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Wie die innere Uhr tickt

Ob Einzeller oder Mensch – bei den meisten Lebewesen steuern biologische Chronometer die Tages-Rhythmik. In Taufliegen, Mäusen und Menschen sind dabei nach neueren genetischen Erkenntnissen verwandte molekulare Schrittmacher am Werk.
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Wer einmal über den Atlantik in die Staaten geflogen ist, kennt das Phänomen: Am Zielort überfällt einen schon nachmittags bleierne Müdigkeit, mitten in der Nacht wacht man auf und ist putzmunter, und der Appetit regt sich zu absonderlichen Zeiten. Grund dafür ist die Zeitverschiebung von sechs Stunden oder mehr. Unsere innere Uhr läuft noch nach der Zeitzone unseres Heimatortes, und bis der körpereigene Tagesrhythmus sich umgestellt hat, vergehen einige Tage.

Fast täglich setzen meine Mitarbeiter und ich winzige Taufliegen der Art Drosophila melanogaster ähnlichen Jet-Lags aus. In unserem Labor an der Rockefeller-Universität in New York stehen große Brutschränke, einer etwa mit der Aufschrift "New York" und einer namens "San Francisco". Darin geht das Licht im Prinzip immer dann an und aus, wenn in den beiden Metropolen der Tag anbricht beziehungsweise zu Ende geht. Um bis auf den dreistündigen Zeitunterschied alles andere konstant zu halten, legen wir jedoch den Sonnenaufgang auf sechs Uhr morgens fest, den Untergang auf sechs Uhr abends. Zudem bieten die Brutschränke eine gleich bleibende Temperatur von angenehmen 25 Grad Celsius.

Die Fliegen unternehmen ihre simulierte Flugreise in kleinen, auf besonderen Haltern befestigten Glasröhrchen, wo eine feine Infrarot-Lichtschranke ihre Aktivität überwacht (siehe Kasten auf Seite 77). Jedes Mal wenn die Insassin den unsichtbaren Strahl durchquert, verdunkelt sie einen Fototransistor, der dies an den angeschlossenen Aufzeichnungscomputer meldet. Die Fliegen von "New York" nach "San Francisco" zu befördern bedarf nur weniger Handgriffe: Wir versetzen das ganze Gestell mit den Glasröhrchen von einem Brutschrank in den anderen und schließen dort die Verbindung zum überwachungscomputer wieder an.

Die fingierte Transkontinental-Verfrachtung hilft uns, die Funktion molekularer Komponenten zu erkennen und zu analysieren, die gleichsam als Pendel und Zahnräder im Werk der inneren Uhr arbeiten. Biologische Uhren steuern die verschiedensten periodisch ablaufenden Lebensvorgänge, und das quer durch alle Organismenreiche. Die tagesperiodischen Rhythmen sind zweifellos die auffälligsten davon – bei der Taufliege ebenso wie bei Maus und Mensch. So schwanken bei uns etwa Körpertemperatur und Blutdruck, Herzfrequenz und Atemtiefe, Stoffwechselaktivität und Wachheit normalerweise regelmäßig im Laufe eines Tages (siehe Kasten auf Seite 80). Kennt man die dem Uhrwerk zu Grunde liegenden Gene, lässt sich die Struktur der von ihnen codierten Proteine erschließen. Hier könnten künftige Arzneistoffe gegen Probleme wie Schlafstörungen oder jahreszeitlich auftretende Depressionen ansetzen.

Da der Körper über viele biologische Uhren verfügt, muss es etwas geben, das sie untereinander und mit dem äußeren Tageslauf synchronisiert. Diese Aufgabe übernimmt beim Menschen ein etwa reiskorngroßer Verband von Nervenzellen in jeder Hirnhälfte. Er liegt direkt über der Kreuzung (Chiasma) der beiden Sehnerven und wird daher "Suprachiasmatischer Nucleus", kurz SCN genannt (siehe linke Abbildung auf dieser Seite). Jeden Morgen nach dem Aufwachen, wenn Licht auf die Netzhaut der Augen fällt, schicken andere als die normalen Sinneszellen eine Meldung an den SCN. Er steuert die Produktionszyklen einer Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, dirigiert beispielsweise auch die Zirbeldrüse. Diese gut erbsengroße Ausstülpung am Dach des Zwischenhirns erzeugt nach dem vorgegebenen Rhythmus Melatonin, auch als "Schlafhormon" bekannt und in den USA mittlerweile in vielen Naturkostläden als Pille erhältlich. Gegen Abend steigert die Zirbeldrüse allmählich ihre Produktion und schüttet mehr Melatonin ins Blut aus. Schließlich sinkt die Körpertemperatur etwas ab, und man wird gewöhnlich schläfrig.

Licht justiert zwar unsere biologische Uhr offenbar täglich neu. Doch behalten Menschen auch ohne Tageslicht einen ungefähr 24-stündigen – "circadianen" – Rhythmus bei. Dies belegt, dass die Aktivität des SCN nicht von außen aufgeprägt, sondern genetisch verankert ist. Pionierarbeit zur inneren Uhr des Menschen leisteten Anfang der sechziger Jahre Jürgen Aschoff und seine Mitarbeiter vom Max-Planck-Institut für Verhaltensphysiologie in Seewiesen. Ihre freiwilligen Versuchspersonen lebten eine Zeit lang abgeschirmt in einem Bunker bei Andechs ohne Tageslicht, Uhren oder sonstige Anhaltspunkte für die herrschende Tageszeit. Trotzdem stellte sich ein fast normaler Schlaf-Wach-Zyklus ein – von rund 25 Stunden.

Wie in neuerer Zeit die Gruppe um Charles Czeisler und Richard E. Kronauer an der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) herausfand, folgt der menschliche circadiane Rhythmus sogar noch genauer der tatsächlichen Tagesperiodik. Die Forscher untersuchten 24 Frauen und Männer – elf davon im dritten, dreizehn im siebten Lebensjahrzehnt. Die freiwilligen "Versuchskaninchen" lebten über drei Wochen in einer Laborumgebung ohne Tageszeithinweise, abgesehen von einem schwachen Hell-Dunkel-Zyklus, der künstlich auf eine Periodik von 28 Stunden festgesetzt war und ihnen das Signal zur Schlafenszeit gab.

Neben der zentralen Körpertemperatur, die normalerweise nachts zurückgeht, wurde der Blutspiegel von Melatonin gemessen sowie von Cortisol, einem Stresshormon, dessen Konzentration abends absinkt. Ungeachtet der künstlich um vier Stunden verlängerten äußeren Tagesrhythmik gehorchten alle drei Parameter weiterhin dem inneren Chronometer, wobei ihre circadiane Periode bei 24 Stunden und elf Minuten lag. Bemerkenswerterweise zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen: Anders als frühere Studien, die den Schluss nahe legten, der Alterungsprozess bringe die circadiane Rhythmik durcheinander, schwankten Körpertemperatur und Hormonspiegel bei den älteren Probanden der Harvard-Studie genauso regelmäßig wie bei den jüngeren Teilnehmern.

So aufschlussreich solche Bunkerexperimente mit Menschen auch sind – um die Gene zu erforschen, die der inneren Uhr zu Grunde liegen, sind Wissenschaftler auf Organismen wie die Taufliege angewiesen. Diese Tiere haben sich seit Jahrzehnten für genetische Studien bewährt: Schnell geschlechtsreif und mit rund zwei Millimeter winzig klein, lassen sich Tausende und Abertausende davon im Labor heranzüchten und kreuzen, bis interessante Mutationen auftauchen. Um den Mutationsprozess zu beschleunigen, versetzt man die Trinkflüssigkeit oft mit genverändernden Substanzen, so genannten Mutagenen.

Wenn Fliegen fliegen


Die ersten Fliegen-Mutanten mit abweichendem circadianen Rhythmus entdeckten Ron Konopka und Seymour Benzer in den siebziger Jahren am California-Institut für Technologie in Pasadena (Kalifornien). Die beiden Forscher hatten eine kleine Schar normaler Fliegen einem Mutagen ausgesetzt und dann die Bewegungsaktivität von 2000 der Nachkommen registriert, wozu sie zum Teil ähnliche Vorrichtungen verwendeten wie wir später bei unseren "Flugreisen"-Experimenten. Fast alle Abkömmlinge folgten dem normalen Rhythmus, waren also täglich etwa zwölf Stunden aktiv und ruhten ansonsten. Drei jedoch hatten Mutationen erworben, die sich auf die innere Uhr auswirkten: Eine Fliege zeigte einen Zyklus von 19, eine andere einen von 28 Stunden; und die dritte schließlich offenbarte keinerlei circadianen Rhythmus mehr – ihre Ruhe- und Aktivitätsphasen wechselten planlos.

Wie meine Forschungsgruppe an der Rockefeller-Universität sowie die um Jeffrey Hall von der Brandeis-Universität in Waltham (Massachusetts) und Michael Rosbash vom dortigen Howard-Hughes-Institut für Medizin 1986 he-rausfanden, war bei allen drei mutierten Fliegen dasselbe Gen verändert, aber jeweils anders. Es musste also in irgendeiner Weise aktiv an der Erzeugung des circadianen Rhythmus beteiligt sein und gleichzeitig dessen Schwingungsperioden mitbestimmen. Diese Erbanlage namens period ("Periode"), kurz per, hatten übrigens unsere beiden Teams bereits zwei Jahre zuvor unabhängig voneinander isoliert.

Die Frage war sogleich, ob das per-Gen den Tag-Nacht-Rhythmus allein kontrolliert oder im Zusammenspiel mit anderen. Darum prüften Amita Sehgal und Jeffrey Price, zwei meiner Mitarbeiter, mehr als 7000 weitere Fliegen, bis sie schließlich eine fanden, die ebenfalls keinen erkennbaren circadianen Rhythmus mehr aufwies. Wie sich zeigte, betraf die neue Mutation Chromosom 2 und nicht das X-Chromosom, wo das per-Gen liegt. Folglich musste sie sich in einem zweiten Rhythmus-Gen ereignet haben. Wir nannten es timeless ("zeitlos"), abgekürzt tim.

Doch was hatten die beiden Erbanlagen miteinander zu tun? Wie die meisten Gene tragen auch sie die Bauanleitung für ein bestimmtes körpereigenes Protein. Bei Bedarf macht sich die Zelle zunächst eine transportable Abschrift davon, in Form von Boten-RNA. Dieses Molekül wandert aus dem Zellkern (dem Sitz der Gene) in das Zellplasma, wo das zugehörige Protein anweisungsgemäß zusammengebaut wird.

Wir haben mit Hilfe der Gene tim und per im Labor die entsprechenden Proteine hergestellt, die per Konvention mit Großbuchstaben bezeichnet werden, also TIM und PER. Zusammen mit Charles Weitz von der Harvard-Universität fanden wir heraus, dass sich die beiden Proteine im Reagenzglas aneinander lagern, was dafür spricht, dass sie auch im Zellinnern in Wechselwirkung treten. Wie wir weiter in einer Serie von Experimenten nachweisen konnten, ist die Produktion der beiden Proteine Teil einer verzögerten Rückkopplungsschleife, die in der Tat als Uhr fungieren kann (siehe Kasten auf den Seiten 78/79). Wenn das tim- und das per-Gen aktiv werden, steigt die Konzentration ihrer Proteine, bis die beiden Moleküle miteinander Komplexe bilden können. Diese dringen dann in den Zellkern ein, wo sie ihre eigenen Gene abschalten. Nach ein paar Stunden haben Enzyme die PER-TIM-Komplexe wieder abgebaut, und der Zyklus beginnt von vorn.

Nachdem wir zwei Gene kannten, die gemeinsam ein molekulares Uhrwerk bilden, fragten wir uns natürlich, wie dieses Chronometer neu justiert werden kann. Denn schließlich stellen sich unsere Schlaf-Wach-Zyklen nach einer Flugreise ja auf die neue Ortszeit ein, gleichgültig wie viel Zeitzonen wir passiert haben, wenn auch die Anpassung einige Tage oder Wochen dauern mag.

Darum begannen wir damit, Fliegen zwischen "New York" und "San Francisco" hin und her zu befördern, sprich zwischen den gleichnamigen Brutschränken. Eine der ersten Beobachtungen, die wir und andere Forscher machten, war folgende: Immer wenn eine Fliege aus einem dunklen Brutschrank in einen taghell erleuchteten kommt, verschwindet das TIM-Protein in ihrem Gehirn – und zwar binnen Minuten. Und nicht nur das: Die Richtung, in der die Fliegen "reisen", hat Auswirkungen auf die TIM-Konzentration. Versetzen wir zum Beispiel die Tiere um 20 Uhr Ortszeit aus dem Brutschrank "New York", wo es bereits dunkel ist, ins noch helle "San Francisco", dortige Ortszeit 17 Uhr, dann fällt ihr TIM-Spiegel im Gehirn schlagartig ab. Eine Stunde später jedoch, wenn auch in "San Francisco" das Licht ausgeht, beginnt er wieder zu steigen. Offensichtlich wird die vorgehende molekulare Uhr der Fliegen nach dieser Reise zunächst angehalten, tickt aber nach einer Weile entsprechend der neuen Zeitzone weiter.

Bringen wir die Fliegen dagegen um vier Uhr nachts kalifornischer Zeit nach "New York", wo es dann schon sieben Uhr morgens ist, erleben sie einen verfrühten Tagesanbruch. Der Wechsel vollzieht sich also zunächst wie im vorherigen Experiment, von Dunkel nach Hell. Entsprechend fällt die TIM-Konzentration. Diesmal steigt sie aber nicht wenig später wieder. Die nachgehende innere Uhr wird in der neuen Zeitzone vorgestellt.

Ob Fliegen, Mäuse, Menschen – ihre Uhren gehen gleich


Wir erfuhren mehr über den dahinter stehenden Mechanismus, als wir das Produktionsmuster der tim-Boten-RNA verfolgten. Deren Konzentration ist normalerweise gegen 20 Uhr am höchsten, zwischen 6 und 8 Uhr am tiefsten. Eine Fliege, die um 20 Uhr Ostküstenzeit von "New York" nach "San Francisco" reist, produziert gerade Höchstmengen an tim-Boten-RNA; den Verlust an TIM-Protein nach dem überraschenden Lichteinfall im neuen Brutschrank kann sie daher rasch wieder wettmachen, wenn es eine Stunde später auch dort dunkel wird.

Versetzen wir dagegen eine Fliege nachts um vier Uhr Westküstenzeit von "San Francisco" nach "New York", erzeugt sie gerade relativ wenig tim-Boten-RNA. Das Licht des vorverschobenen Tagesanbruchs eliminiert vorhandenes TIM-Protein, und der nächste neue Produktions-Zyklus kann daher früher beginnen.

Als bedeutsam erwiesen sich diese Jet-Lag-Experimente mit Taufliegen auch für das Verständnis circadianer Rhythmen bei Säugern und damit beim Menschen. Vor drei Jahren wurden bei Mensch und Maus Gegenstücke des per-Gens isoliert, ein Verdienst der Forscher um Hajime Tei von der Universität Tokio und Hitoshi Okamura von der Universität Kobe in Japan sowie – unabhängig davon – einer Gruppe am Baylor-College für Medizin in Houston (Texas). Dieser gehörten neben Cheng Chi Lee auch Urs Albrecht und Gregor Eichele an, heute am Max-Planck-Institut für experimentelle Endokrinologie in Hannover. Ein Jahr später hatten diverse Forscherteams auch Versionen des tim-Gens bei Mensch und Maus ausfindig gemacht. Beide Gene sind im suprachiasmatischen Kern im Gehirn aktiv.

Studien mit Mäusen halfen umgekehrt, eine weitere Schlüsselfrage zu beantworten: Was aktiviert eigentlich die Gene per und tim am Anfang des Zyklus? Die Gruppe um Joseph Takahashi vom Howard-Hughes-Institut für Medizin an der Northwestern-Universität in Evanston (Illinois) isolierte 1997 eine Erbanlage, die in defekter Form Mäuse ihren circadianen Rhythmus verlieren lässt. Das Gen – getauft Clock ("Uhr") – enthält die Bauanleitung für einen so genannten Transkriptionsfaktor; das Protein heftet sich an die Erbsubstanz, um deren Abschreiben in Boten-RNA in Gang zu setzen.

Kurz danach gelang es, aus Taufliegen eine entsprechende Version des Clock-Gens zu isolieren. Viele Forschergruppen begannen nun, mit Kombinationen der Gene per, tim und Clock in Zellen von Säugern und Taufliegen zu experimentieren. Wie sich aus diesen Versuchen ergab, dockt das CLOCK-Protein bei Mäusen gezielt ans per-Gen an, bei der Taufliege außerdem an das tim-Gen. Damit schließt sich der Kreis: In Fliegen, deren innere Uhr wir mittlerweile am besten kennen, kooperiert dieses Eiweißmolekül mit einem anderen Protein von einem Gen namens cycle ("Zyklus"). Es heftet sich mit ihm an die Gene per und tim und aktiviert sie – jedoch nur dann, wenn sich gerade keine PER-TIM-Komplexe im Zellkern befinden. Diese vier Gene und ihre Proteine bilden das Herzstück der biologischen Uhr in der Tau-fliege; mit einigen Abwandlungen ergeben sie einen Mechanismus, der offenbar im gesamten Tierreich circadiane Rhythmen bestimmt, Menschen nicht ausgenommen.

Wie aber steuern die inneren Uhren von Maus und Taufliege das Timing von Verhaltensmustern, die "Gezeiten" von Hormonen und andere zeitabhängige Körperfunktionen? Vor kurzem begannen Steve Repperts Gruppe an der Harvard-Universität und Justin Blau in meinem Labor, diese Signalstrecken zu erforschen. Anscheinend tritt das CLOCK-Protein mit manchen der dabei tätigen Gene in direkte Wechselwirkung und schaltet sie dadurch ein. Zu Tageszeiten jedoch, in denen das PER- und das TIM-Molekül im Zellkern anwesend sind, hindern die beiden das CLOCK-Protein daran – ganz so, wie sie dann auch ihre eigene Produktion unterbinden und dadurch die Oszillationen in der zentralen Rückkopplungsschleife überhaupt erst zu Stande kommen lassen. Auf diese Weise könnten die Proteine PER und TIM vielen weiteren Genen ein tagesperiodisches Aktivitätsmuster aufprägen.

Als spannende Aussicht für die Zukunft erwarte ich die Entdeckung kompletter Systeme zeitlich regulierter Gene in Lebewesen wie der Taufliege oder der Maus. Innerhalb solcher Netzwerke dürften bislang unbekannte Genprodukte mit faszinierenden Auswirkungen auf das Verhalten zu finden sein. An einem davon, oder auch an einer Komponente der molekularen Uhr selbst, könnten künftige Wirkstoffe ansetzen – gegen den Jet-Lag und negative Auswirkungen von Schichtarbeit, gegen Schlafstörungen oder bestimmte Depressionsformen. Die Zeitumstellung nach einem Transatlantikflug dürfte jedenfalls eines Tages sehr viel leichter fallen.

Literaturhinweise

Unsere innere Uhr. Von Jürgen Zulley und Barbara Knab. Herder-Verlag, Freiburg 2000.

Molecular Bases for Circadian Clocks. Von Jay C. Dunlap in: Cell, Heft 96, Nr. 2, S. 271–290 (1999).

Time, Love, Memory: A Great Biologist and his Quest for the Origins of Behavior. Von J. Weiner. Alfred Knopf 1999.

The Molecular Control of Circadian Behavioral Rhythms and their Entrainment in Drosophila. Von Michael W. Young in: Annual Review of Biochemistry, Heft 67, S. 135–152 (1998).


Aus: Spektrum der Wissenschaft 6 / 2000, Seite 74
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
6 / 2000

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 6 / 2000

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