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Wie Arme und Beine entstehen

Wo in einer Gliedmaße oben und unten, rechts und links entstehen soll, bestimmen einzelne Zellgruppen in der Extremitätenknospe. Diese Zellen bilden Proteine, welche die Anordnung und Ausrichtung der Strukturen festlegen.


Das Warten war das Schlimmste. Dann endlich durften wir von einigen der Hühnereier die Schale aufbrechen. Vor einer Woche hatten wir dem Embryo durch eine kleine Öffnung einige gentechnisch veränderte Zellen eingepflanzt, und zwar in eine der beiden winzigen Flügelknospen. Die manipulierten Zellen sollten ein Protein bilden, in dem wir einen der wichtigsten Kontrollfaktoren für die Flügelentwicklung vermuteten – eine der wesentlichen Komponenten, welche das Gesamtmuster des Flügelwachstums bestimmen. Was würden wir nun zu sehen bekommen?

Als wir die Embryonen unter dem Mikroskop genau anschauten, fanden wir unsere kühnsten Erwartungen erfüllt: Die transplantierten Zellen hatten bewirkt, daß an der Flügelspitze ein voller Satz Finger zusätzlich entstanden war. Offenbar hatten wir tatsächlich einen zentralen Faktor in der Gliedmaßenentwicklung identifiziert.

Dieses Experiment vom Sommer 1993 brachte zumindest eine Teilantwort zu einem Fragenkomplex, mit dem sich Entwicklungspsychologen seit beinahe hundert Jahren abmühen: woher die Zellen in einem embryonalen, erst noch wachsenden Glied "wissen", wo links und rechts ist, wo unten und oben, wo hinten und vorn. Genauer gesagt: Was veranlaßt beispielsweise beim menschlichen Embryo den Finger, der bei herunterhängendem Arm vorne liegt, zu einem Daumen und den, der nach hinten weist, zu einem kleinen Finger zu werden? Was gewährleistet, daß der Oberarmknochen körpernah wächst und die Hand erst am Ende des Armes? Und wie kommt es etwa, daß die Handfläche mit ihren Rillen unten entsteht, während die Gegenseite eine weiche und geschmeidige Haut erhält?

Noch bis vor kurzem haben Experimentalembryologen hauptsächlich nach den besonderen Zellkomplexen in der sogenannten Gliedmaßenknospe gefahndet, die für eine reguläre Ausbildung und Ausdifferenzierung der Extremitäten notwendig sind. Moderne Methoden der Molekularbiologie erlauben uns heute, die Gene zu untersuchen, welche etwa bei Säugern die Ausformung von Armen und Beinen steuern. Merkwürdigerweise sind viele dieser Gene – und die von ihnen codierten Proteine – nah mit jenen Genen von Taufliegen verwandt, die bei diesen in der Genetik beliebten Insekten die Flügel- und Beinentwicklung kontrollieren. Das ist um so erstaunlicher, als die gemeinsamen Vorfahren der Wirbeltiere und der Gliedertiere, die vor mehr als 500 Millionen Jahren gelebt haben müssen, vermutlich gar keine Gliedmaßen besaßen.

Doch diese Studien befriedigen nicht nur unser uraltes Bestreben, dem Rätsel des Lebens näher zu kommen. Sie fördern auch das Verständnis von Prozessen, die in der Embryogenese fehlgehen können und Mißbildungen zur Folge haben. Als ob es damit nicht genug wäre, können solche Forschungen eine noch weiter reichende Bedeutung erlangen. So gibt es Hinweise, daß das gleiche Protein, welches bei einer Gliedmaße vorn und hinten festlegt, eine Reihe weiterer Entwicklungsvorgänge beeinflußt, von der Ausbildung des zentralen Nervensystems bis hin zum Wachstum von Zellen, die eine bestimmte Form von Hautkrebs verursachen können.

Eine der ältesten Fragen der Biologie lautet: Sind jene Faktoren und Prozesse, welche die embryonale Entwicklung steuern, bei allen Tieren ähnlich, oder bilden sich die Embryonen jeder Art oder Organismengruppe nach jeweils eigenen, gesonderten Vorgaben heraus. Daß sich die Arme von Menschen und Schimpansen auf ähnliche Weise entwickeln, mag leicht einzusehen sein. Inwieweit eine Primaten-Vorderextremität in dieser Hinsicht mit einem Vogelflügel übereinstimmt, ist schon weniger offensichtlich. Fast abwegig scheint aber die Vorstellung, bei der Ausbildung eines Menschenarmes und eines Insektenflügels gäbe es irgendeine Gemeinsamkeit.

So dachten bis vor kurzem auch die Biologen. Wie die Beine einer zukünftigen Ballerina und wie die einer häßlichen Fliege entstehen, konnte ihres Erachtens nur auf völlig anderen Einflüssen beruhen. Jegliche oberflächliche Ähnlichkeit hielten die Wissenschaftler für ein Ergebnis "konvergenter Evolution". Denn selbst äußerlich ähnliche Strukturen vergleichbarer Funktion entwickeln sich mitunter auf ganz verschiedenen entwicklungsgeschichtlichen Wegen, aus völlig anderen anatomischen Voraussetzungen heraus.

Diese Sichtweise fechten neuerdings aber zwei geradezu revolutionäre Einsichten an. Zum einen hat sich in den letzten Jahren in verschiedensten Studien herausgestellt, daß sich quer durch das Tierreich, ob bei Fliege, Maus oder Mensch, viele Strukturen vergleichbarer Funktion unter dem Einfluß von gleichen oder zumindest nah verwandten Genen ausbilden. Daß einem Großteil der Tiere zum Beispiel am einen Ende ein Kopf und am anderen ein Schwanz wächst, ist der Aktivität der sogenannten Homöobox-Genfamilie zu verdanken (siehe "Kontrollgene für den Körperbauplan", Spektrum der Wissenschaft, April 1994, S. 38).

Zum anderen können derartige Gene in der Embryonalentwicklung auch in anderen Zusammenhängen bedeutsam sein: etwa sowohl bei der Ausgestaltung der Extremitäten als auch bei der Entwicklung des Nervensystems. Offenbar verwendet die Natur immer wieder das gleiche Instrumentarium, selbst wenn sie noch so unterschiedliche Organismen konstruiert.

Dies geht mitunter selbst bis in völlig unerwartete Details. Die Augen von Wirbeltieren und von Insekten etwa sind anatomisch völlig verschieden konstruiert und sind auch entwicklungsgeschichtlich auf ganz anderen Wegen, unabhängig voneinander, entstanden. Dennoch induzieren in beiden taxonomischen Gruppen praktisch die gleichen Gene eine Augenbildung (siehe Titelbild).

Die Extremitäten bilden in dieser Hinsicht keine Ausnahme. Die Ausrichtung der Polaritätsachsen etwa – vorn/hinten, oben/unten, körpernah/körperfern – bestimmen offensichtlich in den verschiedenen Tierstämmen Produkte nah verwandter Gene.

Zum Studium der Gliedmaßenentwicklung eignen sich Hühnerembryonen besonders gut. Seit der Zeit des griechischen Philosophen Aristoteles (384-322 vor Christus) ist bekannt, daß man nur ein Fenster in die Schale stanzen muß, um zu beobachten, wie der Embryo im Ei zum Küken heranwächst. Moderne Embryologen benutzen das Verfahren seit weit über 100 Jahren, um Hühnerembryonen chirurgisch zu manipulieren. Wird das Fenster anschließend mit Wachs oder einem Klebeband versiegelt, läßt sich das Ei weiter bebrüten.

Bei solchen Untersuchungen haben die Forscher herausgefunden, daß die Extremitäten zunächst als Knospen an den Körperseiten erscheinen (Bild auf Seite 66). Diese Knospen bestehen aus einem äußeren Zellmantel (aus Zellen des Ektoderms), der das innere Gewebe (aus Zellen des Mesoderms) umgibt. Eine solche Extremitätenanlage ist zwar strukturell noch nicht vollständig durchorganisiert. Doch sie enthält bereits alle Informationen für eine reguläre Ausformung der Gliedmaße. Wird die Gliedmaßenknospe etwa an eine andere Stelle des Embryos verpflanzt, so bildet sich dort, am falschen Platz, die normale Extremität.

Die Zellen selbst sind in dieser frühen Entwicklungsphase noch nicht darauf festgelegt, ob sie beispielsweise im Daumen oder im kleinen Finger zu liegen kommen werden. In dieser Zeit befinden sie sich mitten in dem Prozeß, während dem sich ihr Schicksal erst entscheidet. Daher eignen sie sich noch für allerlei experimentelle Eingriffe, mit denen Wissenschaftler herausfinden möchten, nach welchen Regeln sich Extremitäten entwickeln.

In jeder Gliedmaßenknospe gibt es so etwas wie Anführer und Nachfolger. Die Entwicklungsbiologen haben im Laufe der Jahrzehnte herausgefunden, daß für die Organisation der schon erwähnten "Polaritätsachsen" – vorn/hinten (genauer: anterior/posterior, kopfseits/schwanzseits), körpernah/körperfern (proximal/distal) und oben/unten (besser: rückenseits/bauchseits oder: dorsal/ventral) – je eigene Zelltypen zuständig sind. Diese sogenannten Signalzentren liegen jeweils an einer bestimmten Stelle in der Knospe.

Das Ektoderm zum Beispiel – das bei der ausgebildeten Gliedmaße die Oberhaut bildet – legt die Achse oben/unten fest, die Lage und Gestalt von Muskeln und Sehnen beeinflußt. Das ist schon lange bekannt: Trennt man das Ektoderm einer frühen Flügelanlage heraus und pflanzt es umgekehrt wieder ein, so daß oben und unten vertauscht sind, dann entstehen die Muskeln, die normalerweise im Flügel oben liegen, auf der Unterseite und umgekehrt (Bild Seite 64 unten). Das beruht auf chemischen Signalen, die das Ektoderm an die unter ihm liegenden Zellen sendet.

Die ersten Beobachtungen zur Organisation der Achse körpernah/körperfern bei Hühnerküken machten John W. Saunders jr. von der Staats-Universität von New York in Albany und seine Kollegen schon in den späten vierziger Jahren. Sie erkannten, daß dafür ganz bestimmte Ektodermzellen an der Spitze der Gliedmaßenknospe verantwortlich sind, die dort eine verdickte Leiste bilden (auch "apikale ektodermale Kante" genannt).

Entfernten sie diese Zellen aus der Gliedmaßenknospe, so entwickelte sich nur ein Gliedmaßenstumpf. Pflanzten sie in eine heile Knospe eine zweite solche Apikalleiste ein, so wuchs eine doppelte Extremität. Dabei kam es auf den Zeitpunkt des mikrochirurgischen Eingriffs an: Je später die apikale Kante entfernt wurde, desto weiter wuchs die Gliedmaße aus (Bild Seite 65 unten). Ebenso bei der Überpflanzung eines zusätzlichen solchen Signalzentrums: Je später dieses transplantiert wurde, desto weiter zum Extremitätenende hin begann die zweite Gliedmaße zu wachsen.

Damit war gezeigt, daß die apikale ektodermale Kante für das Herauswachsen einer Extremität notwendig ist und dafür genügt. Deutlich wurde außerdem, daß dieser Zellhaufen die Reihenfolge der körpernäheren und -ferneren Strukturen reguliert, also dafür sorgt, daß direkt am Körper der Oberarm wächst und am Ende der Gliedmaße die Hand.

Als Signalzentrum für die Positionsachse vorne/hinten identifizierten Saunders und sein Team hingegen eine Zellgruppe am Ansatz der Extremitätenknospe, und zwar entlang deren hinterem Rand (zum Schwanz des Embryos weisend) direkt hinter dem Ektoderm. Verpflanzten die Wissenschaftler diese Zellen auf die nach vorn weisende Seite einer anderen Knospe, so entstand ein kompletter zweiter Satz Finger – nur spiegelverkehrt, so daß der letzte Finger statt nach hinten nach vorne wies. Das transplantierte Gewebe induzierte am neuen Ort also nicht nur die Entwicklung weiterer Finger, sondern kehrte auch deren Position um, weswegen Saunders Gruppe den verantwortlichen Gewebsbezirk "Zone polarisierender Aktivität" nannte. Man spricht auch von "Polarisationsregion" (Bild Seite 65 oben).

Mitte der siebziger Jahre erkannte Cheryll Tickle, jetzt an der schottischen Universität Dundee, daß die Polarisationsregion sich verhält, als würde sie konzentrationsabhängig wirken: Je mehr der Zellen man transplantiert, desto mehr Finger werden dupliziert. Dieser Befund legte nahe, daß die Zellen ein Morphogen abgeben – eine chemische Signalsubstanz, die sich per Diffusion im Gewebe der Extremitätenanlage verteilt und deren Konzentration mit zunehmendem Abstand zur Quelle schwächer wird.

Das Konzept der Konzentrationsgradienten kam um die Jahrhundertwende auf. Wesentlich erweitert hat die Vorstellungen von Morphogenen – unter anderem anhand von Experimenten an Hühnerembryonen – in den sechziger Jahren Lewis Wolpert, heute am University College in London (siehe auch seinen Artikel "Musterbildung in der biologischen Entwicklung" Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1978, S. 28).

Der Morphogen-Hypothese zufolge würden sich die vorderen Finger aus denjenigen Zellen bilden, die am weitesten von der Polarisierungszone entfernt lägen, also den geringsten Morphogen-Konzentrationen ausgesetzt seien. Die hinteren Finger würden aus Zellen entstehen, die der Zone näher sind, wo sie mutmaßlich in höheren Konzentrationen badeten. Doch das Morphogen selbst blieb rätselhaft. Auch sein genauer Wirkungsmechanismus war noch nicht geklärt.

Gene zu identifizieren, die in die Embryonalentwicklung eingreifen, wurde erst mit den Methoden der Molekularbiologie möglich. Ist ein Gen erst kloniert – ist also seine DNA isoliert und vervielfältigt –, wird es zu einem wichtigen Instrument für weitere Forschungen. Anhand der Sequenz der DNA-Bausteine, der chemischen "Buchstaben" des Gens, können Wissenschaftler die Struktur des von ihm codierten Proteins vorhersagen. Auch lassen sich Fragmente dieser DNA als Sonden verwenden, um zu erfahren, wo im heranreifenden Embryo das fragliche Gen aktiv ist und wann es eingeschaltet wird. Die wohl wichtigste Anwendung ist jedoch, daß man nun die Expression des Gens gezielt beeinflussen kann: Man kann es in Geweben anschalten, wo es normalerweise ruht, oder es abschalten, wo es an sich aktiv wäre. Erst dank solchen Eingreifens wird es möglich, die Funktion eines bestimmten Gens in der Embryonalentwicklung genauer zu untersuchen.

In den achtziger und neunziger Jahren entdeckten Forscher bei Taufliegen (Gattung Drosophila) ein Protein, das jeweils im hinteren Bereich der embryonalen Körpersegmente entsteht und für die Entwicklung des Insekts essentiell ist. Sie nannten es "hedgehog" (englisch für "Igel"), denn mit Mutationen des zugehörigen gleichnamigen Gens (hedgehog) entwickeln die Fliegenmaden sich nicht normal. Sie wirken eingerollt-stachelig, ähnlich einem Igel in Abwehrstellung.

Wir wollten wissen, ob etwa ein ähnliches Protein bei der Wirbeltierentwicklung eine Rolle spielt. Zu dem Zweck kooperierte unser Team mit Forschergruppen um Andrew P. McMahon von der Harvard University in Cambridge (US-Bundesstaat Massachusetts) und Philip W. Ingham, jetzt an der britischen Universität Sheffield. Mit Sonden aus dem hedgehog-Gen der Fliege fahndeten wir nach vergleichbaren Genen bei Mäusen, Hühnern und Fischen. Dabei stießen wir gleich auf drei Versionen des Gens: Eine nannten wir Desert hedgehog nach dem nordafrikanischen Wüstenigel; die zweite Indian hedgehog nach einer in Indien heimischen Igel-Art; und die dritte Sonic hedgehog nach dem Helden des gleichnamigen Sega-Computerspiels.

Wir fanden alle drei Gene sowohl bei Mäusen als auch bei Hühnern und bei Fischen. Wie sich herausstellte, hat jedes in der Entwicklung eine andere Funktion. Desert hedgehog zum Beispiel ist für die Spermienproduktion wichtig. Mäuseböcke mit mutiertem Gen sind steril. Indian hedgehog wird in wachsendem Knorpel exprimiert; sein Genprodukt beeinflußt dessen Entwicklung.

Das Gen Sonic hedgehog zeigt ein bemerkenswert breites Expressionsmuster. Demnach scheint es im Embryo an verschiedenen Orten aktiv zu sein. Es ist nämlich nicht nur in der Polarisationszone der Extremitätenanlage angeschaltet (Bild links), sondern auch in einer speziellen Region des unreifen Rückenmarks, die ein eigenes Signalzentrum darstellt. Weiterhin bewirkt sein Protein, daß überzählige Finger oder Zehen wachsen, wenn man es in eine Gliedmaßenknospe implantiert.

Bei der Taufliege geben die Zellen das hedgehog-Protein in ihre Umgebung ab. Deswegen kam uns der Verdacht, daß das Sonic hedgehog der Wirbeltiere eines der gesuchten Signalstoffe oder Morphogene für die Gliedmaßenentwicklung sein könnte. Diese Hypothese wollten wir in einem Experiment prüfen. Wir bauten eine aktivierte Version des Gens für Sonic hedgehog in kultivierte embryonale Hühnerzellen ein. Diese Zellen wiederum implantierten wir in die Vorderseite von Extremitätenknospen von Hühnerembryonen. Genau wie in Saunders Experimenten lösten die transplantierten Zellen das Wachstum eines zweiten Satzes Finger aus, die in umgekehrter Reihenfolge standen.

In der Folge dieser Experimente von 1993, die wir bereits eingangs ansprachen, zeigten Tickle und McMahon, daß das gereinigte Sonic-hedgehog-Protein allein auf das Gliedmaßenwachstum genauso wirkt wie die überpflanzten genmanipulierten Zellen. Damit ist bewiesen, daß dieses Genprodukt tatsächlich für die Festlegung der Vorn-Hinten-Achse in den Gliedmaßen von Wirbeltieren verantwortlich ist. Außerdem wirkt Sonic hedgehog genau so, wie man es von einem Morphogen erwarten würde: Vergleichsweise hohe Konzentrationen induzieren einen vollen zusätzlichen spiegelbildlichen Fingersatz, bei niedrigen entstehen weniger überzählige Strukturen, doch auch diese haben die umgekehrte Reihenfolge. Zur Zeit untersuchen Wissenschaftler den molekularen Mechanismus dieses Konzentrationseffektes.

Im nachhinein stellen sich die frühen neunziger Jahre für die Entwicklungsbiologie als eine besonders erkenntnisreiche Zeit dar. Etwa in der gleichen Phase, als wir Sonic hedgehog als den Signalstoff der Polarisationszone identifizierten, der die Achse vorn/hinten festlegt, haben andere Wissenschaftler herausgefunden, welche Produkte der apikalen ektodermalen Leiste die Achse körpernah/körperfern vorgeben. Wie Tickle, Gail R. Martin von der Universität von Kalifornien in San Francisco sowie John F. Fallon von der Universität von Wisconsin in Madison und ihre Kollegen unabhängig voneinander herausfanden, synthetisieren jene Zellen mehrere Varianten eines Fibroblasten-Wachstumsfaktors, und diese Proteine weisen die embryonalen Zellen an, wie weit vom Körper entfernt sie eine Gliedmaßenstruktur herausbilden sollen.

Gereinigte Fibroblasten-Wachstumsfaktoren wirkten auf das Extremitätenwachstum genauso wie transplantierte Zellen der Apikalleiste. Wenn die Forscher in eine Gliedmaßenknospe anstelle der Leiste poröse, mit den Wachstumsfaktoren getränkte Kügelchen setzten, wuchsen den Embryonen normale Gliedmaßen (Bild auf Seite 65 unten). Ohne die Leiste würde sonst ein stark verstümmeltes Glied entstanden sein.

Wie wir heute wissen, wird die Produktion von Sonic hedgehog und Fibroblasten-Wachstumsfaktoren aufeinander abgestimmt. So ist gewährleistet, daß die Gliedmaße in beiden Achsen koordiniert wächst. Schneidet man aus einer Extremitätenknospe eines Hühnerembryos die Apikalleiste heraus, ist in der Knospe auch die Produktion von Sonic hedgehog in der Polarisierungszone stillgelegt; und umgekehrt bildet die Apikalleiste keine Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, wenn die Polarisationszone fehlt. Andererseits genügt bei entfernter Polarisationszone die Zufuhr von Sonic hedgehog, damit die Zellen der Apikalleiste Wachstumsfaktoren herstellen. Auch dies gilt umgekehrt. Diese Experimente haben unsere Arbeitsgruppe und Lee A. Niswander vom Memorial-Sloan-Kettering-Krebszentrum in New York durchgeführt.

Nun zu den Säugetieren: Als erste haben die Gruppen um Philip A. Beachy von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore und Heiner Westphal vom National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda (beides US-Bundesstaat Maryland) nachgewiesen, daß das Gen von Sonic hedgehog auch bei Mäusen notwendig ist, damit die Apikalleiste und die Polarisationszone in einer Extremitätenanlage ihre Funktion erfüllen und die Ausbildung der Gliedmaße steuern. Als die Forscher sogenannte "knockout-Mäuse" züchteten, denen das Gen für Sonic hedgehog praktisch fehlte, blieben deren Beine stark verkürzt und verkrüppelt. Weder die Längsachse noch die Ausrichtung von Vorder- und Hinterseite waren regulär ausgebildet worden.

Verblüffenderweise fungiert das Protein Sonic hedgehog von Wirbeltieren in der Gliedmaßenknospe im Prinzip genauso wie das hedgehog-Protein der Taufliege in einer Bein- oder Flügelanlage. Bei dem Insekt legt das verwandte Protein in solchen Körperanhängen ebenfalls vorn und hinten fest. So wenig die Gliedmaßen und Flügel von Insekten äußerlich denen von Säugern und Vögeln gleichen: Nicht nur die Gene für diesen polarisierenden Faktor, auch viele andere, deren Transkripte an der Ausbildung der Insektenbeine oder auch -flügel teilhaben, sind nah verwandt mit den entsprechenden Genen der Wirbeltiere.

Die knockout-Mäuse offenbarten eine weitere grundlegende Funktion des Sonic-hedgehog-Proteins: Es erzeugt dasjenige Muster in Hirn und Rückenmark, nach dem sich beispielsweise unreife Nervenzellen in sensorische oder motorische Neuronen differenzieren, die also entweder für eine Signalweiterleitung ins Gehirn oder für die Befehlsübermittlung vom Gehirn an die Peripherie zuständig sind. Mäuse ohne Gen für Sonic hedgehog haben auch nur ein Auge und eine schwere Mißbildung des Gehirns, eine Holoprosencephalie – ihr Vorderhirn teilt sich nicht in zwei Lappen. Damit diese Entwicklungen normal verlaufen, muß das Gen von Sonic hedgehog im Neuralrohr des Embryos und in den darunter gelegenen Zellen aktiv sein.

Eine Holoprosencephalie ist die häufigste angeborene Mißbildung des menschlichen Vorderhirns. Sie kann sporadisch auftreten, kommt aber auch familiär gehäuft im Zusammenhang mit verschiedenen seltenen Erbkrankheiten vor. Die Schwere der Fehlbildung variiert stark: Manche Betroffenen weisen nur eine leichte geistige Behinderung auf, andere sind schwer beeinträchtigt und haben Mißbildungen des Hirn- und Gesichtsschädels.

Nach Befunden der Arbeitsgruppen um Maximilian A. Muenke vom Children's Hospital von Philadelphia (US-Bundesstaat Pennsylvania) und Stephen W. Scherer vom Hospital for Sick Children in Toronto sind die Ursachen für manche Fälle von sporadischer und erblicher Holoprosencephalie Genmutationen, die das Gen für Sonic hedgehog inaktivieren. Das Protein muß im embryonalen Gehirn die Rücken/Bauch-Achse definieren; sonst teilt sich das Vorderhirn nicht in zwei gleiche Hälften, und es entstehen keine paarigen Augen.

Daß ein Faktor für die Steuerung der embryonalen Entwicklung an Mißbildungen beteiligt ist, mag nicht besonders verwundern. Doch als Wissenschaftler kürzlich einen Zusammenhang zwischen Sonic hedgehog und dem Basalzell-Karzinom oder Basaliom der Haut entdeckten, kam dies unerwartet. Das Protein kommuniziert mit Zellen über ein Rezeptorprotein an ihrer Oberfläche, das bei diesem häufigen Hautkrebs eine Rolle spielt.

Die meisten Signalmoleküle interagieren mit ihren Zielzellen, indem sie sich an Rezeptoren auf deren Oberfläche binden. Diese Rezeptoren leiten das Signal dann über eine Kaskade von molekularen Ereignissen ins Zellinnere weiter, und schließlich werden bestimmte Gene ein- oder ausgeschaltet. Die Rezeptoren für Sonic hedgehog bestehen aus zwei Untereinheiten (Bild links): Die Einheit "Smoothened" steht bereit, ein Signal ins Zellinnere zu senden, woran die Einheit "Patched" es aber normalerweise hindert. Sonic hedgehog nun dockt an "Patched" an – dadurch gibt dieses "Smoothened" frei: Nun kann das sein Signal abgeben.

Wenn "Patched" in mutierten Zellen nicht funktioniert, sendet die andere Hälfte des Rezeptors fortlaufend Signale, als würde die Zelle andauernd von Sonic hedgehog umspült. Zur Zeit wird die Rolle von Sonic hedgehog bei der normalen Entwicklung der Haut genauer untersucht. Mediziner hoffen dadurch auch besser zu verstehen, auf welche Weise die abnorm gesteigerte Signalaktivität von "Smoothened" Basaliome hervorruft.

Dieser Hautkrebs, der von Zellen der Oberhaut oder von Hautzellen an den Haarfollikeln ausgeht, beruht häufig auf Genschäden durch ultraviolette Strahlung bei übermäßiger Sonnenlichtexposition (siehe "Sonnenbrand und Hautkrebs" Spektrum der Wissenschaft, Juni 1997, S. 74). Unabhängig voneinander wiesen Allen E. Bale von der Yale University in New Haven (Connecticut) und Matthew P. Scott von der Stanford University (Kalifornien) nach, daß solche Karzinome auftreten, wenn in Haarfollikelzellen beide Kopien des "Patched"-Gens mutiert sind (eine stammt von der Mutter, eine vom Vater). Beide Mutationen können erst im Laufe des Lebens aufgetreten sein. Vielleicht existierte eine aber auch schon bei der Geburt, was die Gefahr, multiple Basaliome zu entwickeln, stark erhöht, falls in den Hautzellen das andere Gen später auch mutiert.

Das Basalzell-Karzinom läßt sich gut behandeln, allerdings tritt es oft wiederholt auf. Zur Prävention bei Risikopatienten könnten sich vielleicht kleine Moleküle eignen, die direkt auf die Haut aufgebracht würden und die Aktivität von "Smoothened" blockierten. Durch die lokale Applikation gäbe es nicht die oft erheblichen Nebenwirkungen einer systemischen Chemotherapie.

An sich sollte die Beteiligung des Proteins Sonic hedgehog an dem Signalmechanismus, der auch Hautkrebs bedingen kann, gar nicht so sehr verwundern. Schon verschiedentlich haben molekularbiologische Studien gezeigt, daß die Embryonalentwicklung und Krebs manche grundlegende Gemeinsamkeit aufweisen. Zum Beispiel sind Faktoren, die beim Embryo Zellwachstum und Gewebeentwicklung kontrollieren, die gleichen wie beim Erwachsenen. Mutieren die entsprechenden Gene beim Embryo, treten möglicherweise Mißbildungen auf; beim Erwachsenen können Tumoren entstehen.

Wirklich erstaunlich ist aber, daß ein einzelner chemischer Faktor wie Sonic hedgehog so verschiedene Rollen in der Entwicklung und Funktionsweise eines Organismus spielen kann. Anscheinend handelt es sich um ein stammesgeschichtlich altes Genprodukt: Es kommt ähnlich bei so verschiedenen systematischen Gruppen wie Insekten und Wirbeltieren vor. Beide gebrauchen es für diverse Zwecke, so wie sie auch viele andere embryonale Gene in mannigfacher Weise, dabei aber in manchem verblüffend gleich, einsetzen. Offenbar findet die Natur häufig Möglichkeiten, einen einmal etablierten molekularen Signalmechanismus auch anderweitig zu verwenden. Eines der immer wieder aufgegriffenen Themen in der Symphonie des Lebens mag die Melodie von Sonic hedgehog sein.

Literaturhinweise


Regisseure des Lebens. Das Drehbuch der Embryonalentwicklung. Von Lewis Wolpert. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1993.

Developmental Biology. 5. Auflage. Von Scott F. Gilbert. Sinauer Associates, 1997.

Fossils. Genes and the Evolution of Animal Limbs. Von Neil Shubin, Cliff Tabin und Sean Carroll in: Nature, Bd. 388, S. 639-648. 14. Aug. 1997.

Cells, Embryos and Evolution. Von John Gerhard and Marc Kirschner. Blackwell Science, 1998.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 9 / 1999, Seite 62
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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