine Folge von Gewebsschäden. Selbst wenn sich keine solche Ursache ausmachen läßt (dann kann beispielsweise eine Erkrankung der schmerzvermittelnden Nervenfasern, eine Neuropathie, vorliegen), haben wir eine Empfindung, als sei Körpergewebe geschädigt. So sprechen wir von brennendem oder schneidendem Schmerz, obwohl die betreffenden Körpergewebe weder verbrannt noch geschnitten wurden. Und wie komplex das psycho-physiologische Geschehen ist, wird insbesondere auch am Phänomen des Phantomschmerzes – der peinigenden Empfindung nach einer Amputation – deutlich, der so erlebt wird, als rühre er aus dem verlorenen Glied.

Nozizeptoren

Normalerweise entstehen Schmerzen jedoch durch Schädigung von Geweben. Dabei werden spezielle Nervenendigungen erregt, die in fast allen Körpergeweben vorkommen. Diese Schmerzrezeptoren oder richtiger Nozizeptoren (nach lateinisch noxa, Schaden) leiten ihre Signale über dünne Nervenfasern fort. Dem schwedischen Forscher Yngve Zotterman vom Stockholmer Karolinska-Institut und dem Briten Ainsley Iggo von der Universität Edinburgh gelang es in den fünfziger Jahren, solche Impulse zu registrieren; beide bestätigten dabei auch die Vermutung, daß schmerzvermittelnde Nervenfasern vor allem unter den dünnsten, nur etwa ein tausendstel Millimeter starken zu finden sind. Deren Leitungsgeschwindigkeit beträgt lediglich einen Meter pro Sekunde. Dagegen können es dicke Fasern, beispielsweise von empfindlichen Druckrezeptoren, fast auf das Hundertfache bringen. Nur eine Minderheit der Nozizeptoren, die vermutlich vor allem für die schnellen Wegziehreflexe verantwortlich sind, haben eine etwas höhere Leitungsgeschwindigkeit, die bei etwa zehn Metern pro Sekunde liegt.

Es mag entwicklungsgeschichtliche Gründe haben, daß gerade die langsamsten Nervenfasern das wichtige Warn- signal Schmerz übermitteln. Dahinter steckt aber auch Ökonomie der Natur: Unter den diversen Fasern fast aller Nerven sind die der Nozizeptoren die bei weitem häufigsten. Das hängt mit ihren vielfältigen Funktionen, vermutlich auch für die Gewebserhaltung, zusammen – viele dieser Rezeptoren scheinen, auch wenn sie nicht gereizt sind, Stoffe abzugeben, die unter anderem die Durchblutung regulieren helfen.

Seit langem ist bekannt, daß Nozizeptoren auf ganz verschiedenartige gewebsschädigende Reize reagieren, beispielsweise auf Überdehnung, Hitze, Stromschläge oder ätzende Chemikalien. Interessant ist vor allem, daß sie auch durch Substanzen, die im Körper selbst entstehen, erregt werden können, unddieser Effekt sogenannter endogener Mediatoren ist die Ursache vieler krankhafter Schmerzen.

Überempfindlichkeit bei Entzündungen

Unsere Forschergruppe interessierte in den letzten Jahren in erster Linie, warum ansonsten harmlose Reize sehr schmerzhaft werden können, wenn sie auf entzündetes Gewebe treffen. Jeder hat diese Überempfindlichkeit – Hyperalgesie genannt – wohl selbst schon erlebt. So kann nach einem Sonnenbrand bereits die leichteste Berührung der Haut, etwa durch das Hemd, qualvoll weh tun. Hyperalgesie infolge von Entzündungen ist wahrscheinlich der häufigste Grund, daß von Schmerzen Geplagte einen Arzt aufsuchen.

Diese Überempfindlichkeit läßt sich ebenfalls durch den Einfluß körpereigener Mediatoren erklären. Bei Entzündungen wird eine Vielzahl von Stoffen freigesetzt, die einzeln, vor allem aber in Kombination Nozizeptoren sensibilisieren können (Bild 1). Es ist allerdings noch nicht klar, welche davon bei akuten Entzündungen vorherrschen und welche bei chronischen wie dem Gelenkrheumatismus (Polyarthritis) die Nozizeptoren leichter erregbar halten.

Um das Problem besser angehen zu können, hat Peter Reeh aus unserer Arbeitsgruppe eine Methode entwickelt, mit der verschiedene Körpergewebe zusammen mit den sie versorgenden Nerven in einem Organbad untersucht werden können (Bild 2). Überspült man darin beispielsweise ein Hautstück mit einer Lösung, die bestimmte Entzündungsmediatoren enthält, läßt sich deren Effekt auf die Erregbarkeit einzelner Nozizeptoren elektrophysiologisch ermitteln.

Bereits jetzt hat sich herausgestellt, daß außer den Prostaglandinen (siehe dazu den folgenden Beitrag von Kay Brune) eine Reihe weiterer Mediatoren zur Sensibilisierung der Nozizeptoren beiträgt. Dazu gehören Substanzen aus dem Blutplasma (unter anderem das Peptidhormon Bradykinin), aus Abwehrzellen des Immunsystems (beispielsweise Cytokine) und aus untergehenden Zellen des örtlichen Gewebes. Auch die mit Entzündungsvorgängen einhergehende Ansäuerung des Gewebes scheint dabei mitzuwirken.

Mit der von Reeh entwickelten Methode läßt sich gleichfalls untersuchen, welche Stoffe die Sensibilisierung hemmen. Damit hoffen wir, die Wirkweise von Analgetika besser zu verstehen. In den letzten Jahren hat sich überhaupt die Kenntnis der Sensibilisierung von Nozizeptoren verfeinert und erweitert. Vordem wußte man lediglich, daß bei solchen Sinnesnervenzellen, die normalerweise nur auf starke gewebsschädigende Reize deutlich antworten, Entzündungsmediatoren die Eigenschaften der Zellmembran ändern. Da sie dann auch auf leichte Reize lebhaft reagieren, kommen an den zentralen Schaltstellen – den Synapsen, die diese Nozizeptoren mit den Nervenzellen des Rückenmarks und Gehirns verbinden – mehr Impulse an. Man nennt das zeitliche Bahnung, weil die zentralen Nervenzellen mehr Impulse pro Zeiteinheit erhalten.

Nun fand aber die Arbeitsgruppe von Robert F. Schmidt am Physiologischen Institut der Universität Würzburg heraus, daß die Mehrzahl der dünnen Nervenfasern etwa im Kniegelenk von narkotisierten Versuchstieren auch auf sehr starke und normalerweise schmerzhafte Reize nicht anspricht. Solche Fasern können jedoch plötzlich auf solch leichte Reize wie das Strecken oder Beugen des Beins empfindlich reagieren, wenn das Gelenk entzündet ist. Schmidt hat sie schlafende Nozizeptoren genannt.

Diese Entdeckung erhellt zugleich einen verblüffenden Tatbestand: Auch viele innere Organe sind reichlich mit Nervenendigungen versehen, von denen man nach allen bisherigen Kenntnissen annehmen mußte, daß sie zeitlebens niemals stark genug erregt würden, um Meldungen ins Zentralnervensystem schicken zu können. Unsere Arbeitsgruppe – und mit anderen Methoden auch die von James Campbell an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore (Maryland) – konnten nun tierexperimentell nachweisen, daß diese schlafenden oder stummen Nozizeptoren keine Besonderheiten der inneren Organe sind, sondern auch in der Haut vorkommen, die äußeren Reizen ausgesetzt ist. In Zusammenarbeit mit Erik Torebjörk vom Institut für Klinische Neurophysiologie der Universität Uppsala (Schweden) haben wir zudem kürzlich die Existenz stummer Nozizeptoren in menschlichen Hautnerven direkt belegt.

Für die Schmerzverarbeitung im Zentralnervensystem ist diesen Befunden nach zu vermuten, daß außer der zeitlichen Bahnung noch ein weiterer Mechanismus Hyperalgesien entstehen läßt. Weil dabei zusätzliche Schaltstellen aktiviert werden, spricht man von räumlicher Bahnung (Bild 3). Beide Mechanismen dürften auch bei anderen pathologischen Schmerzformen, die zu besprechen hier der Raum fehlt, wirksam sein – beispielsweise bei Nervenschädigungen.

Die Schleuse zum zentralen Nervensystem

Die Vorgänge, die schließlich der bewußten Wahrnehmung von Schmerz zugrunde liegen, sind bei weitem noch nicht vollständig aufgeklärt. Offenbar gibt es kein abgegrenztes Schmerzzentrum im Gehirn; vielmehr sind viele Hirnregionen in unterschiedlichem Ausmaß beteiligt.

Die Schmerzforschung hat sich deshalb bisher überwiegend auf die Vorgänge am Eingang des Zentralnervensystems konzentriert, wo die nozizepti- ven Fasern der peripheren Nerven ihre Signale an die nachgeschalteten Nervenzellen im Rückenmark und Hirnstamm weitergeben. Diese Neuronen, deren Fasern in höhere Hirnregionen ziehen, feuern erst, wenn ihre Erregung einen Schwellenwert überschreitet. Der ist allerdings nicht konstant, sondern un-terliegt permanent wechselnden bahnen-den und hemmenden Einflüssen. Wahrscheinlich ist das zugleich auch die Ursache für die tageszeitlich unterschiedliche Schmerzempfindlichkeit vieler Menschen.

Den hemmenden Einflüssen an den Synapsen des schmerzübertragenden Systems kommt besondere Bedeutung zu. Bereits in den sechziger Jahren haben Melzack und Patrick D. Wall, die damals zusammen in den USA am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge forschten, einen Schleusenmechanismus vermutet, der den Eingang zum Zentralnervensystem kontrolliert. Später gelang es, sowohl die Stoffe, welche die Übertragung der nozizeptiven Informationen an den synaptischen Schaltstellen vermitteln, als auch die der hemmenden Systeme genauer zu analysieren.

Gegenspieler

Als Hemmsystem von überragender Bedeutung erwiesen sich Neuronen, die Endorphine – körpereigene Opiate – bilden und ausschütten. Gruppen solcher Neuronen gibt es im Rückenmark, vor allem aber in bestimmten Regionen des Stammhirns. Ihre Ausläufer (Axone) enden an den ins Gehirn projizierenden Neuronen des Rückenmarks, ferner neben den Synapsen von Nozizeptoren und an den Neuronen, welche die Schmerz-Information innerhalb des Gehirns weiterleiten, aber auch an solchen, die an der Ausbildung von Emotionen, am Wachheitsgrad und an der Regelung der Atmung beteiligt sind. (Die chemisch ganz anderen pflanzlichen Opiate besetzen dieselben molekularen Andockstellen der Zielneuronen, womit sich deren Wirkung erklärt: Schmerzhemmung, Euphorie sowie bei höheren Dosen Bewußtseinsverlust und Atemlähmung.)

Es ist mittlerweile bekannt, daß die verschiedenen körpereigenen Opiate allesamt von drei Vorläuferproteinen stammen, für die wiederum drei Gene codieren. Die Hoffnung, von ihrem Bauplan neue und wirksamere Analgetika ableiten zu können, hat sich bisher aber nicht erfüllt: Die Endorphine werden im Körper nach ihrer Freisetzung rasch durch Enzyme inaktiviert und abgebaut, was ihre Wirkung örtlich und zeitlich begrenzt; verhindert man dies, indem man die Molekülstruktur abwandelt, treten vermehrt die bekannten Nachteile der Opiate hervor: Suchtpotential und Atemdepression. Deshalb sucht man nun nach Substanzen, die nur auf bestimmte Typen von Opiatrezeptoren wirken und darum weniger unerwünschte Nebenwirkungen haben sollten.

Ergebnisse der Schmerzforschung lassen sich indes bereits für die Opiattherapie nutzen: Bei der Behandlung schwerer Schmerzzustände bringt man das Präparat mit einem Katheter gezielt an die Nervenzellen im Rückenmark. Dort hemmen sie die Schmerzübertragung, ohne die im Hirnstamm gelegenen Neuronen zu erreichen, die Wachheit und Atmung steuern. Zudem treten bei Patienten mit schweren chronischen Schmerzen Opiat-Nebenwirkungen seltener auf; insbesondere ist aus bisher noch nicht völlig geklärten Gründen keine Sucht zu fürchten (vergleiche auch „Morphium und schwere chronische Schmerzen“ von Ronald Melzack, Spektrum der Wissenschaft, April 1990, Seite 56).

Die Endorphine sind freilich, wie sich gezeigt hat, nicht die einzigen körpereigenen Schmerzhemmer. Auf die Hemmer der Prostaglandin-Synthese im zentralen Nervensystem geht der folgende Beitrag ein; und Hoffnung auf bessere und nebenwirkungsärmere Analgetika erweckt auch die Erforschung der Glutamatrezeptoren: Glutamat, ein Nervenbotenstoff, ist wahrscheinlich ebenfalls an der Übertragung der Schmerz-Information beteiligt. Des weiteren scheinen Nervenzellen, die den Botenstoff Serotonin nutzen, bei manchen Schmerzen mitzuwirken.

Für den Physiologen ist besonders wichtig, wie der Körper seine Schmerzhemmsysteme einsetzt – hier bleibt noch viel zu forschen. Es geht aber nicht nur darum, Methoden zu entwickeln, mit denen sich diese Systeme aktivieren lassen. Interessant ist auch, warum diese Hemmung manchmal so gut funktioniert, daß selbst die lebenserhaltenden Funktionen des Schmerzes ausgeschaltet werden. Beispielsweise bleibt mitunter eine Durchblutungsstörung des Herzmuskels unbemerkt, obwohl die Nozizeptoren dort vermutlich erregt werden. Ein solcher stummer Herzinfarkt ist besonders gefährlich, weil kein Warnsignal den Betroffenen veranlaßt, lebensrettende Hilfe zu suchen.

Conrad Droste vom Herzzentrum in Bad Krozingen hat herausgefunden, daß solche Patienten bei bestimmten Schmerztests unterdurchschnittlich empfindlich reagieren. Sie weisen außerdem häufig einen erhöhten Blutspiegel bestimmter Hormone auf, unter anderem von Endorphinen. Diese haben sicherlich nicht direkt mit der Schmerzhemmung im zentralen Nervensystem zu tun, denn sie können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Die erhöhten Endorphinspiegel sind jedoch vielleicht Anzeichen einer allgemeinen Regulationsstörung der inneren Sekretion, die sich unter Umständen auch auf die zentralen Schmerzhemmsysteme auswirkt.

Selbst das Ausbleiben von Schmerz kann also diagnostisch nützlich sein. Dennoch – kein Mensch bleibt von diesem alarmierenden Körpersignal verschont; und die physiologische Schmerzforschung hat noch viele Aspekte zu klären.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1993, Seite 84
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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